Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

yhteinen geneettinen variantti, rs4939827, joka sijaitsee

Smad7

, tunnistettiin kaksi äskettäin genomin laajuinen yhdistys (GWA) tutkimukset olevan voimakkaasti liittyvä paksusuolen syövän riskiä (CRC). Kuitenkin seuraavat replikointi tutkimukset tuottivat ristiriitaisia ​​tuloksia.

Menetelmä ja Havainnot

Teimme tapauskontrollitutkimuksessa 641 tapausta ja 1037 tarkastuksia on Kiinan väestön ja sitten suorittaa meta-analyysi, integroida ja julkaistut tiedot 34313 tapauksissa ja 33251 valvontaa, selkeyttää suhdetta rs4939827 ja CRC riski. Meidän tapauskontrollitutkimuksessa, hallitseva malli merkittäviä liittyy lisääntynyt CRC riski [Odds Ratio (OR) = 1,46; 95%: n luottamusväli (95% CI), 1,19-1,80]. Seuraavat meta-analyysi vahvistaa vielä tätä merkittävää yhteyttä kaikkiin geneettisiä malleja mutta merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus (kaikki

P

heterogeenisyyden 0,1). Vuoteen kerrostunut analyysissa kävi ilmi, että etnisen alkuperän, otoskoko, ja kasvaimen sivustot saattavat olla lähde heterogeenisyys. Kumulatiivinen analyysi ehdotti, että ilmeinen taipumus merkittävää yhteyttä nähtiin lisäämällä tutkittavat näytteet ajan; kun taas, herkkä analyysi osoitti tulokset ennen ja jälkeen poistamisen jokaisen tutkimuksen olivat samankaltaisia, mikä osoittaa erittäin vakautta nykyiset tulokset.

Johtopäätös

Tulokset meidän tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi kollektiivisesti vahvisti merkitsevää yhteyttä variantin rs4939827 lisääntynyt riski paksusuolen syövän. Kuitenkin hieno-kartoitus alttiuslokukset määritelty rs4939287 olisi asetettava paljastaa syy variantti.

Citation: Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, et al. (2012) Yhteinen Smad7 Variant liittyy paksusuolisyövän riskin: Evidence peräisin tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (3): e33318. doi: 10,1371 /journal.pone.0033318

Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia

vastaanotettu: 02 tammikuu 2012; Hyväksytty: 09 helmikuu 2012; Julkaistu: 21 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Song et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China NSFC-81001275 ja 81171878 sekä Fok Ying Tung Foundation for Young Opettajat Korkeakoulujen of China (131038) XM ja perustutkimusta varoja Keski yliopistot (HUST: NO. 2011QN200) ja J. W. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä ja neljänneksi suurin syy syövän kuolleisuus kaikkialla maailmassa [1]. Niistä riskitekijöitä ja aiheuttaa CRC, geneettinen komponentti on voimakkaasti vaikuttanut CRC kehitystä, jonka osuus on noin 35% kaikista tapauksista, mikä heijastuu kaksi- ja perhe-perustuvat tutkimukset [2]. Tähän mennessä geneettiset tekijät ovat epätäydellisesti karakterisoitu.

Genome-laajuinen yhdistys (GWA) tutkimus on vaikuttanut voimakkaasti nimeämällä yhteiset geneettisiä variantteja liittyy yleinen sairaus ilman tietoa geenien toiminnan. Useat pahastua GWA tutkimuksissa on raportoitu useita uusia alttiuslokukset peräsuolen syöpään [3] – [11] ._ ENREF_7 Näistä loci, yhden nukleotidin polymorfismi (SNP, rs4939827), joka sijaitsee 18q21, on vahva yhteys riski CRC useiden GWA tutkimuksissa [3], [10]. Broderick et ai. ensiksi tunnistettu rs4939827 on GWA joukko 620 tapausta ja 960 valvontaa ja 3 replikointi sarjaa 7377 tapauksia ja 5867controls [10], ja sen jälkeen Tenesa et al. jalostetaan edelleen tätä havaintoa toisessa kattavaa, vaiheittainen perustuva GWA tutkimus käsittää 16759 tapauksia ja 15545 valvonta [3]. Mielenkiintoista, rs4939827 karttoja Mothers vastaan ​​dekapentaplegisen homologi 7 (

