Krooninen sairaus

tiivistelmä

biologiset vaikutukset suuri maksu energian (HZE) partikkeli vastuut ovat kiinnostavia avaruudessa säteilysuojelua astronauttien ja kosmonautit, ja arvioimalla toissijainen syöpäriski on potilaille Hadron terapiaa primaarisyöpien. Suuri määrä hiukkasia tyyppejä ja energiat, jotka meikki ensisijaisen tai toissijaisen säteilyllä HZE hiukkasten altistus esteenä kasvain induktio tutkimukset eläinmalleissa muutamaa hiukkasen tyyppejä ja energiat, mikä johtaa käytön korvikemuuttujiin tutkia yksityiskohtia säteilyn laadun riippuvuus suhteellisen biologisen tehokkuuden (RBE) tekijät. Tässä raportissa tehdä yksityiskohtaisia ​​RBE ennusteita maksun numero ja energiariippuvuuden RBE: n käyttäen parametrisen Ratarakenteen malli edustaa kokeellisia tuloksia matalan annosvasteen kromosomi- vaihtoa normaaleissa ihmisen lymfosyyttien ja fibroblastisolujen kanssa verrattuna julkaistuihin tietoihin neoplastisen transformaation ja geenimutaatio. RBE: n arvioidaan vastaan ​​akuutti annosta γ-säteet annoksina lähellä 1 Gy. Mallit että olettaa lineaarinen tai ei-kohdennettu vaikutuksia pienellä annoksella pidetään. Vaatimaton arvot RBE ( 10) on löydetty vain vaihtaneet käyttäen lineaarista annosvaste mallia, mutta siinä epäsuorien vaikutusten malli fibroblastisoluissa suurten RBE arvojen ( 10) ennustetaan pienillä annoksilla 0,1 Gy. Säteily laatu riippuvuus RBE: n vaikutuksia vastaan ​​akuutin annosten y-säteitä löytynyt neoplastisen transformaation ja geenin mutaatio tutkimukset ovat samanlaisia ​​kuin yksinkertaiseen vaihtoja, jos lineaarinen vaste oletetaan alhaisilla HZE hiukkasen annoksia. Vertailut tuloksena mallin parametrit, joita käytetään NASA säteilyn laatutekijä toimintoa käsitellään.

Citation: Cacao E, Hada M, Saganti PB, George KA, Cucinotta FA (2016) suhteellinen biologinen tehokkuus HZE Hiukkaset kromosomi- Vaihtoa ja muut Surrogate syöpäriski Endpoints. PLoS ONE 11 (4): e0153998. doi: 10,1371 /journal.pone.0153998

Toimittaja: Albert J. Fornace Jr, Georgetown University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 9. maaliskuuta, 2016 Hyväksytty: 06 huhtikuu 2016; Julkaistu: 25 huhtikuu 2016

Copyright: © 2016 Cacao ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat DOE Low Dose Program (lupanumeroon DE-AI02-10ER64969) ja FAC, ja University of Nevada, Las Vegas. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat väittävät ole eturistiriitoja. Kirjoittajat ovat ilmoittaneet ole kilpailevia intressejä olemassa. Sisällyttäminen Kerry George Wyle kuin toinen kirjoittaja ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaalia.

Johdanto

arvioiminen korkea LET säteilylle syövän synnyn riski on kiinnostus tutkimuksissa normaalin kudosvaurion Hadron syövän hoidon protonit, hiilen ja muiden raskaiden ionisuihkun ja avaruus säteilysuojelu aikana avaruusmatka. Korkea lataus ja energia (HZE) hiukkasia avaruudesta kosmisten säteiden (GCR) sisältävät hiukkaset vedystä nikkelin laajalla energia-alueella ja kautta ydin- vuorovaikutusten merkittävä toissijainen säteilyannoksen tapahtuu kaikkea neutronit [1-3]. Suuria haasteita korkean LET riskinarvioinnin ovat ilman ihmisen epidemiologia tietojen sekä määrällisiä ja laadullisia eroja niiden biologiset vaikutukset verrattuna alhaisen LET säteilylle löytyy kokeellisissa tutkimuksissa hiiren tai soluviljelymalleissa [1,2]. GCR annoksesta hinnat kudoksessa vaihtelee +0,08-+0,2 Gy kohti yli 11 vuoden auringon kierron kanssa alle 0,05 Gy /y HZE hiukkasista [1-5]. Vuonna Hadron hoidon hiilellä palkkien RBE solujen tappaminen on sovellettu siten, että annos per osa alle 1 Gy tapahtuu usein, kun taas suuri joukko koko annoksen yleistä jakeet (0 10 Gy) esiintyy normaaleissa kudoksissa poispäin tuumorikohdat [6,7]. Mekanismit biologista vahinkoa todennäköisesti erillisiä suurella annoksella verrattuna alhaisen annoksen, ja pienemmät signaalin pienellä annoksella on merkittävä este eläinkokeiden suorittamisen tilastollisesti merkitsevä otoskoot.

