Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

signaalimuunta- ja aktivaattoreita transkription 3 (STST3) signalointireitin on merkittäviä rooleja kasvaimen synnyssä, angiogeneesissä, immuniteetti, ja kasvainsolun invaasiota. Esillä olevassa tutkimuksessa tutkimme yhdistyksen interleukiini (IL) -6 /STST3 signalointireitille T lymfosyyttejä ja kliinisiä vaikutuksia potilailla, joilla on mahalaukun syövän.

Methods

Seitsemänkymmentä potilasta, joille tehtiin gastrectomy johtuu mahalaukun adenokarsinooman tutkittiin. Verinäytteet kerättiin ennen ja jälkeen kirurgisia gastrectomy määrällisesti tasoja IL-6, IL-10: n ja VEGF käyttäen entsyymi-immunologinen määritys, sekä T-lymfosyyttien osajoukot (CD3

+, CD4

+, CD8

+, CD4

+ /CD8

+) ja luonnollisten tappajasolujen (NK) soluista virtaussytometrialla. Lisäksi IL-6, surviviini, STAT3, STAT3 fosforylaatio (p-STAT3), ja VEGF: n määritettiin ihmisen mahasyövän ja viereisen normaalin limakalvon läpi Western blot ja immunohistokemia.

Tulokset

Leikkauksen jälkeiset tasoja IL-6, IL-10: n ja VEGF seerumissa olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ennen leikkausta tasossa. Prosenttiosuudet T-solujen alaryhmiä ja NK-solujen veren lisääntyivät merkitsevästi jälkeen leikkauksen jälkeisiä viikon 1 verrattuna ennen leikkausta ryhmään, jota lisättiin vielä 1 kuukauden kuluttua gastrectomy. Lisäksi IL-6, surviviini, STAT3, p-STAT3, ja VEGF lisättiin ihmisen mahasyövän kudoksiin verrattuna viereiseen normaaliin limakalvoon. Heidän ilmentyminen liittyi TNM mahasyövän. Taso STAT3 aktivaation kliinisissä näytteissä korreloi IL-6 ekspressiota. Kaikki mahakasvaimen näytteet, jotka ilmensivät p-STAT3, ilmaisi myös IL-6, jolla on heikko ilmentyminen havaittiin viereisen normaalin limakalvon.

Johtopäätös

Lisääntynyt IL-6-indusoidun aktivaation STAT3 havaittiin neoplastisen mahalaukun kudoksesta, joka korreloi positiivisesti syövän etenemiseen. Lisäksi, IL-6 ja STAT3 alavirran signaalit, kuten IL-10: n ja VEGF vähenivät potilailla poiston jälkeen mahasyövän verrattuna ennen leikkausta. Näin ollen estämällä IL-6 /STAT3 signalointireitin voi tarjota uuden terapeuttisen strategian vastaan ​​mahasyövässä.

Citation: Wang Z, Si X, Xu A, Meng X, Gao S, Qi Y, et ai . (2013) aktivoiminen STST3 Human mahasyöpä Syöpäsolut kautta interleukiini (IL) -6-Type sytokiinisignaloinnin korreloi Clinical Implications. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10,1371 /journal.pone.0075788

Editor: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 07 lokakuu 2012; Hyväksytty: 21 elokuu 2013; Julkaistu: 07 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Dong et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus , suoritettiin kirjoittajien laboratoriossa, tukivat avustuksia Educational komission Anhui, Kiina (Grant nro kj2011Z210) kantavassa rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen .

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahalaukun syöpä on toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien, ja lähes 1 miljoonaa uutta tapausta diagnosoidaan maailmanlaajuisesti vuosittain [1]. Yleinen eloonjäämisluku ei ole merkittävästi parantunut, vaikka varhaisen diagnoosin ja terapeuttisia hoitoja on kehitteillä. Tämä johtuu osittain epätäydellisestä käsitys mekanismin taustalla kasvaimen kehittymisen ja etäpesäkkeiden mahasyövän.