Smad7

), vahva ehdokas geenin kuuluisan muutos kasvutekijä-β (TGF-β) kautta. Smad7 toimii solunsisäinen antagonisti TGF-β signaloinnin rekrytoimalla smurf reseptoreihin inaktivoimiseksi. Häiritsemisestä Smad7 ja tukahduttaminen TGF-β signalointi on dokumentoitu ottamaan CRC [12]. Paljon huomiota on kiinnitetty tämän SNP; kuitenkin useita seurantatutkimuksia voi kopioida yhdistyksen [13] – [16], mikä voi johtua näytteen koon. Esimerkiksi Kiinan väestön, Xiong et ai. raportoitu merkittävä yhdistys tämän SNP CRC riski [17], kun taas Li et al. epäonnistui jäljitellä tätä yhdistys [13]. Samanlaisia ​​kiistanalaisia ​​tuloksia havaittiin myös replikointi tutkimuksissa Euroopan [15], [16]. Nämä tulokset korostavat tarvetta ylimääräisiä lisääntymään suurten otoskoko. Tässä suoritimme replikointi tutkimus käsittää 641cases ja 1037 tarkastuksia kiinalaisessa väestöstä. Lisäksi meta-analyysi on menetelmä kampaus datan yhdessä tehdä otoskoko eksponentiaalista kasvua saada tarpeeksi virtaa selventää epäjohdonmukaisia ​​tuloksia geneettinen yhdistyksen tutkimuksia [18]. Olemme edelleen suoritti meta-analyysi, jossa yhdistyvät nykyisten ja aiemmin julkaistu tutkimuksia rs4939827, selventää todellisia suhdetta SNP ja CRC riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus väestön

tässä tutkimuksessa yhteensä 641 uutta CRC tapauksissa ja 1037 syöpää vapaa tarkastukset otettiin vuodesta vuosien 2009 ja 2011 välillä Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia, Wuhan, Kiina. Tapaukset oli histopatologisesti vahvistettu ensisijainen peräsuolen syöpä ja ei ollut saanut hoitoa ennen verinäytteiden keräämistä. Kontrollit valittiin satunnaisesti aihe altaan yksilöitä, jotka osallistuvat terveystarkastuksen-ohjelmia samaan sairaalassa samana ajanjaksona kuin potilasta otettiin. Kontrollit olivat taajuus sovitetaan potilaiden iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli. Kaikki koehenkilöt eivät liittyneet etnisten Han kiinalaisia ​​asuvat Wuhan alueella. Tällä rekrytointi, 5 ml ääreislaskimoiden verinäyte kerättiin kustakin aiheesta jälkeen kirjallinen lupa saatiin. Tutkimus hyväksyi ethnics komitea Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia.

DNA eristys ja genotyypityksen

Perimän DNA uutettiin 5-ml ääreisverinäytteestä käyttäen RelaxGene Veri System DP319-02 (Tiangen, Peking, Kiina) mukaan valmistajan ohjeiden. Genotyypit rs4939827 määritettiin käyttäen TaqMan SNP genotyypin määritys (Applied Biosystems, Foster City, CA) on 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA). Laadunvalvontaan, 5% monistaa näytteet valittiin satunnaisesti uusittavuuden arvioimiseen, joiden konkordanssin oli 100%

Tilastollinen

Pearson

χ

2

testi, Fisherin eksakti testi, ja

t

testiä käytettiin arvioimaan eroja jakeluun demografisten ominaisuuksien ja genotyyppien välinen asia ja kontrolliryhmää tarvittaessa. Hyvyys fit χ

2 koe tehtiin arvioimaan Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) kontrolleissa. Ehdoton monimuuttuja regressioanalyysimme käytettiin arvioitaessa kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI) varten vaikutuksen rs4939827 genotyyppien CRC riski, säätämisen jälkeen ikä ja sukupuoli. Välttämiseksi oletukset geneettisten mallien, lisäaine ja hallitseva malleja rs4939827 arvioitiin myös. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin SPSS 12.0 ohjelmistolla. Arvo

P

0,05 katsottiin edustavan tilastollisen merkittävyyden.