Hyvin harvat eläinkokeissa annoksesta vasteet kasvaimen induktioon HZE hiukkasista on raportoitu [8-14]. Nämä tutkimukset ovat rajoittuneet useissa hiukkasten ja energiat käytetty, vaikka useimmat tutkimukset on tehty keskipitkällä ja suuret annokset ( 0,1 Gy). Kromosomivirheitä (CA), mukaan lukien yksinkertaiset ja monimutkaiset vaihdot [15-20], geenimutaatio [21-24] ja neoplastisen transformaation [25] on käytetty korvikemuuttujiin tutkia säteilyn laatuun liittyvät vaikutukset syövän riskin arviointia. Aikaisemmin olemme osoittaneet, että ihmisen ääreisverenkierron lymfosyyttien (PBL) solut seuraa lineaarinen annos-vaste vain vaihtaneet seuraavat HZE hiukkanen säteilytys alhaisilla annoksilla kuin 0,01 Gy, mikä vastaa alle 1 5 hiukkanen läpikäynti solua varten

16O,

28SI, ja

56Fe hiukkasia pidetään [26]. CA lymfosyyteissä solut osoittivat säteilyn laadun riippuvuus, jotka poikkesivat yksinkertaisesta riippuvuudesta LET [18] mukainen Ratarakenteen malleja muita vasteita (katsaus [27]), jotka viittaavat siihen, että biologiset vaikutukset riippuvat partikkelivaraus ja kineettistä energiaa eikä LET yksin. Toisin kuin lymfosyyttisoluissa, normaaleja ihmisen fibroblastisoluja on pieni annos vaste HZE hiukkasia, jotka oli paras sovitus, jossa on edellä-lineaarinen annosvaste malli, mikä viittaa siihen, että ei-kohdennettu vaikutus (NTE) mekanismit ovat pelissä. NTEs ovat tärkeitä annoksilla vastaa alle 1 hiukkanen läpikäynti solua kohti ( 0,2 Gy), jossa on lineaarinen vaste tarkka suuremmilla annoksilla (0,2 ja 1 Gy) [26]. Koska olennainen säteilysuojeluvaatimusten on oletus on lineaarinen annos vaste, kuten määritellään laatutekijät perustuvat tietoihin suhteellisen biologisen tehokkuuden (RBE) tekijät [15,16], epälineaarinen annos-vaste on merkittäviä vaikutuksia annoksilla todennäköisimmin tapahtuvat avaruudessa säteilyaltistukset ja annokset normaaleissa kudoksissa riski toissijainen syöpiä Hadron terapiassa.

Perinteisesti säteilysuojelu on käyttänyt säteilyä laatutekijöitä tai säteilyn painotuskertoimet perustuvat subjektiivisen kokeellisen määrän RBE

max, jossa verrataan pientä annosta hiukkanen vastuita pienellä annoksella ja annosnopeuden γ-säteet [15,16] mallissa biologisissa järjestelmissä. Suuri epävarmuudet RBE

max havaittu erilaisia ​​kokeiluja johtuvat suurelta osin tehottomuus pienellä annoksella ja annosnopeuden γ-säteet, ja siten suuria epävarmuuksia määrittäessään biologiset vaikutukset [27-32]. Siksi RBE arviointeja ja määrittelemällä säteily laatutekijä toiminnon käytön säteilysuojelussa, NASA lähestymistapa katsoo akuutti γ-ray annosvaste kunnossa lineaarinen vaste annoksina lähellä 1-Gy ohjearvon säteily [28,29]. Tässä raportissa analysoidaan CA tietoja ihmisen fibroblastien ja lymfosyyttisoluissa käyttäen parametrisen Ratarakenteen malli, joka seuraa funktionaalista muotoa käytetään NASA säteilyn laatutekijä toiminto [27-29]. Säteily laatu riippuvuus RBEs varten kromosomimuutosten analysoidaan ja verrataan tuloksia RBEs tutkimuksista neoplastisten muutosta ja geenin mutaatio.

