Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tietyt syöpä geenit edistävät tuumorigeneesiä tavalla joko yhdessä esiintyvät tai toisiaan poissulkevia (anti-yhdessä esiintyvät) mutaatioita; kuitenkin yleiskuvaa milloin, missä ja miten nämä toiminnalliset vuorovaikutuksia esiintyy edelleen epäselvä. Tämä tutkimus esittelee Systeemibiologian tähän tarkoitukseen. Sen jälkeen tätä menetelmää syövän geenimutaatio tuottaman tiedon laajamittaista ja koko Genomikartoituksen syövän näytteiden verkosto syövän geenien kanssa yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot rakennettiin. Analyysi tämän verkoston paljasti, että geenien yhdessä esiintyvät mutaatiot suosivat suoria signalointi transductions ja että vuorovaikutus välisten suhteiden syövän geenien verkkoon liittyvät niiden toiminnallinen samankaltaisuus. Se osoitti myös, että geenien yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä samanlaisia ​​mutaatio taajuuksilla, kun taas geenien anti-ko-esiintyviä mutaatioita, ovat yleensä eri mutaatio taajuuksilla. Lisäksi geenit enemmän eksonia yleensä enemmän yhdessä esiintyvät mutaatiot muiden geenien ja geenien joilla alempi paikallinen yhtenäisen verkon rakenteita yleensä korkeampia mutaatio taajuus. Verkosto osoitti kaksi toisiaan täydentävää moduulia, jotka ovat eri toimintoja ja on erilaisia ​​rooleja kasvainten synnyssä. Tämä tutkimus esitetään puitteet analysoitaessa syövän Genomikartoituksen lähdöt. Esitetyt tiedot ja paljastanut kuviot ovat hyödyllisiä ymmärtämään osuus geenimutaatioita kasvaimien syntyyn ja arvokkaita tunnistamisessa avaimen biomarkkereiden ja huumeiden tavoitteet syöpään.

Citation: Cui Q (2010) Network of Cancer Genes kanssa yhdessä esiintyvät ja Anti-Co esiintyviä mutaatioita. PLoS ONE 5 (10): e13180. doi: 10,1371 /journal.pone.0013180

Editor: Simon Rogers, University of Glasgow, Iso-Britannia

vastaanotettu: 04 huhtikuu 2010; Hyväksytty: 11 syyskuu 2010; Julkaistu: 04 lokakuu 2010

Copyright: © 2010 Qinghua Cui. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tekijä ei saa tukea eikä rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: tekijä on ilmoittanut, että ei kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Syöpä syntyy kautta kertyneen geneettiset ja epigeneettiset alternations somaattisten solut [1], [2], [3]. Viime vuosina lukuisia ponnisteluja on tehty tunnistamaan geenin mutaatioita eri ihmisen syövissä genomin laajuinen tai suuria sekvensointi [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Itse asiassa nämä tutkimukset ovat tunnistaneet tuhansia syövän geenimutaatioita, ja tiettyjä malleja tai sääntöjä syövän geenimutaatioita on paljastunut kautta analyysi näistä mutaation tietojen [1], [2], [10], [11]. Löytö muuntunut geenien ihmisen syövissä ja kuviot takana mutaatio tiedot ovat antaneet kriittistä oivalluksia mekanismeista syövän muodostumisen ja kehityksen, ja ne ovat osoittautuneet hyödyllisiksi syövän hoidossa [3], [12]. Kuitenkin nopea kasvu syöpään geenimutaatio tiedot osoittavat korkeaa kompleksisuuden ymmärtämisen kasvaimia prosessin [2]. Koska tämä monimutkaisuus, lisää uusia menetelmiä analyysit mutaation tietoja tarvitaan parempaa ymmärtämistä syöpä.