Signaalin anturin ja aktivaattori transkription 3 (STST3) on transkriptiotekijä, joka voi aktivoida tyrosiinifosforylaa- vastauksena kasvuun tekijät ja sytokiinit (ts interleukiini [IL] -6). IL-6, joka alunperin luonnehdittiin B-solun erilaistumista indusoiva sytokiini, on sytokiini, joka tärkeitä rooleja lukuisia biologisia toimintoja, kuten tulehdusta, plasmasytoomasolut synty, immunoglobuliinivalmistuksen välittämällä solujen kasvua, solujen lisääntymistä, ja solujen eloonjäämistä [ ,,,0],2-4]. Riippuen solutyypistä, IL-6 on kyky toimia erilaisten klassinen proteiinikinaasi reittejä, mukaan lukien mitogeeni aktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) ja phoshatidylinositol-trifosfaatti kinaasi (PI-3-kinaasi) [5]. IL-6 sitoutuu IL-6-reseptorin (IL-6R), joka liittää gp130: n kanssa, näin ollen aktivoi transkriptiotekijöiden STAT1 ja STAT3, kautta Janus liittyvän kinaasin (JAK), mikä johti vakaviin odottamattomia vaikutuksia neoplastista kasvua [6, 7]. Kun aktivointi, STAT3 nopeasti translokoituu osaksi tumaan ja sitoutuu tunnustamista sekvenssin promoottorin kohdegeenien (esim, sykliini D1, Bcl-2, Bcl-x L, matriksin metalloproteinaasien ja verisuonten endoteelin kasvutekijä [VEGF]), mikä lisää niiden transkription [8-10]. Kaikki nämä kohdegeenien kietoutuvat säätelyyn solujen eloonjäämisessä, angiogeneesissä, immuuni kiertämistä, ja tulehdus kasvaimen microenvionment.

STAT3 aktivointi edistää kasvun kiihtyminen, anti-apoptoosin, ja angiogeneesi, joka on merkitsevästi liittyvä tulehdus, koskemattomuutta, ja oncogenesis [7,11,12]. Näin ollen, konstitutiivinen aktivaatio STAT3 on vastuussa ihmisen erilaisten syöpien, mukaan lukien munasarjasyöpä, rintasyöpä, leukemia, eturauhasen syöpä, pään ja kaulan alueen syöpä, ja haimasyövän [13-17]. Salpaus JAK /STAT3-signaali voi estää kasvua ihmisen syöpien [17]. Äskettäin STAT3 on osoitettu keskeinen rooli ylläpidossa mahasyövän solujen selviytymisen [18-22]. Konstitutiivisen aktivaation STAT3 ennustaa huonon ennusteen ihmisen mahasyövän [23-25]. On kuitenkin vielä tiedetä miten aktivoidaan STAT3 kautta interleukiini (IL) -6-tyyppinen sytokiinisignaloinnin kumppaniaan T-imusolun muutos etenemisen aikana ihmisen mahasyöpä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko IL-6 /STAT3 signalointireitin kumppaniaan T-lymfosyyttien muutoksia, ja korreloi etenemisen ihmisen mahasyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat, Experimental suunnittelu ja hoito

Tutkimus sääntöjenmukainen määräämällä Anhui Medical University eettinen komitea, joka seuraa esitettyä protokollaa WMA Helsingin julistuksen-eettiset periaatteet Medical Research ihmiseen kohdistuvan. Kaikki potilaat seulottiin ja käsitelty niin, että tutkimuksen tarkoituksena on Affiliated sairaalan Anhui Medical University, Hefei, Kiina, ja allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen muodossa. Ihmisen etiikka suuntaviivat kliinisen tutkimuksen hanke nro kj2011Z210 (Avustukset Educational komission Anhui, Kiina, PI: Dr. Zhengguang Wang) käsiteltiin ja hyväksyttiin Human eettinen komitea ensimmäisessä Affiliated sairaalan Anhui Medical University maaliskuuta 25, 2011. Kaikki osallistuneista potilaista koki täydellisen tai välisumma gastrectomy. Leikkauksen jälkeen, kukin potilas sai neljä jaksoa tai enemmän kemoterapian (kemoterapiahoitojen: FOLFOX4-ohjelma).