Methods

Kaikki kokeelliset tiedot kromosomipoikkeavuudet olivat aiemmin julkaistu kanssa poikkeuksena tietojen

48Ti hiukkasia hTERT kuolemattomaksi 82-6 ihmisen normaalin ihon fibroblasteista soluissa kuvattu aiemmin [26], jotka esitetään tässä (S1 taulukko). Nämä tiedot kerätään identtisellä tavalla edellisessä raportissa [26] käyttäen ennenaikainen kromosomin kondensaation tekniikka kerätä kromosomien G2 /M vaiheessa solusyklin. Näissä kokeissa käytetään kromosomi maalaus kromosomeja 1, 2 ja 4, taajuus poikkeamia maalattu kromosomien arvioitiin suhde poikkeavuuksien teki maalin ja koko soluja analysoitiin keskivirheet laskettu olettaen Poisson tilastoista [19,26]. Yksinkertainen vaihto kuuluu toiselle siirtäminen ja dicentrics, vaikka se onkin monimutkainen vaihto pisteytettiin vaihdot, joihin kuuluu vähintään kolme taukoja kahdessa tai useammassa kromosomia [19,26].

alue solun tumassa ihmisen fibroblastien ja lymfosyyttisoluissa olivat määritettiin olevan 162 um

2 ja 30 pm

2, vastaavasti [26]. Käyttäen suhdetta LET (L, in keV /um), absorboitunut annos (D, Gy) ja fluence (F, in um

2) jättäen osuudet delta-säteiltä soluissa ei halkoo hiukkasia [33 ], keskimääräinen lukumäärä hiukkasten osumaa solun tumassa (H) saadaan: (1) (2) B

Käyttämällä yleistetty lineaarinen malli, määrä vaihtojen solua kohti (Y) oli sovitus lineaarinen ja ei-kohdennettua vaikutus (NTE) malleja, kuten kuvataan seuraavien yhtälöiden avulla: (3) (4) (5), jossa Y

0 on arvioitu määrä yksinkertaisia ​​tai monimutkaisia ​​vaihtoja solua kohti annoksella 0 Gy, σ on biologinen toiminta poikkileikkaus kuten alla on kuvattu, I on osoitinmuuttujan että säteilytys on tapahtunut, ja η edustaa epäsuorien vaikutusten kerroin, joka on parameterized funktiona LET mukaan: (6) B

NTE2 mallin lisäksi otetaan huomioon, että kun annosta suurennetaan, vähemmän soluja ovat sivullisten ja enemmän soluja on hiukkanen kappaleita. Sillä 82-6 fibroblastisolut, sekä lineaariset ja NTE malleja arvioitiin yksinkertainen vaihto [26]. Päinvastoin, vain lineaarinen annos-vaste mallien yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihto poikkeamia arvioitiin ihmisen lymfosyyttisoluissa perustuu havaintoon puutteesta poikkeama lineaarisen vasteen alhaisilla annoksilla edellisessä analyysissä [26]. Aineistot varten HZE hiukkasten katsotaan annoksia pääasiassa alle 1 Gy [18,19,26] mikä minimoi mahdolliset suuren annoksen vaikutuksia, jotka voivat johtaa alaspäin tai ylöspäin kaarevuus annosvasteet.

muuttujien Ratarakenteen malli [ ,,,0],27-29,34] biologinen toiminta poikkileikkaus on: (7), jossa Z * on tehokas vastaa määrää hiukkasen, ja β on hiukkasen nopeus suhteessa valon nopeudella. Jatkuva α

γ on lineaarinen regressio kerroin akuutti annosta γ-säteet saman päätepisteen. Parametrinen muoto (eq 7) on samanlainen kuin Katz solujen Ratarakenteen malli [35,36], mutta olettaen aluksi lineaarinen annos komponentti γ-säteet m 1.

arvo m edustaa ns tavoitemäärä, joka voidaan sovittaa sen γ-ray annos vastetiedot yhdessä radio-herkkyys parametri D

0 avulla (8) B

RBE arvioi vastaan ​​akuutti annosta γ-säteet ohjearvon säteily, pidämme α

γ alhaisen LET rinne arvioidaan olettamalla lineaarinen annosvaste suuremmilla annoksilla. Tätä lähestymistapaa käytetään NASA QF mallia ollakseen sopusoinnussa lineaarisen vasteen mallia käytetään edustamaan Atomic-pommi perhe kiinteä syövän esiintymisestä [37,38], kun taas tässä raportissa noudattavat samanlaista lähestymistapaa, joka perustuu kokeisiin harkitaan.