Yleensä syöpä geenimutaatioita ei esiinny satunnaisesti. Mutaatiot tiettyjen syövän geenien yleensä yhteistyössä esiintyä (kutsutaan yhdessä esiintyvät mutaatio tässä työssä), mikä viittaa siihen, että ne voivat yhdessä edistää kasvainten muodostumista ja kehitystä. Kuitenkin mutaatiot joidenkin muiden geenien esiintyä poissulkevalla tavalla (kutsutaan anti-yhdessä esiintyvät mutaatio tässä työssä) [8], mikä viittaa siihen, että kaksi geeniä anti-yhdessä esiintyvät mutaatio voi olla hyvin samanlainen alavirran komponentteja. Esimerkiksi Ras ja Braf osoittavat anti-co esiintyviä mutaatioita. Todellakin, activaion on yksi jäsen riittää aktivoimaan MAPK-reitin [13]. Vaikka jotkut syövän geenien yhdessä esiintyvät ja anti-co esiintyviä mutaatioita on paljastunut, monimutkaisuus ihmisen syövän geenin mutaatiot estää meitä saamasta globaalissa syövän geeni yhdessä esiintyvät ja anti-co esiintyviä mutaatioita. Jotta ymmärrettäisiin paremmin näiden toiminnallisten vuorovaikutus syöpä geenit, tässä tutkimuksessa esitetään systeemibiologian lähestymistavan ja tekee kattavan analyysin syövän geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ja anti-co esiintyviä mutaatioita.

Tulokset

verkosto yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät syöpää geenimutaatioita

verkosto syövän geenien kanssa yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot (CCA verkko) rakennettiin liittämällä syöpä geenit, joilla on merkittäviä co-esiintyminen tai anti-yhteistyössä esiintyminen muiden geenien (katso materiaalit ja menetelmät). CCA verkostoon kuuluu 306 geenit ja 1366 linkit (File S1, kuva 1). Niistä 1366 linkkejä, 1355 (99,2%), ovat linkkejä yhdessä esiintyvät geenin mutaatio ja vain 11 (0,8%) on linkkejä anti-ko-esiintyvä geeni mutaation. Näin ollen tässä tutkimuksessa, kaikki analyysit suoritettiin geenejä, joilla on samanaikainen esiintyviä mutaatioita, ellei toisin ole mainittu tai selitetty. CCA verkko sisältää viisi verkkoon komponentteja. Valtava (suurin) verkon komponentti sisältää 97,4% (298/306) kaikista solmuista, mikä viittaa siihen, että suurin osa geeneistä on potentiaalia suhteita, jotka vaikuttavat kasvainten kehittymiseen. Asteita solmut CCA verkossa osoittavat vallanjakoa lain (kuva S1), mikä osoittaa, että CCA verkko on skaalautumaton verkko.

Kukin solmu edustaa yhtä syöpää geeni. Geenit yhdistetty harmaat linkit edustavat yhdessä esiintyvät mutaatiot. Geenit yhdistetty violetti linkit edustavat anti-co esiintyviä mutaatioita. CCA verkko on kaksi moduulia. Solmut moduulin yhdessä ovat punaisia ​​ja solmuja moduulissa kaksi ovat vihreitä.

Etusija geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot suoran aktivoinnin signalointi transductions

