Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

One-hiili aineenvaihdunta näyttää olevan tärkeä rooli DNA: n metylaatio reaktiossa. Todisteet viittaavat siihen, että matalan saanti B-vitamiineja tai korkea alkoholin kulutus kasvaa peräsuolen syövän riskiä. Miten yksihiilisten ravinteet vaikuttavat CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP) tai

BRAF

mutaatiostatusta paksusuolen syöpä on edelleen epävarma.

Methods

Hyödyntämällä tapaus koolonsyöpien isossa mahdollisille kohortti naisia ​​(Nurses ’Health Study), päätimme

BRAF

tila (N = 386) ja CIMP tila (N = 375) 8 CIMP-spesifisten [

CACNA1G

,

CDKN2A

(p16),

CRABP1

,

IGF2

,

MLH1

,

NEUROG1

,

RUNX3

ja

SOCS1

], ja 8 muuta CpG-saarekkeiden (

CHFR

,

HIC1

,

IGFBP3

,

MGMT

, Mint -1, Mint-31, P14, ja

WRN

). Tutkimme suhde saannin yksihiilisten ravinteita ja alkoholin ja paksusuolen syövän riskiä, ​​jonka

BRAF

mutaation tai CIMP tila.

Tulokset

Korkea folaatin saanti liittyi suuntauksena alhainen riski CIMP-low /0 kasvaimissa [yhteensä folaatin saanti ≥400 mikrog /vrk vs. 200 mikrog /vrk; monimuuttuja suhteellinen riski = 0,73; 95% CI = 0,53-1,02], kun taas yhteensä folaatin saanti ei ollut vaikutusta CIMP korkea kasvain riskien (P

heterogeenisyys = 0,73). Kumpikaan vitamiini B

6, metioniini tai alkoholin nauttiminen näytti differentiaalisesti vaikuttaa riskejä varten CIMP korkea ja CIMP-low /0 kasvaimia. Käyttämällä 16-markkeri CIMP paneeli ei olennaisesti muuttanut tuloksemme. B-vitamiineja, metioniini tai alkoholin nauttiminen ei vaikuttanut paksusuolen syövän riskiä erilailla mukaan

BRAF

tila.

Johtopäätökset

Tämä molekyyli patologinen epidemiologian tutkimuksen mukaan alhainen saanti folaatti voi liittyä suurentunut CIMP-low /0 koolontuumoreissa, mutta ei että CIMP-korkea kasvaimet. Kuitenkin ero CIMP-korkea ja CIMP-low /0 syöpäriski ei ollut tilastollisesti merkitsevä, ja tarvitaanko lisätutkimuksia vahvistamaan nämä havainnot.

Citation: Schernhammer ES, Giovannuccin E, Baba Y, Fuchs CS , Ogino S (2011) B Vitamiinit, metioniini ja alkoholin nauttiminen ja riski paksusuolisyövän Suhde

BRAF

mutaatio ja CpG Island Methylator Fenotyyppikuvaus (CIMP). PLoS ONE 6 (6): e21102. doi: 10,1371 /journal.pone.0021102

Editor: Qian Tao, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 10 tammikuu 2011; Hyväksytty: 20 toukokuu 2011; Julkaistu: 27 kesäkuu 2011

Copyright: © 2011 Schernhammer et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Yhdysvaltain National Institutes of Health (NIH) [P01 CA87969 (S. Hankinson), P01 CA55075 (W. Willett), P50 CA127003 (CSF), K07 CA122826 (SO), R01 CA151993 (kohteeseen SO)], Bennett Family rahaston Kohdennettu Therapies Research; ja viihde Industry Foundation kautta National peräsuolen syövän Research Alliance. Sisältö on ainoastaan ​​vastuulla kirjoittajien ja ei välttämättä edusta näkemyksiä NCI tai NIH. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

DNA: n metylaatio on tärkeä epigeneettiset mekanismi geenien ja efekti [1], [2], [3]. Poikkeava epigeneettisellä vaiennettu tuumorisuppressoreilla CpG saari hypermetylaation havaitaan yleisesti ihmisen syöpäsairauksia. CpG saari methylator fenotyyppi (CIMP) on ominaista taipumus laajalti CpG-saarekkeen hypermetylaation [4], [5]. Korkea CIMP (CIMP-korkea) on selvä fenotyypin kolorektaalisyövässä, liittyy ikä, naissukupuoli, proksimaalinen kasvain sijainti, mikrosatelliittien epävakaus,