Y: n arvo

0, Ratarakenteen Malliparametreistä (σ

0 ja κ) ja NTE mallin parametrit (η

0 ja η

1) on asennettu kaikissa hiukkassäteissä käyttäen epälineaarista pienimmän neliön data Liitäntävarusteet painotettuna käänteistä varianssi. Käyttämällä samaa lähestymistapaa arvot

m

ja

D

0

tai vaihtoehtoisesti

α

γ

, on arvioitu käyttämällä tietoja γ-säteiltä. Kaikki tilastollinen analyysi ja tietojen sovittaminen tehtiin käyttäen STATA /SE versio 14.1 (Stata Corp.). Parhaiten sopii eri malleja määritettiin käyttämällä Akaike tiedot kriteerit (AIC) ja Bayes tietoa kriteerit (BIC), joka pitää parametrien määrä kussakin mallissa, alin AIC ja BIC tarjoaa parhaan istuvuuden tietojen [39,40 ].

toiminnallinen muoto RBE toiminto perustuu lineaarinen tai epäsuorat vaikutukset oletus (TE), joka käyttää lineaarinen sovitus akuuttiin γ-ray vasteet ohjearvon säteily on [27,41] 🙁 9) B

NTE1 malli on tarkoituksenmukaista määritellä cross-over annoksen, jossa osuudet TE ja NTE termit (eq 4) ovat yhtä: (10) B

RBE että NTE1 malli on niin funktio hiukkasten absorboituneen annoksen D ja annetaan [27,41] 🙁 11) B

samanlainen ilmaus on löytynyt NTE2 mallin muutokset Hiukkaspitoisuutta osumia (ekv 5). Erittäin alhaisilla hiukkasen annoksia ( 1 mGy) NTE osuus olisi hyvin vähäinen, ja lisäksi alhaisen annoksen muutos olisi tarpeen kuten alla.

Tulokset

ensin harkittava tulokset ihmisen lymfosyytti-solut altistettiin y-säteitä. Taulukossa 1 esitetään tulokset asentamisesta γ-ray-annos-vaste datan saman vapaaehtoisen käytetään useimmissa HZE hiukkasen kokeet kiinteään arvot

m

tai sallitaan arvo

m

olla käytetään vapaa parametri. Ennen tuloksia ei havaittu merkittävää eroa lineaarisen rinteitä vaihto pieni määrä vapaaehtoisia Näissä kokeissa käytettiin [18,19,26]. Mielenkiintoista arvot

m

= 2 ja 4 yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihtoa, vastaavasti, havaittiin antavan optimaalisen sopii ja lähellä arvoa löytyi

m

käsitellään vapaa parametri (1,89 ± 0,64 ja 3,8 ± 1,3 yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihdot, vastaavasti). Nämä arvot antaisivat ymmärtää, jos kohdenumero vastasi määrää kaksinkertaisen säikeen katkoksia (DSB: t), joita tarvitaan kunkin vaihdon. Arvot

m

= 2 ja 4 yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihtoa, vastaavasti käytettiin analyysiin HZE hiukkasen tiedot ja RBE ennusteita.

Parametri ja keskihajonnat (mukaan lukien p-arvot ) saman vapaaehtoisen käytetään useimmissa hiukkasen kokeet on esitetty. Sopii kiinteän arvot

m

tai sallitaan arvo

m

käytettäväksi sopiva parametri on kuvattu. Esitetään myös arvot Akaike tiedot kriteerit tilastoa (AIC) ja Bayes tietoa kriteerit (BIC) tilastotieto joissa mallit, jolla on pienin AIC tai BIC-arvot tarjoavat optimaalisen sovitus dataan. Malli tarjota paras sovitus kokeelliset tiedot on lihavoitu-face fontti.

lineaarinen annosvaste malli sovi y-ray tiedot johtivat kertoimien, α

γ of 0,157 ± 0,027 Gy

-1 ja 0,015 ± 0,006 Gy

-1 yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihtoa, vastaavasti PBL-soluissa.

biologinen toiminta poikkileikkaus edustaa vaurion todennäköisyys induktion hiukkasta kohti. Kuvassa 1 on esitetty malli sopii biologisen toiminnan poikkileikkaus yksinkertaisiin (yläpaneeli) ja monimutkainen vaihto (alempi paneeli), vastaavasti PBL-soluissa. Kokeelliset tiedot pidetään mukana niitä,

16O (55, 77, 128, ja 250 MeV /u),

20Ne (64, 89, 142, ja 267 MeV /u),

28SI (93, 150 , 170, 240, 490, ja 600 MeV /u),

48Ti (240, 380, 1000 MeV /u), ja

56Fe (450, 600, 750, 1000, ja 5000 MeV /u) hiukkasia. Taulukossa 2 osoitamme parametrien tuloksena näistä sopii. Arvo σ

0, joka vastaa suunnilleen geometriseen poikkipinta-alan, jossa vahinko sattuu tai kyllästysarvosta poikkileikkauksen, nähtiin 17,7 ja 22,9 um

2 yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​vaihtoa, tässä järjestyksessä. Nämä arvot edustavat merkittävää osa ydin- alueen lymfosyyttisoluissa on ~ 30 pm

2, jossa arvo monimutkainen vaihto jonkin verran suurempi kuin kyseisten vain vaihtaneet.