Uskotaan, että syöpä geenit kanssa yhteistyössä -occurring mutaatiot eivät ole jakautuneet satunnaisesti syövän genomissa. Tällä hetkellä on epäselvää, kuinka yhdessä esiintyvät mutaatiot. Koska solut tulee vastata eri signaalien, ja koska solun signalointi on kriittinen tehtäviä, kuten solujen kasvua, ylläpitoa solujen selviytymistä, proliferaatiota, erilaistumista, kehitys, ja apoptoosin, toimintahäiriöstä soluviestitykseen geenien mutaatiot voivat aiheuttaa syöpää [1 ]. Vastatakseen edellä esitettyihin kysymyksiin, jakelu geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ihmisen solussa signalointireitteihin ja ihmisen solusignalointi verkon tutkittiin. Yhdessä esiintyvät mutatoituja geenejä ensin sijoitettava 183 ihmisen signalointireittejä, ja 42 paria geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot kartoitettiin samalle reittejä. Satunnaistamisjakson testi suoritettiin sitten arvioida, onko geeni yhdessä esiintyvät mutaatiot mieluummin tapahtua samassa signalointireitissä (katso materiaalit ja menetelmät). Tulokset viittaavat siihen, että geeni, yhdessä esiintyvät mutaatiot mieluummin olla samassa signalointireitissä (P = 0,002, satunnaistamista testi, kuvio 2A). Tämä havainto ehdottaa myös, että mutaatiot yhden geenin yhden signalointireitin ei välttämättä kuolettavasti vaikuta polku, ja että toimintahäiriöt yhden reitin ovat usein seurausta yhteistyössä mutaatioiden kahden tai useamman geenin. Sen määrittämiseksi, onko geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä suoraa vuorovaikutusta aikana solusignalointi, jakelu syövän geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ihmisen solusignalointi verkon tutkittiin. Yhteensä 306 syöpägeenit ensin mapataan signalointiverkkoon, ja 107 näiden geenien määritettiin esiintyvän signalointiverkon. Sillä paria geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot, 7,0% heistä oli suoria vuorovaikutus signalointi verkkoon. Vertailun, että paria geenien, jotka eivät ole yhdessä esiintyvät mutaatiot, vain 2,8% näistä oli suoraa vuorovaikutusta signalointiverkon. Tämä osoittaa, että geenit kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä suora signalointi yhteisvaikutuksia (P = 0,02, Fisherin testiä, kerroinsuhde (OR) = 2,45). Solut täytyy käyttää oikeat signaalit (eli aktivaatio tai tukahduttaminen) tehdä oikea vastaus eri ärsyke [14]. Eri signaalit saattavat johtaa solujen eri kohtalot [15], [16]. On mielenkiintoista paljastaa joka viestittää nämä vuorovaikutuksessa syöpägeenit haluavat käyttää. Sillä tavoin, määrä eri signaaleja joukossa vuorovaikutuksessa syövän geeni paria laskettiin. Tulokset osoittavat, että nämä geenit käyttävät enemmän aktivointisignaalit (69,2%), vähemmän tukahduttamisen signaalit (6,8%) ja fyysinen vuorovaikutus (24,0%) kuin keskimääräinen (47,5%, 14,6%, ja 37,9% aktivointia, tukahduttamisen, ja fyysinen linkkejä , vastaavasti). Signaalit käyttävät näitä syöpä geenit ovat vahvasti epätasapainossa (P = 4,1 x 10

-6, Chi-square test). Lisäksi nämä syöpä geenit mieluummin käyttää aktivointia signaaleja ja vältä tukahduttamisen signaaleja (P 2,0 x 10

-4, satunnaistamista testi; kuva 2B). Nämä tulokset viittaavat siihen, että monissa tapauksissa, mutaatiot yhden geenin yhden signalointireitin eivät voi merkittävästi vaikuttaa solun signalointiin, ja että kertyneet mutaatiot aktivointi signaloinnin vuorovaikutusta yleensä vahvistavat vaikutukset syövän geenimutaatioita, ja siksi on merkittäviä vaikutuksia sen toimintahäiriö signalointireitin. Nämä mutaatiot voivat siis osaltaan lisää syövän muodostumista ja kehittymistä kuin muiden mutaatioiden.

Punainen nuoli osoittaa todellisen määrän syöpää geeni pareja, jotka ovat olemassa samaa reittiä. Käyrä on jakelu satunnaisluvun syövän geenin paria, joita esiintyy samaa reittiä. (B) jakauma määrä aktivointi ja tukahduttamisen signaalien joukossa syöpää geeni pareittain yhdessä esiintyvät mutaatiot. Punainen ympyrä (sitä osoittaa punainen nuoli) osoittaa todellista lukumäärää aktivaatiosignaaleille ja tukahduttaminen signaaleja olemassa joukossa syöpää geeni paria ihmisen signalointia verkkoon. Heatmap osoittaa liitto jakauma satunnaisen aktivaatiosignaaleille ja tukahduttaminen signaaleja olemassa joukossa syöpää geeni paria ihmisen signalointia verkkoon. (C) välinen korrelaatio etäisyyden syövän geenien CCA verkkoon ja niiden ilmaisun samankaltaisuus.