Meta-analyysi rs4939827 yhdessä CRC riski

Jotta voitaisiin edelleen tutkia yhdistyksen välillä rs4939827 ja CRC riski, meta-analyysi, joka perustuu julkaistuihin tutkimuksiin suoritettiin ohjeiden mukaan edullisten Reporting Kohteiden systeeminen arvostelut ja meta-analyysit lausuma (PRISMA) [19]. Systemaattinen kirjallisuudesta päivitetty syyskuuhun 2011 tehtiin PubMed ja EMBASE tietokantoja (kuva S1), käyttämällä hakua strategiaa, joka perustuu yhdistelmiä avainsanoja ”rs4939827 tai 18q21” ja ”peräsuolen syöpä, peräsuolen kasvainten tai peräsuolen adenooman” ilman kielirajoituksia . Viitteet on lueteltu noudetun artikkelit oli myös skannattu. Arvostelut, kommentit ja kirjeitä tarkistettiin myös lisätutkimuksia. Tutkimukset olivat mukana, jos ne täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: (a) arvio yhdistyksen välillä rs4939827 ja CRC riski; (B) käyttö tapauskontrollitutkimuksessa tai sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu; (C) tietojen genotyypin tai alleelin taajuus riskiarvioita; (D) genotyyppi valvonnan on Hardy-Weinberg tasapaino; (E) tutkimukset ihmisillä. Jos tutkimuksissa näiden päällekkäisiä aiheita, vain tutkimuksessa sisälsi suurin väestö lopulta mukana. Kolme raportit suljettiin pois puutteen vuoksi riittävästi laskennan syrjäisimpien alueiden jälkeen kosketukseen yksittäisten kirjoittajien sähköpostitse [20] – [22].

Seuraavat tiedot uutettiin kaksi itsenäistä kirjoittajat (B. Zhu K Song): ensimmäinen tekijän sukunimi, alkuperämaa, julkaisuvuosi, hallitseva etnisyys osallistujien, otoskoko, tutkimus menetelmä ja suunnittelu, lähde ohjaus ryhmien (väestöpohjainen tai sairaalan perustuvan valvonnan), genotyypitysmenetelmää. Laskee alleelien ja genotyyppien tapausten ja kontrollien poimittiin tai laskettu julkaistuihin tietoihin. Yhdistettiin taajuus T-alleelin eri etnisten populaatioiden arvioitiin käyttämällä käänteistä varianssi menetelmää aikaisemmin kuvanneet Thakkinstian et al [23]. Syrjäisimmillä alueilla ja niiden 95% CI, sillä mittareita vaikutus koko valittiin uudelleen laskettiin genotyyppien TT vs. CC ja CT vs. CC. Dominoiva malli oletettiin rs4939827, ja lisäaineen ”per-alleeli” malli ja väistyvä malli nähtiin myös. Tässä tutkimuksessa käytimme Cochranin

Q

tilastotieto arvioida heterogeenisuus (heterogeenisuus pidettiin merkitsevä

P

0,1) [24].

I

2

metrinen levitettiin määrällisesti heterogeenisuus riippumatta määrä tutkimuksia (

I

2

= 0-25%, ei heterogeenisyys;

I

2

= 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys;

I

2

= 50-75%, suuri heterogeenisyys;