BRAF

mutaatio, ja korkean tason kasvain LINE-1 metylointi [6], [7], [8], [9]. Kuitenkin etiologic tekijöitä CIMP korkea pysyvät suurelta osin spekulatiivisia. Huolimatta vahvan yhteyden CIMP ja

BRAF

mutaatio kolorektaalisyövässä [5], [6], [7], [8], voidaan otaksua, että

BRAF

mutaatio aiheuttaa poikkeava CpG-saarekkeen metylaation [10] on erittäin kiistanalainen [11]. Viime aikoina DNMT3B on tullut yksi syistä CpG-saarekkeen metylaation kasvaimen [12], [13], [14]; kuitenkin, yhdistyksen välillä DNMT3B ja CIMP peräsuolen syöpä on enintään vaatimaton [13] ja kasvaimen CpG-saarekkeen metylaation näyttää vaikuttaa lisätekijät.

Foolihapon ja niihin liittyvät vitamiinit B

2, B

6 ja B

12, ovat välttämättömiä DNA: n metylaation ja tuotannon puriini- ja pyrimidiininukleotidien tarvitaan DNA-synteesiin. Huomattavaa epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, että matalan folaatin ruokavaliota liittyy lisääntynyt paksusuolen syövän riskiä [15], [16], [17]. Samoin alkoholin kulutus kasvaa ja peräsuolen syövän riskiä [18], todennäköisesti kautta anti-folaattia vaikutuksia [19]. Olemme äskettäin osoittaneet, että riittävä foolihapon saanti ja vähäinen alkoholinkäyttö ovat suojaavan LINE-1 hypometyloidut paksusuolen syöpä, mutta ei vastaan ​​LINE-1 hypermetyloitunut paksusuolen syöpä [20]. Vaikka tuoreessa tutkimuksessa osoitti yhdistyksen välillä folaatin ja CpG-saarekkeen metylaation normaalissa peräsuolen kudokseen [21], miten folaatti tai muiden B-vitamiinin saanti vaikuttaa CpG-saarekkeen metylaation tai

BRAF

mutaatio kasvain pysyy ymmärretä hyvin, ja kirjallisuustiedoista vähäisempiä [22], [23], [24], [25].

siis arvioi vaikutuksen folaatin paksusuolen syövän riskiä erosivat mukaan CIMP ja

BRAF

tila. Tätä varten käytimme kasvain yksilöitä prospektiivinen kohorttitutkimus, joka on aiemmin osoittaneet, että folaatin saanti oli käänteisesti yhteydessä riskiä paksusuolen syöpä [26]. Saatavilla on tarkat ja ajantasaiset tiedot folaatin saannin ja kasvain näytteet tämän kohortin sallittu kattavampi tarkastelu vaikutus folaatin saanti riski sairastua CIMP-korkea ja ei-CIMP-korkea paksusuolen syöpiin sekä

BRAF

mutaatiostatuksesta riippumatta. Erityisyyttä yhdistyksen välillä folaatin ja paksusuolen syövän erityisesti kasvaimen fenotyypit parantaa entisestään tapauksessa syy ja tarjoaisi tärkeitä oivalluksia karsinogeeninen mekanismeja folaatin puute.

Materiaalit ja menetelmät

oppiaineista

Nurses Health Study (NHS) perustettiin vuonna 1976, jolloin 121701 US nainen sairaanhoitaja, 30-55 vuotta iässä, valmistunut Kyselykaavaketietojen [27]. Seuranta saman kohortin ylittää tällä hetkellä 92%. Lähetimme toinen vuosi kyselylomakkeen päivittää tietoja ja tunnistaa vasta diagnosoitu syöpätapausta. Vuonna 1980 NHS kysely nyt myös validoitu arviointi ruokavalion, ja päivitetään ravinnon arviointeja on tehty neljän vuoden välein [28]. Institutionaalinen tarkastuslautakunta Brigham and Women n sairaala ja Harvard School of Public Health hyväksyi tutkimuksen ja lupamenettelyssä.