Verkon päässä geenien CCA verkon korreloi niiden ilme samankaltaisuus

Edellä olevat tulokset viittaavat siihen, että syöpä geenit yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä liittyvät toiminnallisesti kuin satunnainen geeni paria. Näin ollen geenit, jotka ovat lähellä toisiaan verkossa voi olla toiminnallisesti liittyvät kuin geenejä, jotka ovat kaukana toisistaan. On raportoitu, että geenin ilmentymistä samankaltaisuus on hyvä korrelaatio-geenin toiminnallinen samankaltaisuus [17], [18], [19]. Näin ollen, verkon etäisyyden (pituus lyhin polku kahden verkon solmut) näistä syövän geenien odotetaan korreloi niiden ilmentymistä samankaltaisuutta. Vahvista tämän odotuksen, kirjailija ensimmäinen laskettu ilmaisun samankaltaisuutta paria vuorovaikutuksessa geenien CCA verkko perustuu ihmisen geenien ilmentyminen esittämien tietojen Su et al. [20], jonka Pearsonin korrelaatiota, jota käytetään usein laskea geeniekspression samankaltaisuus (katso materiaalit ja menetelmät). Seuraavaksi korrelaatio verkon etäisyyden ja ilmentäminen samankaltaisuus geenien CCA verkossa analysoitiin. Kuten odotettua, verkko etäisyys ja ilmaisun samankaltaisuus korreloivat negatiivisesti (R = -0,04, p = 6,9 × 10

-11, Spearmanin korrelaatio). Ottaen huomioon, että monet geeni parit ovat samassa verkossa etäisyydellä, jossa voi syntyä harha korrelaatioanalyysiin, geeni paria olivat edelleen integroidaan ryhmiin niiden verkkoon etäisyyttä, ja keskimääräinen ilmaisun samankaltaisuus kullekin ryhmälle geenin paria laskettiin. Kuten kuviossa 2C on esitetty, verkko etäisyys ryhmitelty geenien korreloi negatiivisesti niiden ilmentymistä samankaltaisuus (R = -0,89, p = 0,03, Spearmanin korrelaatiota). Nämä tulokset osoittavat, että geenien yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä toiminnallisesti sukua, ja päinvastoin.

Genes kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä samanlaisia ​​mutaatio taajuuksilla, kun taas geenien anti-ko-esiintyviä mutaatioita, yleensä olla eri mutaatio taajuuksilla

mutaatio taajuus vaihtelee eri syövän geenien ja eri syöpätyyppejä. Esimerkiksi, P53 on mutatoitunut lähes 90% ruokatorven syöpä näytteissä, mutta vain 7,5% munuaissyöpä näytteitä. Vaikka suuri asteikolla yhdessä esiintyvät mutatoituja geenejä on tunnistettu tässä tutkimuksessa, kuviot mutaation taajuus näiden geenien ei vielä tunneta. Tilanteen korjaamiseksi puute, absoluuttinen ero mutaation taajuus (AD) minkä tahansa kahden naapurin geenejä verkossa laskettiin. AD arvot geenien kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot, geenien anti-co esiintyviä mutaatioita, ja satunnainen geeni paria verrattiin sitten. Geenejä yhdessä esiintyvät mutaatiot havaittiin olevan pienempi AD arvoja kuin geenien anti-ko-esiintyviä mutaatioita (P = 3,32 x 10

-7, Wilcoxonin testi, kuvio 3A). Havaittiin myös, että geenien yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat pienemmät AD arvoja kuin satunnainen geeni paria (P = 0,002, satunnaistaminen testi, kuvio 3B), kun taas geenien anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat suuremmat AD arvoja kuin satunnainen geeni paria (P mediaani sertiä ovat 0,17, 0,40, 0,44, ja 0,45), mikä osoittaa, että alavirtaan solukomponenttien yleensä enemmän yhteistyötä keskenään solu toimintahäiriöiden myötävaikuttaa syöpään kuin alkupään solun komponentteja.