I

2

= 75-100% äärimmäiset heterogeenisyys) [25]. Kiinteä-vaikutukset mukaan käyttämällä Mantel-Haenszelin menetelmää [26], levitettiin allas tutkimuksia koskevat tiedot, kun heterogeenisuus oli vähäinen; muuten, satunnainen vaikutusten mallia käyttäen Dersimonian ja Laird menetelmää, sovellettiin [27]. Kerrostunut analyysit suoritettiin, jos mahdollista, mukaan etnisyys (Eurooppa, Aasia ja sekapopulaatioon), otoskoko (≤1000 ja 1000 potilasta), tutkimussuunnitelma (GWA ja replikointi tutkimus) ja kasvainpaikkaa (paksusuolen, peräsuolen ja paksusuolen ja peräsuolen syöpiä ). Herkkyysanalyysi suoritettiin myös arvioida vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen kokonaisarvioita peräkkäisellä poistamalla yksittäisten tutkimusten [28]. Kumulatiivinen analyysi suoritettiin tutkimaan dynaamista trendi yhdistyksen välisen SNP ja CRC kartuttamalla tutkimuksia julkaistaan ​​vuodessa [29]. Julkaisu bias arvioitiin suppilo juoni ja Eegger testi [30], [31]. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin Stata versio 10.0.

Tulokset

Tulokset tapauskontrollitutkimuksessa

Väestön ominaispiirteet.

yhteensä 641 tapauksesta tapaukset paksusuolisyövän ja 1037 taajuus verrokit otettiin tässä tutkimuksessa. Kuten taulukosta 1, miehillä oli 59,9% joukossa tapauksia verrattuna 59,1% kontrollien joukossa. Keski-ikä was56.31 vuotta (± 12,59) tapauksista ja 57,24 vuotta (± 10,86) valvontaa. Ei ollut merkitsevää eroa jakautuminen sukupuolen (

P

= 0,748) ja ikä (

P

= 0,119) välillä tapaus ja kontrolliryhmässä. Tapauksista 39% oli paksusuolisyöpä ja 61%: lla oli peräsuolen syöpä. Mitä kasvain valtio, 12,9%, 35,6%, 35,4% ja 16,1% tapauksista luokiteltiin Dukes A, B, C ja D-vaihe aikaan diagnoosin, vastaavasti.

genotyypit kontrolleissa sopeutui Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,214). Merkitsevää eroa genotyyppijakauman havaittiin tapausten ja kontrollien välillä (

χ

2

= 21,25,

P

0,001). Monimuuttujakalibrointiin logistinen regressiomalli, yksilöiden CT genotyyppi oli merkittävä, 57% suurempi riski CRC (OR = 1,57; 95% CI, 1,27-1,94,

P

0,001) verrattuna niihin, joilla CC homotsygootti. Alhaisen taajuuden TT genotyypin (3,2% kontrolleissa ja 1,6% tapauksista) Tässä tutkimuksessa väestön määräävä malli oli tehdä, yhdistämällä TT kanssa CT osaksi T operaattorin (TT plus CT) ryhmä, ja tulos osoitti, että T operaattorin läsnä myös merkittävästi lisääntynyt riski, verrattuna kuljettavat CC genotyyppi (OR = 1,46; 95% CI, 1,19-1,80,

P

0,001). Vuonna alleelinen mallissa, T-alleelin kantajia osoitti myös merkitsevästi lisääntynyt riski verrattuna niihin, joilla C-alleelin (OR = 1,26; 95% CI, 1,05-1,51,

P

= 0,01). Lisäaineluokkaan mallissa per-T-alleelin samalla siirrettävä OR = 1,27 (95% CI, 1,05-1,52,

P

= 0,01) (taulukko 2).

sitten kerrostunut tietojen mukaan patologisia tekijöihin hallitseva malli. CT plus TT genotyypit olivat molemmat liittyy lisääntynyt riski paksusuolen ja peräsuolen syöpiä. Mielenkiintoista, vaikutus CT plus TT genotyyppejä oli suurempi paksusuolensyöpä (OR = 1,65; 95% CI = 1,24-2,20) kuin että peräsuolen syöpä (OR = 1,35; 95% CI = 1,06-1,73). Mitä Duke vaiheessa CT plus TT genotyypit liittyy suurentunut riski alkuvaiheen (A + B: OR = 1,67; 95% CI, 1,28-2,17), mutta ei kehittynyt syöpä (C + D: OR = 1,28; 95 % CI, 0,98-1,67, taulukko 2).