sopivaa potilasta aikuisille (18-vuotiaat 75 vuotta) kanssa biopsialla varmistettujen mahalaukun adenokarsinoomaa, jotka olivat aiemmin suorittanut vähintään neljä solunsalpaajahoitojaksoa. Mukaan satunnainen menettely (1: 1 ratio) tulee tutkimukseen, kaikilla potilailla oli normaali maksan, munuaisten ja luuytimen toiminta (kuvattu valkosolujen ≥3.5 × 10

9 solua /l, verihiutaleiden ≥80 x 10

9 solua /l, kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja, hemoglobiini ≥9.0 g /dl ja kreatiniini ≤170 mikromol /l), ja ECOG-toimintakykyluokka välillä 0-2. Potilaita ei otettu vakavia sairauksia, perifeerinen neuropatia (NCI-CTC1 taso ja edellä), raskaus tai rintaruokinnan. Potilaat, jotka olivat tarkastaneet etäispesäkkeitä suljettiin.

Clinical Monitoring

Responses of parantavaa hoitoa arvioitiin immuuni funktion, ennen ja jälkeen jokaisen käsittelyn. Syöpäpotilaan elämänlaatua pisteet pois 60 pistettä, jos huono elämänlaatu oli alle 20 pistettä, ja huono 21 30 minuuttia, yleensä 31-40 pistettä, hyvä 51 60 minuuttia.

seeruminäytteitä

Oheislaitteet seerumia (5 ml) kerättiin ennen käsittelyä ja leikkauksen jälkeisen viikon 1 sekä kuukauden kuluttua. Seerumia sentrifugoitiin 2000 rpm per min 10 minuutin ajan, ja ylempi nesteen (seerumi) kerättiin.

Seerumin sytokiinien

Kaikki verinäytteet ilman EDTAa sentrifugoitiin välittömästi, ja sen jälkeen supernatantit olivat kaikki säilytettiin -80 ° C: ssa kunnes analysoitiin. Seerumin ihmisen IL-10, IL-6: n ja VEGF kvantitoitiin entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA), mukaan valmistajan ohjeiden mukaisesti. Sarjat IL-10, IL-6: n ja VEGF toimitti R Santa Cruz Biotechnology), vastaavasti. Negatiiviset kontrollit olivat kudosleikkeiden immunovärjättiin epäspesifinen IgG vasta-aineella. Spesifistä vasta-ainetta värjäys tehtiin näkyväksi käyttämällä diaminobentsidiini substraattipakkausta. Levyjä tarkkailtiin kirkkaan kentän mikroskoopilla. Ja analysoitiin sitten kiinteä optinen tiheys (OD) arvo on kaikkien kuvien suhteessa proteiinin ekspressiotasot olivat quanti fi ed densitometrisesti ja ilmaistuna keskimääräisen optisen tiheyden (MOD) yksikköä.

Western blot-analyysi

Koko kudos lysaatit valmistettiin ihmisen mahan kudoksiin RIPA puskuriin. Western-blottaus suoritettiin käyttäen anti-IL-6, anti-VEGF, anti-surviviini, anti-STAT3 ja fosforyloidun STAT3 (Tyr705) vasta-aineita (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Proteiinit havaittiin käyttämällä tehostettua kemiluminesenssin mukainen valmistajan ohjeiden (Tanon 4500, Shandong Aibo teknologia Co, Kiina). Yhtä suuri kuormitus määritettiin näytteen kvantitoimalla proteiini sekä reprobing kalvot β-aktiini, kuten kotitalouksien proteiinia.

Tilastollinen analyysi

Data ilmaistiin keskiarvona ± SD. Kaikki tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 15.0 ohjelmistopaketti. Vertailu useita ryhmiä analysoitiin yksisuuntaisella varianssianalyysillä (ANOVA), jota seurasi LSD testi ja Dunnettin testi.