CCA verkko näyttää moduulirakennelmien

Kuten monet muut biologiset verkot, CCA verkko näyttää myös modulaarisia rakenteita. Verkossa verkon moduuli viittaa erittäin toisiinsa joukko solmuja [21]. Solmut kahden verkon moduulit ovat harvaan kytketty. Kuten kuviossa 1 on esitetty, CCA verkolla on selvästi kaksi moduulia. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että verkon solmut moduuli yleensä yhdessä saavuttaa tietyn toiminnon [21], [22]. Vahvista onko kaksi moduulia CCA verkossa on erilaiset tehtävät, rikastettu molekyyli toiminnot (MFien), biologisia prosesseja (BPs), ja solukomponenttien (CCS) varten geenien kahden moduulin tunnistettiin käyttäen DAVID ohjelmistoa [23 ] ja asettamalla kaikki syövän geenien kaksi moduulia kuin tausta väestöstä. DAVID on suosittu työkalu tunnistaa rikastettua geenin sarjaa (eli reittejä, geeni ontologian ehdot) arvioimalla merkityksen rikastuminen kiinnostunut geenien kuhunkin ennalta geeniperimä [23]. Otimme geeni, joissa on P-arvot alle tai yhtä suuri kuin 0,05 merkittävinä geenin sarjaa. Tulokset osoittavat, että kaksi moduulia on erilaiset rikastettua geenin sarjaa (kuvio 4; File S2). Kannalta sijainti solussa, esimerkiksi moduuli Yksi rikastuu kalvon ja tumassa, kun taas moduuli Kaksi rikastuu solunsisäiseen tilaan. Molemmat moduulit on rikastunut toimintaan sitovia, vaan pyrkivät sitomaan eri molekyylejä. Moduuli Yksi on rikastettu DNA sitova, kun taas moduuli Kaksi rikastetaan sitova pienten molekyylien kuten adenylaatti- ribonukleoti-, puriininukleotidi, ATP, ja lipidejä. Lisäksi kaksi moduulia ovat myös erilaiset niiden aineenvaihdunnan ja signalointiprosesseja. Nämä tulokset osoittavat, että geenien kanssa yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot osoittavat erityistä arkkitehtuuria osalta sekä rakenteeseen ja toimintaan.

Module One (sanoja punainen väri) on rikastettu kalvo ja ydin ja moduuli kaksi (sanaa keltainen väri) on rikastunut solunsisäiseen tilaan. Rikastettu toiminnot ja biologisten prosessien kunkin moduulin myös piirretty vastaavia paikkoja.

Kirjoittaja kysyi geenien kaksi moduulia voivat toimia korvaavana tai yhteisesti hallita eri toimintoja. Tämä tavoitteenaan, itsenäinen aineisto on koko genomin syöpää geenimutaatioita 22. syövän näytteiden Sjöblom ym. ”Tutkimus [7] on käytetty tutkimaan jakelua geenimutaatioita kahden moduulin. Kirjoittaja lasketaan numerot näytteiden, joilla on geenimutaatioita molemmat moduulit, vain moduulissa One, ja vain moduulissa kaksi, vastaavasti. Tämän seurauksena joukossa koko 22 syöpänäytteissä, 8 näytettä on geenimutaatioita molemmat moduulit, 14 näytteet ovat geenimutaatioita ainoastaan ​​Module One, eikä näytteitä on geenimutaatioita vain moduulissa kaksi. Random mallintaminen jakautumisesta kolmen luvun osoittaa, että näytteet ovat geenimutaatioita molemmat moduulit esiintyä Mahdollisesti 25% satunnaisessa tapauksessa. Tämä tulos viittaa siihen, että geenit kaksi moduulia on taipumus työskennellä yhdessä täydentävä tapa tuottaa kasvaimen fenotyypit. Lisäksi kaikki näytteet on ainakin yksi geenimutaatio moduulissa One. Tämä määrä on merkittävästi suurempi kuin satunnainen tapaus (P 2,0 x 10