tulokset meta-analyysin

Study ominaisuudet.

yhteensä 11 julkaisua ja nykyisen tutkimuksen, jossa on 25 tapauksessa -Säätimet tutkimukset 34313 tapauksissa ja 33251 valvonta, lopulta sisällytetty tähän meta-analyysiin [3], [10], [13] – [17], [32] – [35], joista 19 tutkimusta tehtiin Eurooppalainen [3], [10], [16] – [17], [32] – [34], 5 Aasian [3], [13], [14], [35], ja 1 seka väestön [15] (taulukko 3). Raportin mukaan Broderick et al. vain tarjotaan tietoa alleelin tiheys ja siten sisältyi vain yhdistetty analyysi alleeliset OR [10].

Frequency riskien alleeli vertailupopulaatiossa.

Sekä merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisyys havaittiin Euroopan ja Aasian ryhmien (

P

heterogeenisyyden 0,001). Alle random-vaikutusten malli, yhdistettyjen taajuus T-alleelin oli 51,2% (95% CI, 50,1% -52,2%) eurooppalaisessa valvontaa, mikä oli huomattavasti korkeampi kuin 23,4% Aasian (95%: n luottamusväli, 18,4% -28,3%) (Kuva S2). Nämä yhdistettiin taajuudet olivat samanlaiset kuin raportoidut HapMap tietokanta 0,508 ja 0,256 Euroopan ja Aasian, vastaavasti.

Kaiken meta-analyysi rs4939827 in liittyvän CRC.

Kuten taulukosta 4 merkittäviä todisteita heterogeenisuus havaittiin kaikissa geneettinen mallit (kaikki

P

heterogeenisyyden 0,05), ja syrjäisimpien alueiden kaikille geneettisiä malleja yhdistettiin alla random-vaikutus malli. Vuonna alleeliset mallissa, T-alleelin antavan yhdistetty TAI 1,18 verrattuna C-alleelin (95% CI, 1,14-1,22, kuvio 1). Genotyyppisen syrjäisimmät alueet TT vs. CC ja CT vs. CC oli 1,33 (95% CI, 1,21-1,47) ja 1,17 (95% CI, 1,09-1,26), tässä järjestyksessä. Samoin hallitseva, resessiivinen ja lisäaine mallit olivat kaikki liittyy merkittävästi lisääntynyt riski CRC.

ositettu analyysi.

tutkia mahdollisuuksia lähde Tutkimusten välisten heterogeenisuus , ositettu analyysi suoritettiin (taulukko 5). Sen jälkeen ositella etnisyys, merkittävä heterogeenisyys edelleen olemassa Euroopan, kun taas Aasian heterogeenisuus oli vähentää tehokkaasti. Eurooppalaisessa väestö, muunnos kaikki geneettiset malleja esitellään merkittävästi lisääntynyt riski CRC. Aasian väestö, kaikki geneettiset mallit paitsi TT genotyyppisen ja väistyvä malleja liittyy lisääntynyt riski CRC, mahdollisesti viittaa siihen, että T variantti toimivat eri tavoin eri etnisiä populaatioissa. Kun stratifioitu otoskoko, määrittelimme suuri ryhmä, kun otoskoko oli yli 1000, muuten oli pieni ryhmä, heterogeenisuus oli lähes poistettiin pienen otoksen alaryhmä, mutta ei suuren otoksen alaryhmä. Merkittävä yhdistys CRC riskin kanssa variantti säilyi suuren otoksen tutkimuksissa kaikki geneettiset malleissa, kun taas ainoastaan ​​väistyvä malli osoitti merkittävä tulos pieni näyte alaryhmä. Mukaan kasvain sivusto, vain tiedot hallitseva malli oli saatavilla. Paksusuolen syöpä, heterogeenisuus havaittiin vielä, eikä merkitsevää yhteyttä löytynyt, kun taas hallitseva mallia merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski peräsuolen syöpä ilman todisteita heterogeenisyys. Mitä tutkimuksen suunnittelu, GWA tutkimuksia pelkästään yhdistettiin alleeliset malli johtuen vähäisestä tutkimusten arvioimiseksi genotyypin malli. Heterogeenisyys ei muutu, kun kerrostamiselintä mukaan GWAS ja replikointi ja merkittävää yhteyttä edelleen olemassa.