Arvio Ravinteet

saanti ravinnosta eri ravintoaineita kuten folaatin, vitamiini B

6, B

12, ja metioniini arvioitiin itsehallinnollinen semikvantitatiivinen ruokailutiheyskyselyn kyselyt (SFFQ), joka saatiin päätökseen vuonna 1980, 1984, 1986, 1990, 1994, ja 1998. ravintoaineiden laskettiin kertomalla raportoitu taajuus kulutusta kunkin tiettyjen elintarvikkeiden erä, jonka ravinnepitoisuus määritellyn annoskoko ja sitten yhteen näiden tuotteiden kaikki elintarvikkeet. Tiedot monivitamiini käytön ja käyttää muita lisiä kerättiin myös, mukaan lukien yksityiskohtaiset tiedot, joista tuotenimi ja tyyppi. Laajan tietokannan täydennyksen formulaatiota käytettiin sitten laskea tiettyjen ravintoaineiden osuus näistä täydentävää lähteistä. Nämä ravinteiden maksut lisättiin myöhemmin erityisiä ravintoaineiden saantia elintarvikkeista laskea päivittäinen saanti jokaiselle naiselle. Tämä menetelmä ravinnon arviointi on validoitu laajasti ja sen luotettavuus arvioitiin [28]. Korrelaatiokerroin oli 0,55 varten korrelaatio koko folaatin saanti laskettuna vuoden 1980 kyselyyn ja punasolujen folaattipitoisuuksissa mitattuna vuonna 1987 tässä kohortissa [29]. Lisäksi B-vitamiinia

6 saanti arvioimana 1980, 1984, ja 1986 SFFQs on osoitettu korreloivan viikon ruokavalio kirjaa, jossa korrelaatiot vaihtelevat 0,54-,58 [28], [30].

arviointi Muut Kovariaatit

Alkoholinkäyttö oli summa arvot kolmenlaisia ​​juomat: olut, viini, ja väkeviä alkoholijuomia. Oletimme etanolipitoisuus on 13,1 g 12-unssi (38-dl) tölkki tai pullo olutta, 11,0 g 4-unssi (12-dl) lasin viiniä, ja 14,0 g standardin osan henkiä. Vuonna validointitutkimukset korrelaatiokerroin varten korrelaatio alkoholin kulutuksen peräisin 1980 SFFQ ja keskimäärin neljä yhden viikon ruokavalio kirjaa oli 0,90 [31]. Muita riskitekijöitä paksusuolensyöpä kuten liikunta ja painoindeksi on yleensä arvioitu toinen vuosi tärkeimmistä kyselyihin.

toteamiseen Colon Cancer asiat ja Tuumorikudoksen Procurement

Sisältää paksusuolisyöpien raportoitu kaksivuotistarkistuksesta kyselyihin välillä paluuta 1980 kyselylomake ja 1. kesäkuuta 2004. luvalla TET, paksusuolen syöpä varmistettiin lääkärien tarkastelun hoitajien potilastietoja. Jos lupa evättiin, yritimme vahvistaa itse ilmoitettu syöpä ylimääräisellä kirjain tai puhelimitse. Olemme myös tutkineet National Death Index tunnistaa kuolemien joukossa nonrespondents kunkin kahden vuoden kyselyyn. Tietokoneistettu National Death Index on erittäin herkkä menetelmä tunnistaa kuolemista tässä kohortissa [32]. Kaikille kuolemista johtuu paksusuolen syövän, pyysimme lupaa perheenjäsenten (valtionveronalaisten asetus) tarkistaa potilastietoja. Olemme onnistuneesti saatu näytteitä 58%: ssa tapauksista (n = 527) yli 22 vuoden seurannan NHS. Ei ollut merkitsevää eroa demografiset tai altistuksen muuttujien välillä tapauksissa käytettävissä kudoksen ja ilman käytettävissä kudosta [33].

Perimän DNA louhinta ja sekvensointi

BRAF

Perimän DNA parafinoidut kudosta uutettiin, ja koko genomin monistus suoritettiin PCR: llä käyttäen random 15-mer-alukkeita [34]. PCR ja sekvensointi suunnattu

BRAF

kodonissa 600 suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [35].