-4, satunnaistamista testi; kuvio 5A), mikä osoittaa, että tämä moduuli näyttää olevan kriittinen ja keskeinen toimija kasvainten synnyssä. Tätä päätelmää tukee lisäksi seuraavaa. (A) moduuli Yksi on rikastunut toiminta anti-onkogeenin (File S2). (B) Genes moduulissa Yksi on suurempi osa metylaation (10,0%, 21/210) syövän kantasoluja kuin moduulissa kaksi (1,1%, 1/88). Kirjoittaja saatu numerot metyloitu geenien nämä kaksi moduulia ensin kartoitus metyloitu geenejä geenit näissä kahdessa moduuleja ja sitten laskemalla numerot kartoitettu metyloituneiden geenien Module One ja moduuli kaksi, vastaavasti. Fisherin testi osoittaa, että syöpä metyloitu geenit on merkittävästi rikastettu jakelu moduulissa One (P = 0,006), mikä viittaa siihen, että geenit moduulissa Yksi osallistua enemmän pitkän aikavälin menetys geenien ilmentyminen ja edustaa alkuvaiheessa kasvaimen muodostumisen [1]. (C) Mutaatiofrekvenssi geenien moduulissa Yksi on merkittävästi suurempi kuin geenien moduulissa Kaksi (P = 5,75 x 10

-9, Wilcoxonin testi, kuvio 5B). Tilastollinen merkitsevyys saatiin käyttämällä Wilcoxonin testi testata eroa kahden ryhmän syövän geenin mutaation taajuus Module One ja moduuli kaksi.

x-akseli edustaa numero (M) näytteiden, joilla on ainakin yksi mutaatio moduulissa kaksi. Y-akseli edustaa numero (N) näytteiden, joilla on mutaatioita vain moduulissa kaksi. Punainen ympyrä (sitä osoittaa punainen nuoli) osoittaa todellisen lukumäärän M ja N. heatmap ilmaisee liitto jakauma satunnaisen M ja N ja sen väri edustaa todennäköisyyden tiheys. (B) vertailu Mutaatiofrekvenssi geenien moduulissa One ja geenien moduulissa kaksi.

Keskustelu

Vaikka useat syövän geenien edistää tuumorigeneesiä tavallaan yhdessä esiintyvät tai anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot, se on ollut haastavaa saada globaalissa milloin, missä ja miten niiden vuorovaikutukset aiheuttavat vaikuttaa kasvaimen muodostumiseen ja kehitykseen. Rakentamalla CCA verkkoon ja suorittavat integroiva analyysi tämän verkoston, kirjoittaja paljastui kokonaiskuva syöpää geeni yhdessä esiintyvät ja anti-co esiintyviä mutaatioita. Co-esiintyviä mutaatioita tapahtuu usein toiminnallisesti liittyvät geenin paria, kuten signalointi transduktio molekyylejä, erityisesti aktivointi signaalitransduktioreittiin molekyylejä. Syöpä geeni vuorovaikutuksessa pareja olla vaikutusta niiden mutaatio taajuuksilla. Geenit kanssa yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä samanlaisia ​​mutaatio taajuuksilla, kun taas geenien anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot ovat yleensä eri mutaatio taajuuksilla. Topologisesti, CCA verkko on kaksi moduulia, jotka on tiettyjä toimintoja. Kaksi moduulia yleensä toiminnallisia yhteistyötä ja moduuli Yksi näyttää olevan keskeinen tekijä myötävaikuttaa kasvaimien syntyyn.