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Demografiset ominaisuudet potilaista

Kahdeksan potilasta rekrytoitiin tutkimukseen, ja 10 tapausta peruttiin viasta johtuen seurata ja kuolema. Kuten taulukosta 1, neljäkymmentäkuusi potilaista oli miehiä ja kaksikymmentäviisi oli naisia. Vuoteen T arvo, 8 tapausta oli mukana T1, 12 tapausta T2, 7 tapausta T3, ja 54 tapausta T4. Histopatologisia havainnot osoittivat 62 tapauksissa esillä alueellisen imusolmuke hyökkäyksen ja 9 tapauksissa hade ei imusolmuke etäpesäke. Mukaan TNM pysähdyspaikan, 5 potilasta luokiteltiin vaiheen I, 7 potilaiden vaiheen II, 8 potilaiden vaiheen III ja 51 potilasta kuin vaihe IV.

N

Prosentti

SexMale4664.8Female2535.2Age (v) 501521.1≥505678.9Primary kasvaimen siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter kasvaimen 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph solmu metastasisPresent6287.3Absent912.7Length leikkauksen jälkeisen hoidon 3w5374.6≥3w1825.4Extent of gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. Demografiset ominaisuudet 71 mahalaukun potilaille.

CSV Lataa CSV

Analyysi seeruminäytteitä Quantifying IL-6, IL-10 ja VEGF

tässä tutkimuksessa 71 potilasta olivat oikeutettuja. Ennen ja lopussa kunkin leikkauksen jälkeen potilaiden seeruminäytteet määrällisesti sytokiinitasoja. Tässä tutkimuksessa, tasot IL-6, IL-10: n ja VEGF: n määrät määrittää merkitsevää eroa sytokiinien pitoisuudet seerumissa ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen. Taulukko 2 osoitti merkittävää vähentämistä sytokiinin pitoisuuden IL-6, IL-10: n ja VEGF leikkauksen seeruminäytteistä verrattuna ennen leikkausta tasossa (p 0,05). Määriä Näiden sytokiinien vähennettiin edelleen leikkauksen kuukaudessa 1 verrattuna ne leikkauksen viikolla 1 (taulukko 2). Nämä tulokset viittaavat siihen, että tasot IL-6, IL-10: n ja VEGF vähenevät jälkeen gastrectomy.

Variable

n

IL-6 (ng /l) B-IL-10 (ng /ml )

VEGF (ng/L)

Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5

*779.7±166.7

*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2

**731.9±144.6

*6275.5±2029.6

*Table 2. Vertailu seerumin sytokiinin tasojen IL-6, IL-10: n ja VEGF mahalaukun syöpäpotilailla.

Tulokset ovat keskiarvo ± SD. Verrattuna ennen leikkausta ryhmä,

* * P 0,01,

* P 0,05. CSV Lataa CSV

analyysi T-solujakeiden in potilaiden ja verrokkien

prosenttiosuudet T-solujen alaryhmiä analysoitiin veressä kohortin mahasyövän potilaiden ennen ja jälkeen gastrectomy virtaussytometriaa käyttämällä. Huomasimme, että prosenttiosuudet T-solun osajoukot (CD3

+, CD4

+), ja CD4

+ /CD8

+ suhde sekä NK solut huomattavasti jälkeen leikkauksen jälkeisiä viikon 1, joka edelleen vahvistunut leikkauksen jälkeen kuukauden 1 verrattuna niihin, ennen gastrectomy (taulukko 3). Kuitenkin CD8

+ oli väheni 1 kuukausi poistamisen jälkeen mahasyövän (taulukko 3). Nämä tulokset osoittavat, että immuunijärjestelmän tila paranee poistamisen jälkeen mahasyövän.