Herkkyysanalyysit ja kumulatiivinen meta-analyysi.

Koska merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus kaikille geneettistä malleja, herkkyys analyysi suoritettiin, poistamalla yksittäisten tutkimusten peräkkäin alle random-vaikutukset malli, vaikutusten arvioimiseksi kunkin tutkimuksen yhdistetystä arvioon. Kuten taulukossa 6 on esitetty, yhdistettiin tai alleelinen malli oli samanlainen ennen ja jälkeen poistamisen kunkin tutkimuksen. Vastaavia tuloksia saatiin muiden geneettisten mallien, että yksikään tutkimuksessa merkittävästi muuttaa yhdistettiin syrjäisimpien alueiden, osoittaa vahvaa vakautta nykyiset tulokset.

Kumulatiivinen meta-analyysi suoritettiin kautta valikoima tutkimusten julkaisemalla aika. Kuten kuva 2, alleeliset mallissa 95% CI tasausosien OR tulivat yhä kapeampi keskenään kertyminen lisää tutkimuksia, mikä osoittaa vähitellen kasvatti tarkkuutta arvioon jatkuva lisäämällä näytteitä. Samanaikaisesti taipumusta merkittävää yhteyttä ilmenivät ajan. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin muiden geneettisten mallien.

Julkaisu Bias.

Kuten heijastuu suppilon juoni (kuva S3.) Ja Egger testi, mitään todisteita julkaisun bias havaittiin kaikki geneettiset mallit (kaikki

P

varten Egger testi 0,05).

keskustelu

rs4939827 sijaitsee 18q21 paljastui liittyvän CRC riski kahdella GWA tutkimuksia, mutta ristiriitaisia ​​tuloksia on raportoitu useiden seuraavalla replikointi tutkimuksia. Tässä tutkimuksessa olemme aluksi löytänyt Merkitsevä yhteys variantin 4939827 ja lisääntynyt riski CRC on tapaus-verrokki joukko kiinalaisen väestöstä. Sitten seuraavat meta-analyysi, ensin integroida GWA ja replikointi tietoja 25 tapausverrokkitutkimukset of 34313 tapauksissa ja 33251 valvonnan johdonmukaisesti osoitti merkittävän yhdistys rs4939827 kanssa riski CRC. Tämä merkittävä yhdistys varmistettiin edelleen kumulatiivinen meta-analyysi, jossa esitellään vaikutus variantin sai yhä merkittävämpi keskenään kertyvät enemmän dataa ajan. rs4939827 sijaitsee intronin 3

Smad7

, joka koodaa estävä Smad proteiini, joka toimii negatiivisesti palautteen säätelijänä TGF-β-signaalit [36]. Oli todisteita siitä, että yli-ilmentyminen Smad7 voisi edistää tuumorigeneesiä kautta häiritsemättä TGF-β-indusoidun kasvun esto ja apoptoosin. Vaikka olemme tässä vahvisti assosiaatiota rs4939827 ja CRC riski, onko tämä SNP on kausaalinen oli vielä epävarma. Kiehtovan, Houlston et al. ovat tunnistaneet uuden C-G SNP piilottamisvaihtoehtoa dbSNP (MMM = 0,47), kautta uudelleen sekvensoimalla kytkentäepätasapaino- (LD) alue merkitty by rs4939827 vuonna 2532 CRC tapauksissa ja 2607 kontrolleihin maksimaalisesti liittyy CRC riski [37]. Seuraavat toimintamallit lisäksi edellyttäen Tutkimustieto tämän SNP transkriptiotekijän sitova, jossa ehdotetaan, että tämä toiminnallinen SNP oli todennäköisesti yksi syy varianttien alttiuslokukset tagged by rs4939827.