Koska valtava monimuotoisuus ja monimutkaisuus syövän geenimutaatioita, syövät jopa samantyyppisiä syövät osoittavat hyvin erilaisia mutaatio profiilit ja muutamia yhteisiä kuvioita takana nämä tiedot on tunnistettu. Siksi jotkut tutkijat epäilevät arvo syövän genomiikan [24]. Jonka järjestelmien tasolla analyysi, tämä tutkimus on esittänyt suoria todisteita periaatteiden syövän geeni yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot, jotka ovat hyödyllisiä ymmärtämään mekanismia, jolla syöpä geenit edistävät syövän muodostumista ja kehittymistä tavallaan yhdessä esiintyvät tai anti-ko-esiintyviä mutaatioita.

sekvensointi syöpä genomien on jatkuva prosessi. Tällä hetkellä, sekvensoitu mutaatio data voidaan tulkita vain osan mutaatioita. Koska kehitys seuraavan sukupolven Genomikartoituksen tekniikkaa, enemmän ja enemmän syövän geenin mutaatio tiedot on kertynyt. Siksi on odotettavissa, että luotettavampia ja uusia havaintoja toteutuu tulevaisuudessa. Tämä tutkimus esittelee systeemibiologian puitteet integroiva analyysi syövän Genomikartoituksen tuotoksia, jotka ovat hyödyllisiä paitsi ymmärrystä tumorigeneesin mutta myös arvokkaiden biomarkkereiden ja huumeiden tavoitteet.

Materiaalit ja menetelmät

Syöpä geenimutaatio data

Syöpä geenimutaatio tietoja ladataan Luettelon Somaattiset mutaatiot Cancer (joulukuussa 2008 COSMIC, https://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/kosminen/). Mutaatiofrekvenssi geenin laskettiin jakamalla kokonaismäärän syövän näytteitä, jotka sekvensoitiin tämä geeni kanssa syövän näytteissä on ainakin yksi mutaatio tämän geenin, kuten ovat kuvanneet Cui et ai. [1]. Koska geenimutaatio taajuus korreloi merkitsevästi geenin pituus (R = 0,4, P = 5,16 x 10

-14, Spearmanin korrelaatio), geenimutaatio taajuus edelleen korjata geenin pituus kaavalla ”alkuperäisen mutaation taajuus /geeni pituus”.

metyloidut geenejä syövän kantasoluja

287 metyloituja geenejä syövän kantasolut saatiin Cui et al: n tutkimuksessa [1], jossa ne kerätään nämä geenit kolmesta tutkimuksesta [25 ], [26], [27]. Kaksikymmentä kaksi 287 geenit löydettiin CCA verkkoon.

Ihmisen signalointireitin ja solun signaloinnin verkkoon

satakahdeksankymmentä ihmisen neljän signalointireittien saatiin BioCarta (http: //www .biocarta.com /) ja ihmisen solujen signalointiverkon saatiin tutkimuksen Cui et al. [1]. Ihmisen solusignalointi verkon mukana 1634 solmut ja 5089 yhteyksiä, joka sisältää 2403 aktivointi vuorovaikutusta, 741 tukahduttaminen vuorovaikutukset, 1915 fyysistä vuorovaikutusta, ja 30 linkit, joiden tyypit ovat tuntemattomia (File S3).

verkosto yhdessä esiintyvät ja anti co esiintyvä syöpä geenimutaatioita

tahansa kaksi geeniä, esimerkiksi A ja B, määrä syövän näytteitä, jotka sekvensoitiin sekä Gene A ja Gene B oli ensimmäinen tunnistettu. Määrä syövän näytteiden mutaatiota sekä Geenit A ja B (AandB), että syövän näytteitä mutaatioita vain Gene A (AnotB), että syövän näytteitä mutaatioita vain Gene B (BnotA), ja että syövän näytteiden mutaatioiden kanssa ei Gene A eikä geeni B (notAnotB) sitten laskettiin. Merkityksen (P-arvo) on yhdessä esiintyvät tai anti-ko esiintyvät syöpää geenimutaatioita oli edelleen määrittää käyttäen Fisherin tarkkaa testiä, joka perustuu saadaan neljä numeroa. Verkosto yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät syöpää geenimutaatioita (CCA verkkoon, File S1) rakennettiin asettamalla P-arvo sulku 0.02. Jokainen kahden geenin P-arvo on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,02 (FDR P = 0,08) olivat yhteydessä. Lopuksi CCA verkko on rakennettu tämän menetelmän. Lopullinen verkosto mukana 306 solmut ja 1366 linkit (kuvio 1), joka piirsi pajek, vapaa verkko visualisointi ja analysointi ohjelmistot (https://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek/).