Variable

n

CD3

+ (%) B CD4

+ (%) B CD8

+ (%)

CD4

+/CD8

+

NK

Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1

*24.3±8.41.5±0.9

*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4

**42.1±6.3

**22.5±7.9

*1.9±0.8

**34.2±7.9

**Table 3. Vertailu T-lymfosyyttien alaryhmiä aikana eri aikaan mahalaukun syöpäpotilailla.

Tiedot ovat keskiarvo ± SD. Verrattuna ennen leikkausta ryhmä,

** P 0,01,

* P 0,05. CSV Lataa CSV

Expression ja solujen jakautumista IL-6, surviviinipeptideille STAT3, ja VEGF mahasyövän kudoksissa

Ilmaus ja solujen jakautumista IL-6 surviviiniperäiset, STST3 ja VEGF mahan kudoksissa ja viereisten normaali limakalvo potilailla, joilla on maha on poistettu tutkittiin käyttäen immunohistokemiallista värjäystä. Todettiin, että expreesion on STAT3 lisääntyi pesäkkeet mahasyövän kudoksissa verrattuna sen heikon ilmentymisen STAT3 viereisissä normaalin limakalvon (kuvio 1). STAT3 värjäytyminen pääasiassa lokalisoitu ytimet mahalaukun syöpäsoluja. Samoin IL-6, elossa ja VEGF myös erittäin lisääntynyt mahalaukun syövän kudoksissa verrattuna viereisissä normaalin limakalvon (kuvio 1).

ilmentymisen ja lokalisaation STAT3, IL-6, VEGF, ja surviviinille mahasyövässä soluissa määritettiin immunohistokemiallisella värjäyksellä. Siellä oli heikko tai negatiivinen ilmaus STST3 vierekkäisissä normaali limakalvo. Kuitenkaan ollut voimakasta ilmentymistä fosforyloitu STST3 mahasyövän kudoksissa. STAT3 värjäys pääasiassa lokalisoitu ytimet kasvaimen epiteelisolujen, joka on merkitty lukuisia kellertävä rakeita. STAT3 yliekspressio liittyi lisääntyneeseen IL-6, elossa, ja VEGF sekä lisääntynyt suonitiheys (Original suurennos A1-A3 ja B1-B3, × 400, A4 ja B4, × 200) ..

edelleen con fi rm lisääntynyt ilmentyminen STAT3, p-STAT3, IL-6, surviviinin ja VEGF mahasyövän kudoksissa, myös suorittaa western blotting määrittää niiden tasot käyttäen anti-STAT3, anti-fosforyloitu STAT3 (Tyr705), anti-IL-6, anti-surviviini, anti-VEGF-vasta-aineita, vastaavasti. Kuten odotettua, yksi juova havaittiin käyttämällä kutakin vasta-ainetta (kuvio 2A), ja proteiini tasoja IL-6, surviviini, STAT3, p-STAT3: n ja VEGF ihmisen mahasyövän kudokset olivat merkittävästi korkeammat kuin viereisen normaalin limakalvon kudoksissa (kaikki P 0,001, kuva 2B). Nämä tulokset osoittavat, että IL-6 /STAT3 signaalit aktivoidaan mahasyövän kudoksissa.

Protein tasoja IL-6, surviviinia, p-STAT3, STAT3 ja VEGF normaalilta mahan ja kasvainkudoksen määritettiin käyttäen western blotting. Beta-aktiini oli latauskontrollina. Suhteellinen proteiinin IL-6 (A), VEGF (B), elossa (C), p-STAT3 (D) normalisoitiin vastaavan beta-aktiini tasolla. Positiivinen immunoreaktiivisia raidasta olisi quanti fi ed densitometrisesti ja ilmaistiin IL-6, surviviinia, p-STAT3, STAT3 ja VEGF optisen tiheyden yksikköä, vastaavasti. * P 0,01 tuumorikudoksista ja normaalissa mahalaukun kudosten yksisuuntaisella ANOVA post-hoc Tukeyn testejä.