Kuviot 2 ja 3 esittävät tulokset sovitus lineaarisen ja NTE: n annosvasteen malleja kokeellista tietoa yksinkertaisia ​​vaihdot 82-6 fibroblastisoluissa usean HZE hiukkasen tyyppejä ja energiat. Vasemmassa paneelit Kuvioiden 2 ja 3 on näkyvissä koko annoksilla ja oikea paneeli keskittyvät alemmalla annoksilla jopa 0,15 Gy. Tulokset asentamisesta parametristen mallien γ-ray tietoja yksinkertainen vaihto 82-6 ihmisen fibroblastisoluissa esitetään myös taulukossa 1. arvo

m

= 2 tarjoaa riittävät sovi kuitenkaan arvoa 1,2 tuotti hieman parempi sopiva arvo, joka osoittaa merkittävä lineaarinen annos komponenttia. Α

γ arvon lineaarinen sovitus nähtiin 0,041 ± 0,0051 Gy

-1. Taulukossa 3 esitetään tulokset meidän vertailun lineaarinen ja NTE mallien HZE hiukkanen tiedot. NTE2 mallin mukaisesti parhaiten perustuu AIC ja BIC kriteerit. Taulukossa 3 on yhteinen Y

0 parametri oletetaan kaikkien hiukkasten teräspalkkien sopii kunkin eri malleja. Arvo σ

0 6,75 um

2 varten NTE2 on paljon pienempi kuin löydetty yksinkertainen vaihtoa lymfosyyttisoluissa (17,7 um

2), joka todennäköisesti heijastaa geometrinen erot tasainen ellipsoidin ja pallomainen muodot fibroblastien ja lymfosyyteissä tai jotkin taustalla eroa radioherkkyyttä myös eroista rekombinaatiotapahtumista johtaa vaihtoa näiden kahden solutyypin.

Kokeelliset tiedot on esitetty symbolein ja malli sopii linjat. (Paneeli A: O (55 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, paneeli B: O (55 MeV /u) tuloksia pienemmillä annoksilla, paneeli C: Si (170 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, ja paneeli D: Si (170 MeV /u) tuloksia pienemmillä annoksilla), ja paneeli E: Ti (600 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, ja paneeli F: Ti (600 MeV /u) tuloksia pienemmillä annoksilla).

Kokeelliset tiedot on esitetty symbolein ja malli sopii linjat. Paneeli A: Fe (600 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, paneeli B: Fe (600 MeV /u) pienemmillä annoksilla, paneeli C: Fe (450 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, paneeli D: Fe (450 MeV /u) tuloksia pienemmillä annoksilla, paneeli E: Fe (300 MeV /u) tulokset kaikkien annosten, ja paneeli F: Fe (300 MeV /u) tuloksia pienemmillä annoksilla.

Näkyy ovat Akaike tiedot kriteerit tilastoa (AIC) ja Bayes tietoa kriteerit (BIC) tilastotieto arvot eri mallit ovat maailmanlaajuisen sovi kaikille hiukkasen tiedot tässä solulinjassa arvoilla lihavoiduin tarjoamalla best fit tietoihin. P-arvoja, jotka osoittavat merkitys parametrit esitetään suluissa.

Käyttäen malliyhtälöt ja varustettu parametriarvot, voimme tehdä ennusteita RBE kaikkien hiukkasten tyypit verrattuna kineettistä energiaa tai LET jossa oletamme lineaarinen sovitus akuutin annosten γ-säteet ohjearvon säteilyä, merkitään RBE

γAcute. Kuvio 4 esittää ennusteita yksinkertainen vaihdot 82-6 solujen TE malli ja NTE malli absorboitunut annos 0,05 Gy (yläpaneeli) ja 0,02 Gy (alempi paneeli), jossa RBE: n ennustetaan olevan paljon suurempi verrattuna TE malli. Vuonna NTE mallissa RBE arvot ovat annoksesta riippuvia alas erittäin pienellä annoksella ja rajaa TE arvion RBE suuremmilla annoksilla ( 0,2 Gy). Samanlainen tulos havaittiin RBE: t Harderian rauhanen kasvaimia [13,27,41]. Kuvio 5 esittää ennusteita RBE

γAcute yksinkertaisille vaihtoa lymfosyyteissä (paneeli A) ja 82-6 fibroblasteissa unohdetaan NTE osuus (paneeli B) ja monimutkainen vaihtoa lymfosyyteissä (paneeli C). RBE

γAcute arvot ovat paljon alhaisemmat kuin aiemmat raportit arvioimalla RBE

max käyttävät pieniä annoksia tai annosnopeuden γ-ray vasteet ohjearvon säteily [18,19]. Suuri RBE arvot ( 30) monimutkaisia ​​vaihdot lymfosyyteissä johtua tehottomuus akuutti annosta γ-säteitä. Mielenkiintoista monimutkainen vaihtoa 82-6 fibroblasteissa olivat harvinaisia ​​tapahtumia pienillä hiukkasen annoksina ( 0,2 Gy) siten esteenä annosvaste ja RBE mallintamiseen.