aste ja CC arvon jokaiselle solmun CCA verkkoon laskettiin kaavalla esittämän Barabasi ja Oltvai (File S4) [21]. Mutaatiofrekvenssi syövän geenien annetaan myös File S4. Verkon komponentit tunnistettiin Java-ohjelma on suunniteltu tähän tarkoitukseen (File S5). Verkosto etäisyys kahden geenin saatiin laskemalla, kuinka kauan he lyhimmän polun, joka toteutettiin käyttäen Dijkstran algoritmia. Aste jakauma laskettiin R, vapaa tilasto-ohjelmalla (https://cran.r-project.org/). Koska CCA verkko osoitti hyvin selkeä modulaariset rakenteet, kaksi verkkomoduulien (File S6) on käsin tunnistettiin ilman muita työkaluja.

analyysi geenien ilmentyminen tietojen

Tässä tutkimuksessa on saatu normalisoitua ihmisen geenien ilmentymisen profiili poikki 79 ihmisen kudoksia Su et al. ”Tutkimus [20] analysointiin geeniekspression samankaltaisuutta. Kirjoittaja uutetaan ekspressioprofiileja geenejä sisällytetty CCA verkkoon ja edelleen mitataan ilmaisun samankaltaisuutta kahden liittyvät geenit CCA verkossa absoluuttinen Pearsonin korrelaatiokerroin, joka on usein käytetty metriikka samanlainen analyysi [17].

tilastollinen laskutoimituksia

Kaikki tilastolliset testit suoritettiin käyttäen R ohjelmistoa. Satunnaistamista testit suoritettiin Java-ohjelmia on suunniteltu tähän tarkoitukseen. Perusidea satunnaistamiskaavion testeistä otettiin käyttöön tässä ottamalla testi rikastamista yhdessä esiintyvät mutaatiot ihmisen signaalireitteihin esimerkkinä. Geenejä ensimmäisen satunnaisesti uudelleen kytketään verkkoon käyttäen sama määrä linkkejä. Määrä uudelleen syntyvän linkkejä, jotka ovat samassa signalointireittejä laskettiin sitten. Nämä menettelyt toistettiin 5000 kertaa. Niiden kertojen määrä (T) satunnaisluku on suurempi tai yhtä suuri kuin todellinen määrä laskettiin. P-arvo lasketaan kaavalla

(T + 1) /5001

.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

pajek verkosto tiedot verkon syövän geenien kanssa yhdessä esiintyvät ja anti-yhdessä esiintyvät mutaatiot

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s001

(0,05 MB TXT) B Tiedosto S2.

Luettelo rikastettua molekyyli toimintojen (MFien), biologisia prosesseja (BPs), ja solukomponenttien (CCS) geenien moduulissa 1 ja moduuli 2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s002

(0,05 MB DOC) -iin Tiedoston S3.

Luettelo geenit, niiden toiminnot, solujen sijainnit ja signalointi suhteet ihmisen signalointi verkkoon.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s003

(0,49 MB XLS) -iin Tiedoston S4.

Luettelo verkon solmut ja niiden Mutaatiofrekvenssi, aste ja klustereiden kerroin (CC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s004

(0,01 MB TXT)

Tiedosto S5.

Jave lähdekooditiedostoa tunnistamiseen verkon osia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s005

(0,00 MB TXT) -iin Tiedoston S6.

Luettelo geenien kaksi moduulit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s006

(0,00 MB TXT) B Kuva S1.

Degree jakautuminen CCA verkon.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s007

(0,41 MB TIF) B

Kiitokset

Kirjoittaja kiittää arvioijat arvokkaita kommentteja ja ehdotuksia, kiitos professori Yongfeng Shang arvokkaita neuvoja, ja kiitos tohtori Wei Pang auttamiseksi piirustuksessa kuvion 4