IL-6 /STAT3 aktivaatio korreloi TNM mahasyövän

kuten on esitetty taulukossa 4, lisääntynyt ilmentyminen STAT3 immunohistokemiallisesti korreloi merkitsevästi TNM vaiheessa syöpään. Samoin prosenttiosuus IL-6, elossa, ja VEGF: n ekspressio lisääntyi merkitsevästi korkeampi TNM verrattuna alhainen TNM mahasyövän (taulukko 4). Nämä tulokset osoittavat, että aktivaatio IL-6 /STAT3 reitin liittyy TNM mahasyövän.

STAT3

P

arvo

surviviinin

P

arvo

IL-6

P

arvo

VEGF

P

arvo

+

–

+

–

+

–

+

–

Normaali mahalaukun tissue4 (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) 28Gastric syöpäkudoksessa I2 (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P 0,057 (100%) 0P 0,054 (57,1%) 3P 0,055 (71,4%) 2P 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%), 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Korrelaatio STAT3 surviviiniperäiset, IL-6, VEGF ilmaisun ja TNM vaiheissa mahasyöpäpotilaista.

CSV Lataa CSV

keskustelu

IL-6 ja sen loppupään signaaleja, kuten STAT3, pelata olennainen roolit prosessissa in fl tulehdus ja poikkeava koskemattomuus sekä syövän synnyn [28-30]. STAT3 aktivoituu muutaman sekunnin tai tunnin ja sen jälkeen on deaktivoitu ylläpitämään homeostaasiin normaaleissa olosuhteissa. Kuitenkin STAT3 aktivointi jatkuu, mikä laukaisee onkogeenin transkription poikkeuksellisissa tilanteissa [25,31]. Kertyvät todisteet osoittavat voimistunutta ilmentymistä ja aktivointia STAT3 ihmisen mahakarsinoo- [18-25,32]. On edelleen epäselvää, onko lisääntynyt IL-6 /STAT3 aktivaatio korreloi poikkeavaan koskemattomuus etenemistä ja hyökkäys mahasyövän. Tässä tutkimuksessa havaitsimme, tasot IL-6, IL-10: n ja VEGF seerumissa oli merkittävästi vähentynyt poistamisen jälkeen mahasyöpä. Tämä liittyy lisääntynyt prosenttiosuudet CD3

+ ja CD4

+ T-lymfosyytit sekä NK-soluissa. Lisäksi, IL-6 /STAT3 signaaleja, jotka sisältävät elossa ja VEGF merkittävästi vahvistunut mahakarsinoo- kudoksissa verrattuna viereiseen normaaliin limakalvoon. Kaiken kaikkiaan meidän havainnot ovat ensimmäinen näyttö siitä, että lisääntynyt IL-6 /STAT3 aktivaatio korreloi poikkeavaan immuniteetti, joka johtaa etenemistä ja hyökkäys mahasyövän.

IL-6 on osoitettu parantavan hyökkäystä mahalaukun syöpäsolujen pysyvään aktivointi STAT3 [33,34]. Tämä on johdonmukainen havaintojen että IL-6 ilmentyminen oli merkittävästi liittyy STAT3, ja he olivat molemmat yli-ilmentynyt ihmisen mahasyövän. Heikko ekspressio sekä IL-6 ja STAT3 havaittiin viereisen normaalin limakalvon. Lisääntynyt VEGF: n ja surviviini ilmentymisen vuoksi erittäin aktivoitumisen IL-6 /STAT3, auttaa mahasyövän solut voivat kasvaa nopeammin ja edistää etäpesäkkeiden [22,35-37]. Poistamalla mahasyövän johtaa vähenemiseen IL-6: n ja VEGF. Tämä viittaa siihen, että kasvaimen mikroympäris- myös tärkeä rooli aktivoinnissa IL-6 /STAT3 reitin, joka muodostaa noidankehä edistää kasvaimen kehittymisen ja invaasio.