Reaaliaikainen PCR (MethyLightTM) kvantitatiivista DNA: n metylaatio

Voit selvittää CIMP tila meidän määrällisesti DNA: n metylaation kahdeksassa CIMP-promoottorit. Bisulfiittikäsittelyn on genomista DNA: ta ja sen jälkeen reaaliaikainen PCR-(MethyLight) [36] validoitiin ja suoritettiin, kuten aikaisemmin on kuvattu [37]. Kahdeksan CIMP erityisiä promoottoreita että me määrällisesti (

CACNA1G

,

CDKN2A

(p16),

CRABP1

,

IGF2

,

MLH1

,

NEUROG1

,

RUNX3

, ja

SOCS1

) [5], [38] valittiin seulontaan 195 CpG-saarekkeiden [5], [39] . CIMP-korkea määriteltiin ≥6 /8 denaturoidulla markkereita käyttäen kahdeksan merkki CIMP paneeli, ja CIMP-low /0 määriteltiin 0/8 5/8 metyloidut markkereita, mukaan aiemmin asetetut kriteerit [38]. Vuonna toissijainen analyyseissä, lisäsimme kahdeksan enemmän markkereita (

CHFR

,

MGMT

,

P14

,

WRN

,

HTC1

,

MINT1

,

MINT31

,

IGFBP3

) [7] 16-markkeripaneelin. Käyttämällä tätä 16-markkerin paneeli, loimme kahteen ryhmään CIMP (CIMP-korkea määritellään ≥11 /16 metyloitu markkereita, ja CIMP-low /0, kun 0/16 ja 10/16 metyloitu markkereita). Yksimielisiksi CIMP korkea diagnoosi välillä 8-merkki ja 16-markkeripaneelit oli korkea (0,97; k = 0,89) [7].

Tilastollinen analyysi

sulkea naisia, jotka eivät täydellisiä lähtötilanteen 1980 ravinnon kyselyyn tai tallennettu epätodennäköinen ruokavalion data (n = 29279), on raportoitu perustason historia syöpä (lukuun ottamatta ei-melanoomaihosyöpä; n = 3627), tulehduksellinen suolistosairaus, perinnöllinen polypoottinen paksusuolen syöpä, tai familiaalinen polypoosi oireyhtymä ( n = 103), tai oli kuollut ennen perustason (n = 1). Kun nämä rajoitukset, 88691 naiset olivat oikeutettuja analysointia ja kertyneiden seuranta-ajan, joka alkaa kuukauden paluuta lähtötilanteen kyselyn ja päättyy kuukauden diagnoosi paksusuolen syöpä, muista syistä johtuvat kuolemat, tai 01 kesäkuu 2002, kumpi tuli ensimmäinen. Eräässä aikaisemmassa analyysi tämän kohortin, folaatin saanti oli merkitsevästi yhteydessä riskiä paksusuolen syöpä, mutta ei ollut vaikutusta riski peräsuolen syöpä [26]; seurauksena, emme pitäneet tapaus peräsuolen syöpä tutkimukseen osallistuneista tässä analyysissä. Kuten peräsuolen syöpätapausta, tapauksissa paksusuolen syöpä, joille emme voineet määrällisesti DNA metylaatio sensuroitiin analyyseistä niiden mennessä diagnosointiin ja ei sisällytetä päätepisteet.

Laskimme ilmaantuvuus paksusuolensyöpä osallistujille tiettyyn luokkaan folaatin saanti jakamalla tapahtuman tapauksista useissa henkilötyövuotta. Me lasketaan suhteelliset riskit (RR) jakamalla esiintyvyys yhteen luokkaan, jonka esiintyvyys on viiteryhmäksi ja käyttää Coxin suhteellisten riskien mallinnuksen hallita useita muuttujia samanaikaisesti ja laskea 95%: n luottamusväli (CI). Lukuun ottamatta folaatin, vitamiini B

6, metioniini, ja alkoholi, josta meillä käytetään perustiedot meidän Alkuanalyysit, käytimme päivitetyt tiedot kaikista covariates ennen kunkin kahden vuoden välein.