) Ylempi paneeli on ennusteita absorboitunut annos 0,05 Gy C, Si, ja Fe hiukkasia. B) Alempi paneeli on ennusteita absorboitunut annos 0,02 Gy C, Si, ja Fe hiukkasia.

Tulokset osoittavat haaroittumista LET varaustilan numero C, Ne, Si, Ti ja Fe hiukkaset esitetty A) yksinkertainen vaihtoa lymfosyytit, B) yksinkertainen vaihtoa 82-6 fibroblastisoluissa, C) kompleksi vaihtoa lymfosyyttisoluissa, ja D) HPRT mutaatioita V79 soluissa.

Kokeet tutkivat raskasionitörmäysten induktio HPRT-geenin mutaation V79 kiinalaisen hamsterin soluissa useat ryhmät [21-24] käsitteli useita hiukkasen tyyppejä ja energiat, joita verrataan tuloksemme kromosomivaurioita vaihtoa. Me sopivat TE mallin tiedot biologisen toiminnan poikkileikkaus hiukkasille varaustilan numero Z = 1: stä 28, jättäen kokeilut Z 28, joka tuottaa tiedot 45 hiukkasen tyyppi ja energian yhdistelmiä. Taulukko 1 osoittaa myös sopii, että γ-ray tietoja Kiefer et al. [21]. Inter-laboratorio eroja γ-ray vaste ilmenee koska nykyinen painopiste on HZE hiukkasia käytimme Kiefer

et al

. γ-ray annos vastetulokset RBE arvioi. Taulukossa 1 esitetään tulokset

m

= 2 löydetty parhaiten sopii kokonaisluku

m

arvoja. Toteamme, että harkitsee

m

ilmaisena parametri tuloksia

m

= 1,35 ± 0,22, mutta tuloksena arvon D

0 (10938 ± 13126 Gy, jossa p-arvo 0,577) on huonosti sopivaksi. Perustuen biofysikaalisten huomioon tämän arvon D

0 on liian suuri, mutta ainakin kertaluokkaa kun ajatellaan odotettua mikroskooppisia energiakertymiä ja fyysinen koko HPRT-geenin [42], ja siksi harkita

m

= 2 tapauksessa optimaalinen sopivuus. Lineaarisovellutusta että Kieffer

et al

. γ-ray tiedot rajoitettu valikoima annoksia 1-4 Gy tuotti α

γ = (5,61 + 0,788) x 10

-6 Gy

-1. Sillä

m

= 2 arvo σ

0 = (1,2 ± 0,13) x10

-3 um

2 saadaan, jossa on lähes identtinen asennettu σ

0-arvo

m

= 3 ja 4 (tuloksia ei esitetty). Huomasimme, että

m

= 2 tarjosi hieman parantunut istuvuus verrattuna

m

= 3 tai 4 varten julkaistun toiminta poikkileikkauksen arvot [21-24] ja tämä valinta on myös edullista perustuu on γ-ray annos vastetiedot. Käyttäen

m

= 2 parametrijoukko, kuvio 5 (paneeli D) esittää tuloksena ennusteita RBE

γAcute varten HPRT mutaatioita V79 soluissa. Vertailu eri ennusteita kuvassa 5 osoittaa merkittävää muutosta RBE funktiona LET eri HZE hiukkasia pidetään.

seuraava pidetään vertailun arvojen κ saatujen eri korvikemuuttujiin soluun kulttuuri malleja. Vertailun me katsotaan myös julkaissut arvot sovitukset Kasvainilmiasun transformaatiokokeisiin 9 HZE hiukkasen tyyppi ja energia yhdistelmistä [25] kanssa

m

= 2 ja 3 kohtauksia tekemät Waligorski

et al

. [43]. Taulukko 4 osoittaa, kuinka arvot κ vaihtelevat

m

eri päätepisteiden ja keskiarvo κ eri korvaavia vasteita. Suuntaus toiminnallisen κ (m) suhde on samanlainen kuin todennäköisyysjakauman funktio (pdf), joka kuvaa mallin parametrien epävarmuuteen oletettu NASA QF malli [27], jossa m = 2, 3, ja 4 subjektiivinen arvio κ = 733, 550, ja 440 oletetaan, jotka ovat kohtuullisen lähellä keskiarvoja saadut täällä κ = 630 ± 142, 534 ± 81 ja 439 ± 91, tässä järjestyksessä. Kuitenkin NASA mallissa QF toiminto oletettu arvo

m

= 3 keskeisenä arvio, kun taas esillä oleva analyysi viittaa siihen

m

= 2 on paras valinta perustuu sovitukset julkaistu HZE hiukkaskokeet jos merkittävä määrä hiukkasen tyyppiä ovat saatavilla testata mallin parametrien.