Syöpä immunesurveillance on tärkeä prosessi poistaa kasvainsoluihin [38]. Tämän vahvistavat, että lisääntynyt määrä T lympocytes kasvainkudoksissa merkittävästi korreloi harvemmin etäpesäke, toistumisen ja pitkä selviytymisen, vaikka kiistelty raportit olemassa [27,39] [34]. Kuitenkin, kasvaimet on kyky paeta immunesurveillance. IL-10 on yksi immunosuppressiivinen sytokiinien, joka on kohonnut veren edenneessä mahasyövässä [40-42]. Tämä johtaa kyvyttömyys poistaa kasvainsolujen kasvaimen mikroympäristössä. Todellakin, mahalaukun syöpäsolut voivat itse erittämään IL-10, mikä saattaa selittää sen vähentäminen potilailla poiston jälkeen mahasyövän verrattuna ennen leikkausta esillä olevassa tutkimuksessa. IL-10 on kaksinkertainen vaikutus T-lymfosyyttien ja NK-solujen [42-44]. Tämä on johdonmukainen havaintojen, että määrä T-lymfosyyttien ja NK-solujen lisääntynyt verenkierron potilaiden poistamisen jälkeen mahasyöpä verrattuna ennen leikkausta. Meidän tutkimukset tukevat käsitystä, että mahalaukun syöpäpotilaiden jälkeen leikkauksen jälkeisen viikon 1 edelleen epätasapainoa heidän T-solualaryhmiä, mutta lähellä normaalia jälkeen leikkauksen jälkeisen kuukauden 1. Ilmaisulla IL-10 ja tunkeutuminen T-lymfosyyttien ( esimerkiksi CD3

+, CD4

+, CD8

+) sekä niiden vastaavuus kasvainkudosten sisällä ei tunneta, joka tarvitsee lisätutkimuksia.

on osoitettu, että STAT3 aktivointi kasvainsoluissa voi välittää immuunivastetta inhiboimalla immuunisolujen kautta tulehduksellisten sytokiinien todennäköisesti vapauttaa tunkeutuvat kasvainkudoksen [12,45]. Tuloksemme osoittavat, että STST3 signalointipolkujen tärkeä rooli hastening immunologinen toleranssi. Useimmat aiemmat tutkimukset ovat kertoneet, että STST3 aktivaatio aggressiivinen maligniteettien ja muut syövät on negatiivinen ennustetekijä. Tuloksemme ovat myös osoittaneet, että aggressiivisempi kliininen käytös mahasyövän aktivoidulla STAT3, kuten useammin suuria aluksen hyökkäystä, ja alhaisempi täydellisen resectability. Roolit STST3 immuunivasteisiin, kasvaimen kasvua, ja vähentää T-solujen tunkeutuminen syöpäsoluissa osoittavat uudella mekanismilla tätä solujen tekijä [45,46]. Aktivointi STAT3 oli merkkiaine positiivisen kliinisen käyttäytymistä. Nämä havainnot osoittavat, että STST3 voi toimia säätelijänä mahasyövän koska sen yhteydessä IL-6. Näiden tietojen mielessä ja muita uusia tutkimuksia STAT3 signalointireitistä, se on syytä tutkia uusi STST3 hoitojen mahasyövän [47-49].

Johtopäätöksenä IL-6 aiheuttama aktivointi STAT3 havaitaan neoplastisen mahalaukun kudoksesta, joka korreloi positiivisesti syövän etenemiseen. Lisäksi IL-6 ja STAT3 alavirran signaalit kuten IL-10 ja VEGF vähenivät potilailla poiston jälkeen mahasyövän verrattuna ennen leikkausta, tämä liittyi talteenotto T-lymfosyyttien ja NK-solujen ääreisverenkierron näillä potilailla. Siksi esto IL-6 /STAT3 signalointireitille voi tarjota uuden terapeuttisen strategian vastaan ​​mahasyövässä.

Kiitokset

Kiitämme kaikkia potilaita ja heidän perheilleen. Kiitämme myös kaikkia jäseniä laboratorioomme niiden teknistä tukea, arvokkaita kommentteja ja rohkaisua. Kiitämme tohtori David J. Blake Fort Lewis College kriittiseen lukema käsikirjoituksen.