Kuitenkin ilmeinen todisteet of Tutkimusten välisten heterogeenisuus tässä meta-analyysissä olisi annettava. Olemme hakeneet kattavan kerrostunut analyysin kysellä potentiaalinen epäyhtenäisyys. Sen jälkeen ositella etnisyys, heterogeenisyys oli heikentyä Aasian, mikä kansallisuus voi osittain selittää heterogeenisyys. Mitä pidemmälle tukee Kyseisen tuli näyttöä siitä eri tavoin T variantti todennäköisesti toimivat ja eri alleelifrekvenssit Euroopan ja Aasian populaatiot. Kun stratifioitu tuumorikohdat, peräsuolen syöpä alaryhmä ei näytä heterogeenisyys enää, mikä viittaa tuumorikohdat voi olla potentiaalinen epäyhtenäisyys. Lisäksi merkittävää yhteyttä vain esitetty peräsuolen syöpä, joka oli ristiriidassa meidän tapauskontrollitutkimuksessa, mahdollisesti johtuen meidän pieni otoskoko jaottelu kasvain sivustoja. Mitä otoskoko, heterogeenisuus oli lähes poistettiin pienen otoksen tutkimuksissa, mutta ei suuren otoksen alaryhmä, johtuen mahdollisesti monimutkaisempia häiritsevien tekijöiden tuodaan suuren otoksen. Merkittävät yhdistys jäi suuri otos tutkimuksissa kaikki geneettiset malleissa, kun taas ainoastaan ​​väistyvä malli osoitti merkittävä tulos pieni näyte alaryhmässä, mikä rajallinen valta pieneen otokseen havaita vähäinen vaikutus variantin. Yhdessä me paljasti, että etnisyys, kasvain sivustoja, ja näytteen koko voi olla lähde heterogeenisyys tässä meta-analyysi. Vaikka, merkittävät yhdistys rs4939827 esitetty alaryhmä replikointi tutkimusten yhdenmukainen tulos GWA Tutkimuksen alaryhmästä, ehdotti tätä meta-analyysi onnistuu monistamaan voima havaita vaatimaton vaikutus tämän variantin kokoamalla tietoa eri tutkimuksissa. Lisäksi herkkyysanalyysi ja julkaisu bias arviointi osoitti nykyisen tuloksia tästä meta-analyysissä olivat vakaat.

Huolimatta selkeä vahvistaa tämän tutkimuksen, että sovelletaan kattava analyysi strategia, useita rajoituksia olisi tajunnut. Ensinnäkin, otoskoko meidän tapauskontrollitutkimuksessa oli suhteellisen pieni. Kuitenkin seuraavia meta-analyysi tarpeeksi virtaa on kiinnittänyt johdonmukaisesti tuloksen kanssa tapauskontrollitutkimuksessa. Toiseksi analyysi erillisten vaikutus paksusuolen tai peräsuolen syöpä myönnetty rajallinen valta, ja lisää tutkimuksia tarvitaan. Lisäksi CRC on monimutkainen piirre corporately vaikuttavat geneettiset ja ympäristötekijät; kuitenkin puuttuvat ympäristö data rajoittuu meitä edelleen arvioida geenien ympäristön vuorovaikutus.

Yhteenvetona tutkimuksemme kiinalaisessa väestöstä ja tämä meta-analyysi yhdessä vahvistavat merkitsevästi yhteydessä SNP rs4939827 ja peräsuolen syövän riskiä Euroopan ja Aasian populaatiot. Vaikka uusi SNP erittäin LD rs4939827 on ehdotettu olevan kausaalinen, edelleen hienoksi kartoitus CRC alttiuslokukset tagged by rs4939827 taataan paljastamaan enemmän syy variantteja, erityisesti matalan taajuuden tai harvinaisia ​​toiminnallisia variantteja.

tukeminen Information

Kuva S1.

kulkukaavio tutkimuksen valinta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033318.s001

(TIF) B Kuva S2.

yhdistetyt taajuus T alleelin Euroopan ja Aasian väestöstä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033318.s002

(TIF) B Kuva S3.

Funnel juoni julkaisun bias alle alleeliset malli.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033318.s003

(TIF) B