TE on lineaarinen kutsutaan myös epäsuorat vaikutukset mallin (ekv 5) ja NTE2 on epäsuorien vaikutusten mallia (eq 7 ). Keskimääräinen yleinen malli käyttää TE tulokset yksinkertainen vaihdot 82-6 fibroblastisoluissa. * Standard poikkeamat (SD) arvojen sovi muutos kokeessa ei raportoinut Waligorski

et al

. [43], ja oletimme SD 35% Keski arvion perusteella enintään tulokset muita vasteita harkita.

Keskustelu

Tässä raportissa keskityttiin säteilyä laadun riippuvuus RBE: t korvikemuuttujiin syövän riskin soluviljelymalleissa, ja miten RBE arvot vaikuttavat mahdollisimman NTEs. Hyvin harvat eläinkokeita annoksen vaste kasvainten induktioon on raportoitu hiukkassäteissä [8-14]. Niinpä tutkimukset korvikemuuttujiin syövän riskiä käyttämällä riittävä määrä hiukkasia ( 5) on tärkeä rooli siinä, että arviointi säteilyn laadun toissijainen syöpäriskin Hadron terapiassa ja avaruustekniikan, jonka pitäisi vielä täydentää teoreettinen ymmärrys hiukkasen Ratarakenteen ja mikroskooppisen energiakertymiä. Lähestymistapamme pidetään muuttujien Ratarakenteen mallia, jota käytetään NASA QF toiminto [27-29], joka riippuu hiukkasen liike-energia ja maksu numero eikä saati olettaa aiemmissa ICRP ja NCRP näkökohdat [2,15,16] . NASA: riskimalli on päivitetty hiljattain käyttää akuutin annoksia γ-säteet ohjearvon säteily [28], joka johtaa alemman yleinen epävarmuus riskiestimaattien [29]. RBE on raportoitu tässä raportissa käyttää tätä samaa lähestymistapaa.

Ei kaikilla hiukkasen Ratarakenteen ovat edustettuina tämän toiminnallisen muodossa (eq 7), mukaan lukien vaikutuksen stokastiikan hiukkasen raitojen [44] ja roolia erot energiat delta-säteet [45], jotka tapahtuvat välillä matala ja korkea nopeus hiukkaset, jotka ovat mahdollisesti tärkeitä, koska elektronit ovat biologisesti tehokkaita matalissa ( 10 keV) verrattuna korkeampia energioita [15]. Kuitenkin malli mahdollistaa riippuvuuden sekä maksun numero Z, ja liike-energia, E, jota tukee kokeiluja. Näin ennustukset kuvion 5 tuloksen merkittävään poikkeama säteilyn laadun riippuvuus puhumattakaan. Arvo σ

0 löytyi jokaisen ominaisuustutkimustietue kuvastaa geometrinen alueen vaurion alueen päätepisteen. Arvo σ

0 määritetty monimutkainen vaihto oli suurempi kuin vain vaihtaneet ihmisen lymfosyyteissä, joka heijastaa suurempi määrä DSB: n tarvitaan monimutkainen vaihto muodostumista. Keskeistä NASA malli on muodostaa todennäköisyysjakauma toiminnot (PDF: n) edustaa epävarmuustekijöitä parametrien jotka tekevät mallin funktio. Tässä työssä edistää objektiivinen arviointi PDF: n NASA QF toiminnon parametreja suositellaan tarkastelun Yhdysvaltain National Research Council [31].

tulokset sopii yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​varmentajille PBL olivat tarkasti edustaa tavoite määrä

m

= 2 ja

m

= 4, mikä viittaa siihen, mis-korjaus 2 ja 4 hengen katkeamisen, vastaavasti ovat hallitseva syy näiden päätepisteiden. Tulokset yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​kromosomi pörssit PBL ja fibroblastisolujen verrattiin tuloksiin julkaistujen tutkimusten varten HPRT mutaatioiden ja neoplastisia muutos oli huomattava määrä (45 ja 9, vastaavasti) HZE hiukkasen lajeja ja energiat pidettiin. Vertailu osoitti, että arvot κ parametrin NASA QF toiminto malli on yhdenmukainen keskiarvo korvike päätepisteen tietoa, jolla olisi kuitenkin vertailua ehdottaa myös arvo

m

= 2 on tarkempi kuin Keski arvio

m

= 3 käytetään NASA QF toiminto. Täten tämän analyysin, kun se yhdistetään tulokset syöpäkasvainten jälkeen korkealla LET säteilyä voidaan päivittää QF funktio mallin parametrien ja niihin liittyvät PDF: n epävarmuutta.