Jos haluat vertailla konkreettisena vaikutuksena saanti folaatti ja muita ravintoaineita paksusuolen syövän riskiä mukaan CIMP ja

BRAF

tila, käytimme aiemmin kuvattua menetelmää kilpailevien riskianalyysin hyödyntäen päällekkäisyyttä menetelmä Coxin [40], [41]. Tämä metodologia sallii arvion erillisten regressiokertoimia ravinteiden saannin ositettu tyypin tulos [esim. CIMP korkea syöpä vs. CIMP-low /0 syöpä;

BRAF

mutaatio (+) vs. (-)]. Olemme arvioineet tilastollista merkitystä vuorovaikutusta riskiestimaattien mukaan kasvaimen tyyppi käyttäen uskottavuusosamäärä että verrattuna malli, joka mahdollisti erillisiä yhdistysten folaatti ja muita ravintoaineita mukaan CIMP /

BRAF

asema mallin että oletettu yhteinen yhdistys. Olemme konservatiivisesti tulkita tilastollista merkittävyyttä havaintojen vuoksi useiden hypoteesin testaukseen. Jotta voidaan ottaa huomioon useita testaus (viisi yksihiilisten ravinteita tutkittiin) sopeutimme merkitsevyystasolla p = 0,01 (= 0,05 /5). Käytimme SAS versio 9.1.3 (Cary, NC) kaikissa analyyseissä. Kaikki P-arvot ovat kaksipuolisia.

Tulokset

Niistä 88691 naiset sisälly näihin analyyseihin, joilla on lähtötilanteessa folaatin saanti on alle 200 mikrog /vrk olivat hieman todennäköisemmin tupakoida ja olla istumista, verrattuna naisiin 400 ug päivittäin folaatin saanti tai enemmän (taulukko 1). He olivat myös vähemmän todennäköisesti käyttämään aspiriinia tai postmenopausaalisten hormoneja säännöllisesti. Lisäksi vain 8% naisista, joilla on alle 200 mikrog /vrk folaatin saanti käytetty multivitamins, kun taas saaneiden 400 ug folaatin tai enemmän päivittäin, 84% ilmoitti nykyisen monivitamiini käytön. Lisätietoja on raportoitu muualla [42].

dokumentoitu 375 tapaus tapauksissa paksusuolen syöpä pääsee kvantifioivien DNA: n metylaatio aikana 1.861.934 henkilötyövuotta. Käyttämällä DNA: n metylaatio määrityksiä seuraavilla 375 paksusuolen syöpiä, 87 (23%) kasvainten havaittiin olevan CIMP korkea. Vastaavasti

BRAF

mutaatiostatuksesta asema oli käytettävissä 386 pääsee tapaus paksusuolensyöpä tapauksissa dokumentoitu aikana 1.861.927 henkilötyövuotta, joista 86 (22%) oli

BRAF

mutatoitunut.

edellisessä tutkimuksessa [18], [26], [43], [44], havaitsimme käänteinen yhdistyksen välillä folaatin ja B-vitamiinia

6 saannin ja paksusuolen syövän riskiä kaikista tapauksista meidän kohortin (taulukot 1 ja 2 ).

arvioidaan edelleen vaikutuksen yksihiilisten ravintoaineiden paksusuolen syövän riskiä mukaan CIMP tilan paksusuolensyöpä. Kaiken kaikkiaan yksikään yhdistysten tutkituista olivat tilastollisesti merkitseviä klo konservatiivinen merkitsevyystasolla (p = 0,01). Täydellistä folaatin saanti (taulukko 2), hyödyksi kulutuksen yli 200 ug päivässä näytti rajoitetaan CIMP-low /0 syöpiä. Verrattuna naisiin, joilla on alle 200 ug folaattia päivässä, monimuuttujakalibrointiin RR kehittämiseen CIMP-low /0 paksusuolensyöpä joukossa raportointi 400 ug tai useamman folaatin saanti päivässä oli 0,73 (95% CI, 0,53-1,02; P muutossuunnat = 0,15), vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu. Sen sijaan koko folaatin saanti ei ollut vaikutusta riski CIMP-korkea kasvaimet (RR, 0,98; 95% CI, 0,54-1,77).

tutki vielä vaikutuksen vitamiini B

6 ja B

12 saanti mukaan CIMP tila (taulukko 2). Hyöty vitamiini B

6 saanti esiintyi myös rajoittuu CIMP-low /0 syöpä (monimuuttuja RR 0,77; 95% CI, 0,48-1,23 vertaamalla äärimmäisen kvintiileihin), kun taas B

6 saanti ei ollut vaikutusta riskiin of CIMP-korkea kasvaimet. Kuitenkin, ei ollut ero vaikutusta B-vitamiinia

12 paksusuolen syövän riskiä tuumoridenervaatio CIMP tilan ja mikään havaittu yhdistysten olivat tilastollisesti merkitseviä.

tarkasteltiin myös vaikutusta metioniinin saannin ja alkoholin nauttiminen mukaan ja CIMP tila (taulukko 2). Siellä näytti olevan hieman suurempi vähennys riski CIMP korkea syövät yhä metioniinin saanti. Emme havainneet merkittävää vaikutusta alkoholin nauttiminen paksusuolen syövän riskiä, ​​ja vaikutus ei näytä vaihtelevat CIMP tilan.

Käyttäessäsi 16-merkki paneeli, kaiken kaikkiaan, tulokset pysyivät ennallaan (data ei esitetty).

Vastaavasti

BRAF

mutaatio aseman, yksikään tutkituista ravinteiden näkyy merkittävä vaikutus kokonaisuudessaan, tai mutaation status (taulukko 3).

keskustelu

nykyinen tutkimus on prototyyppiä tutkimuksen ”

Molecular Patologiset Epidemiology

”, käsite, joka on vastikään kuvattu ja vakiintunut Ogino et al. [45]. Se on suhteellisen uusi, erikoistunut epidemiologian alalla perustuu molekyylitason luokittelusta syöpä. Molekyyli- patologisen epidemiologian, tunnettu tai epäilty etiologic tekijä tarkastellaan suhteessa tiettyyn somaattisen molekyylimuutos, saadakseen oivalluksia karsinogeeninen mekanismin [45]. Oletetaan, tietty etiologic tekijä (elämäntapa, ruokavalion, ympäristö- tai geneettinen) on arveltu aiheuttavan tietyn somaattisen molekyylimuutos. Jos voimme osoittaa tiettyä suhdetta etiologic tekijä ja molekyylitason muutos, se voi antaa näyttöä syy. Lisäksi yksittäisen joka on alttius tiettyyn somaattisen molekyylimuutos syöpään johtavista, saatamme pystyä kehittämään henkilökohtaista ennaltaehkäisevä toimenpide, joka kohdistuu erityisiä molekyylejä tai reittejä [45]. Siksi molekyyli- patologista epidemiologian tutkimuksen avulla voidaan osaltaan selvittämisessä karsinogeeninen prosessista sekä optimoimalla ennaltaehkäiseviä strategioita [45].

Tässä tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, löysimme ehdotuksia sekä alhainen folaatti ja B-vitamiinia

6 saanti liittyvän suurentunut CIMP-low /0 paksusuolen syöpiin, mutta ei kanssa, CIMP-korkea kasvaimet. Korkeus riskin oli lähinnä vain niistä, joilla on vähiten folaatin ja B-vitamiinia

6 saanti. Lisäksi havaitsimme, että vaikutus on suurempi metioniinin saanti paksusuolen syövän riskiä vaatimattomasti erosivat tuumoridenervaatio CIMP tila, jossa edullinen vaikutus metioniinin ollessa pääasiallisesti rajattu CIMP korkea syöpä. Ei ollut eroa vaikutuksia folaatin tai B-vitamiineja paksusuolen syöpiin ositettu

BRAF

tila. Lisäksi yksikään havaittu yhdistysten olivat tilastollisesti merkitseviä.