Tulevaisuudessa työssä uutta kokeellista tietoa Harderian rauhanen tuumorigeneesiä [13 ] hyödynnetään edelleen harkita näitä arvoja. Niiden tulokset eroja QF toiminnon parametreja voidaan muuttaa ennusteita avaruuden säteilyn riskeistä ja suojauksen tehokkuus arvioinnit, joka riippuu ratkaisevasti QF toiminto ja sen luontainen epävarmuustekijöitä. Muut parametrit arvot vastaavat maksimiarvot QF funktio ja Annosta alennuksesta tehokkuus tekijä (DDREF) on otettu huomioon viime perustuvat julkaistuihin hiiren kasvain induktio tutkimuksissa γ-säteet, hiukkasia ja fissio neutroneja [27, 28,46]. Käytämme RBE

γAcute sijaan RBE

max on johdonmukainen lähestymistapoja mallintaa ihmisen epidemiologia tietoja [37,38], ja vähentää epävarmuutta mallin parametrien ja välttää ristiriitoja arvioitaessa, onko pienellä annoksella ja annosnopeudesta γ-säteet on lineaarinen annos komponenttia.

toinen painopiste tämän raportin on pohtia suhteellinen osuus TE ja NTE: n yksinkertaiseen vaihdot 82-6 fibroblastisolujen ja tuloksena vaikutus NTEs on RBE ennusteisiin . Tutkimukset NTEs lukien naapurisoluvaikutusten ja perimän epävakaisuuden jälkeläisillä säteilytettyjen solujen [47-55] ovat haastaneet perinteisen säteilysuojelua paradigma annosvasteet jotka lisäävät lineaarisesti annoksen, joita motivoi DNA-vaurioita mutaatiotapahtumaa mekanismin tai muiden kohdennettujen DNA vaikutuksia . Sivustakatsoja kokeita mikrotumat, sisarkormatidinvaihdokset, neoplastisen transformaation ja perimän epävakaisuuden

in vitro

viittaa siihen, että NTE voi esiintyä matala tai lähes vakiona annosvaste yllä hyvin pienellä annoksella kynnyksen ( 0,01 Gy) [53] . Koetulokset pienillä annoksilla (alle 0,1 Gy) korkean LET säteilylle ovat harvassa haittaavat arviointiin vaikuttavien eri TE ja NTE säteilylle syöpäriskiä pieninä annoksina tai krooniseen säteilyaltistukset. Lineaarinen annosvaste mallia voidaan väittää perusteella DNA-vaurioita ja mutaatio käsitteitä; kuitenkin kokeellinen perusta lineaarisen vasteen malli ei ole vahva harvoja kokeita, joissa on useita pieniä annoksia määriteltynä alle yhden hiukkasen kohti solun tumassa. Useimmat tutkimukset ovat käyttäneet suurempia annoksia tai korkeintaan yhdellä pienellä annoksella, mikä estää ymmärtäminen roolia NTEs.

tulokset (kuvio 5) osoittavat, että RBE voi olla huomattavasti aliarvioida alhaisilla annoksilla jos NTEs esiintyä. RBE: n annoksilla 0,05 ja 0,02 Gy valittiin vertailuun, koska nämä annokset esiintyä siirtymistä kohtaan, jossa TEt ( 0,05 Gy) ja NTEs ( 0,05 Gy) ennustetaan hallita. Suuremmilla annoksilla ( 0,05 Gy) tulokset TE ja NTE malleja tulee samanlainen ja annoksesta riippumaton. Samanlainen tulos on löytynyt uusia tutkimuksia Harderian rauhanen kasvaimia aiheuttama pieniä annoksia hiukkasen säteilytys [13]. Riittävän pienillä annoksilla odotamme NTEs pienentyä nollaan. Ennen tutkimusten mukaan tämä tapahtuisivat absorboituneet annokset noin 1 mGy tai alempi [47-55]. Lisätutkimuksia tarvitaan tällä alalla ymmärtää, miten RBEs pitäisi mallintaa hyvin pienillä annoksilla ja erityisesti mallintamiseen krooniseen säteilyaltistukset.

Julkaistut tiedot HPRT mutaatioiden tai neoplastisen transformaation [21-25] ei pitänyt riittävä määrä pieninä annoksina tehdä arvio mahdollisista NTEs.