Mekanistisesti, se vaikuttaa uskottavalta, että krooninen folaatin puute voi olla osallisena CpG-saarekkeen metylaation [46]. Vuonna japanilainen väestö, vähentää entsyymin aktiivisuus metyleenitetrahydrofolaattia (MTHFR) johtuen

MTHFR

kodonin 429 variantti (rs1801131) heikentää siten foolihappometaboliaan, on liittynyt CIMP korkea kasvaimia proksimaalisessa paksusuolessa [ ,,,0],47]. Vuonna valkoihoinen väestö, geneettinen vaihtelu

MTHFR

rs1801131 variantti näyttää lisäävän riskiä CIMP korkea koolontuumoreissa [48], [49], vaikka tätä ei ole todettu Alankomaiden seurantatutkimus data [22] , [50]. Välinen suhde

MTHFR

SNP ja CIMP paksusuolen syöpä on vahva yhdessä pienen folaatin ja metioniini saanti sekä korkea alkoholin kulutus [49], [51]. Uudempi tutkimus osoittaa, että alhainen ilmentyminen gamma-glutamyyli hydrolaasi (GGH) liittyy vahvasti CIMP-korkea kasvaimet, antaa lisätukea rooli yksihiilisten aineenvaihduntaa tässä fenotyypin [52].

ennen tapauskontrollitutkimuksessa 1.154 paksusuolen kasvainten arvioi vaikutuksen yksihiilisten ravinteiden saanti CIMP sekä

BRAF

tila näissä kasvaimissa ja heitä löytäneet liittyvän joko CIMP-korkea tai

BRAF

mutaatio [51]. Kuitenkin verrattuna nykyinen tutkimus, nonquantitative metylaatiospesifistä PCR eri CpG saari paneeli, ja lievempiä määritelmä CIMP-korkea (2 tai useampi 5 markkereita metyloitu) käytettiin tässä tutkimuksessa. Mielenkiintoista, kirjoittajat myös havaittu, että liikalihavuus liittyi kaksitahoinen riski saada ei-CIMP-korkea kasvain [51]. Tutkimuksessamme jälkeen huolellisesti säätämisen liikalihavuus, sekä folaattia ja B-vitamiinia

6 (saanti joka korreloi meidän väestöstä) liittyi riski CIMP-low /0 kasvaimia.

toisessa tapauksessa, tapaustutkimus sisällä Alankomaissa seurantatutkimus, peräsuolen syövän potilaiden alhainen folaatti /korkea alkoholin nauttiminen ryhmä ovat todennäköisemmin promoottori hypermetylaation kuin potilaiden korkean folaatti /vähän alkoholia ryhmä [53]. Erityisesti Alankomaat seurantatutkimus osoitti mahdollisesti yhteydestä vitamiini B

6 ja

MLH1

metylaatio [22] ja käänteinen yhdistyksen välillä

MTR

rs1805087 polymorfismi ja CIMP miehillä [22 ].

yksi tuore tutkimus arvioimaan assosiaatioita yksihiilisten aineenvaihduntaa ja paksusuolen syövän CIMP /

BRAF

asema tähän mennessä käyttäen sisäkkäisiä tapaus-verrokki lähestymistapaa Pohjois-Ruotsissa Health and Disease tutkimuksessa (190 tapausta ja 01:02 verrokkia) [24], van Guelpen et al. osoittavat pienempi riski CIMP-low /CIMP korkea Kolorektaalituumorien hyvin alhainen folaatin tasot. Yhdessä on kertynyt näyttöä oletusta, että tasapaino eri aineenvaihdunnan välituotteita metyyli-ryhmä vaikuttaa lokuksen erityisiä CpG-saarekkeen Metylointireaktio. Hyödyntämällä dataa adenoomia ehkäisyyn tutkimuksessa foolihappoa ja aspiriini lopuksi suurempi RBC folaatin tasot, mutta ei korkeampi ravinnon folaatin kulutusta, liittyi suurempi metylaatiotasoilla [21].

Lisäksi vaikutus yksihiilisten ravinteita , todisteet osoittavat, että paikalliset DNA-sekvenssi yhteydessä voi vaikuttaa kokoonpano on Metylointireaktio koneet ja lokus-spesifisen DNA metylaatio. Tutkimukset ovat osoittaneet, että

cis

LINJASÄÄTÖVENTTIILIT elementtejä syy alleelispesifinen metylaatio nisäkäsperimän [54], [55], [56]. Niinpä ituradan vaihtelut

cis

LINJASÄÄTÖVENTTIILIT elementit voivat vaikuttaa epigeneettisellä aseman lukien DNA: n metylaatio.

MLH1

rs1800734 promoottori SNP on liittynyt

MLH1

promoottori metylaatio [57], [58] ja MSI [59] kolorektaalisyövässä. Toinen tutkimus osoitti, että

MGMT

rs16906252 promoottori SNP liittyy vahvasti

MGMT

promoottori metylaatio ja menetys ilmaisun kolorektaalisyövässä [60], ja

MGMT

metylaation ääreisverenkierron solujen ja normaalien paksusuolen limakalvo yksilöissä ilman peräsuolen syöpä [61], [62]. On vielä tutkittava, ovatko nämä tai muut

cis

LINJASÄÄTÖVENTTIILIT ituradan variantteja vuorovaikutuksessa muiden yksihiilisten liittyvät tekijät muuttaa alttiuteen poikkeava DNA: n metylaatio.

Tutkimuksemme on useita tärkeitä vahvuuksia. Ensinnäkin, koska keräsimme yksityiskohtaisia, ajantasaista tietoa useista ruokavalion ja elintapojen covariates merkitystä paksusuolen syövän synnyn yli 22 vuoden seurannan ja korkean seurannan hinnat, pystyimme tutkimaan pitkäaikaisia ​​saamisia yksihiilisten ravinteita ja ottamaan huomioon tärkeitä sekoittavia tekijöitä. Toiseksi, meidän tutkimus on mahdollinen, poistaa huolet ero recall harhaa, erityisesti meidän ruokavalion arviointeja. Mahdollinen jäljelle bias altistumisesta Luokitteluvirheillä olivat siis todennäköisesti nondifferential luonteeltaan painottaminen tuloksemme vain kohti nolla. Lisäksi olemme onnistuneet sidoksissa näitä ravintoaineita-arvioituna kautta semikvantitatiivinen ruokailutiheyskyselyn kyselyn (SFFQ) -to muiden asiaan tutkittavien ominaisuuksien ennen analyysejä, mikä osoittaa, että mittausvirhe ei ole riittävän suuri piilottaa mitään todellista yhdistykset.

Rajoitukset huomautuksen liittyvät folaatin linnoitus, joka tuli pakolliseksi vuonna 1998 [63]. Meillä on useita arviointeja yksihiilisten ravintoaineiden ennen täydentämisen. Lisäksi tuloksemme säilyi entisellään, kun rajoitetaan tapauksiin, jotka syntyivät ennen folaatti täydentämisen (1998), joka on myös osoitettu ennen analyysien [20], [42], [64]. Muut rajoitukset ja varovaisuudella ominaisia ​​molekyyli patologisten epidemiologiaa yleensä on keskusteltu muualla [45].

Emme voi sulkea pois mahdollisuutta jäljellä sekoittavia mahdollisena selityksenä havaintomme; kuitenkin, meidän monimuuttuja analyysit sisältyvät monet tiedetään tai epäillään olevan riskitekijöitä paksusuolensyöpä, monimuuttujakalibrointiin riskiestimaattien eivät olennaisesti poikkea ikävakioitu tuloksia. Lisäksi emme pystyneet saamaan kasvainkudoksen kaikista tapauksista vahvisti paksusuolensyöpä havaittu Nurses Health Study kohortin, mutta riskitekijöitä näissä tapauksissa ei merkittävästi eroavat tapauksissa kasvainkudoksessa saatavilla. Lopuksi, jopa ennen pakolliseksi linnoitus vuonna 1998 [63], osallistujista oli edelleen suhteellisen korkea folaatin ja B-vitamiinia

6 tasoa. On siis mahdollista, että olisimme löytäneet entisestään yhdistysten tässä tutkimuksessa jos meidän folaatin tasot olisi kuulunut vielä alarajan.

Yhteenvetona osoitamme, että pienempi riski paksusuolen syöpä liittyy täynnä folaatin tila on hieman rajoitettu CIMP-low /0 syöpiä. Lisätutkimukset ovat tarpeen selvittämiseksi tarkka mekanismi poikkeavuudesta yksihiilisten aineenvaihdunta johtaa poikkeavaan CpG-saarekkeen metylaation.

Kiitokset

Haluamme kiittää Caroline Niu ohjelmointiin tukea, ja osallistujat Nurses ’Health Study yhteistyöstä ja osallistumisesta.