Krooninen sairaus

tiivistelmä

Yksi viimeisimmistä läpimurtoja syöpätutkimuksessa on tunnistaa aktivoivan mutaatiot eri reseptorityrosiinikinaasin (RTK) reittejä moniin syöpiin kuten peräsuolen syöpä (CRC). Oletamme, että vaihtoehto mutaatioita, yliekspressio eri onkogeenisten RTK voi myös tukea CRC synnyssä, ja eri RTK voivat pari erillisiä loppupään signalointireitteihin eri alatyyppejä ihmisen CRC. Immunohistokemiallisesti osoitamme tässä, että RTK jäsenet ErbB2, ErbB3 ja c-Met oli teoissa differentiaalisesti yli-ilmentynyt kolorektaalisyövässä potilasnäytteistä johtavat konstitutiivisen aktivaation RTK signalointireittien. Käyttäen ErbB2 spesifinen inhibiittori Lapatinibin ja c-Met: spesifinen estäjä PHA-665752, olemme edelleen osoittaneet, että tämä konstitutiivinen aktivaatio RTK signalointi on tarpeen selviytymisen kolorektaalisyövän soluja. Lisäksi osoitamme, että RTK yliekspressio kuvio sanelee käytön alavirran AKT ja /tai MAPK reittejä. Tuloksemme ovat tärkeitä lisäyksiä nykyiseen onkogeenisen mutaation malleja, ja edelleen selittää kliinistä vaihtelua terapeuttisen vaikutuksen kolorektaalisyövän. Meidän havainnot puolestapuhuja persoonallisemman hoito räätälöidään yksittäisille potilaille perustuu niiden tyypistä RTK ilmaisun lisäksi niiden mutaatiostatus.

Citation: Yao YL, Shao J, Zhang C, Wu JH, Zhang QH, Wang JJ , et ai. (2013) leviämisen peräsuolen syövän edistetään Kaksi signaalitransduktioreittiin Ekspressiokuvioiden: ErbB2 /ErbB3 /AKT ja MET /ErbB3 /MAPK. PLoS ONE 8 (10): e78086. doi: 10,1371 /journal.pone.0078086

Editor: Jin Q. Cheng, H.Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 14 kesäkuu 2013; Hyväksytty: 07 syyskuu 2013; Julkaistu: 30 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Yao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Social Development Foundation Kunshan (no. KS1130) ja tieteellinen tutkimussäätiö Jiangsu University (no. 11JGD0090). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Paksusuolisyöpä on epiteelin maligniteetti esiintyvä paksusuolen tai peräsuolen. Yli 1 miljoonaa ihmistä on diagnosoitu kolorektaalisyöpä vuosittain maailmanlaajuisesti tuloksena noin 0,5 miljoonaa kuolemaa. Vuonna 2008 se oli toiseksi yleisin syy kasvaimeen liittyvien naisten yleisin kuolinsyy ja kolmanneksi yleisin miehillä. Se on yleisempää kehittyneissä kuin kehitysmaissa [1] – [3]. Kemoterapia voidaan käyttää adjuvanttihoitona lisäksi leikkauksen lähes kaikissa peräsuolen syövän potilaille, [4] – [6]. Kanssa tai ilman imusolmuke etäpesäke, kemoterapia katsotaan lisätä elinajanodotetta ja vähentää mahdollisuutta uusiutumisen. Kemoterapiaa huumeita on suunniteltu toimimaan kautta erilaisia ​​mekanismeja ja voivat sisältää yhdistelmiä, kuten fluorourasiili, kapesitabiinin, UFT, leukovoriini, irinotekaani tai oksaliplatiini [7] – [9]. Kuitenkin eri syistä, kemoterapia voi aiheuttaa muita ongelmia potilaille lähinnä sen epäspesifinen hyökkäys ja liittyviä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, hiustenlähtö, väsymys, anemia ja infektio mm. Siksi kohdennettuja syövän hoidossa on tullut joka on kehitetty perustuvat tietoon solusignalointia. Kohdennettu syövän hoidossa riippuu pääasiassa pienimolekyylisiä lääkkeitä ja monoklonaalisia vasta-aineita, jotka aiheuttavat paljon vähemmän sivuvaikutuksia verrattuna perinteiseen kemoterapiaan.

Eksogeeninen signaaleja, kuten epidermaalinen kasvutekijä (EGF) ja hepatosyyttikasvutekijä (HGF) on aiemmin raportoitu on tärkeää pitää yllä jatkuvaa syöpäsolujen kasvua sitoutumalla niiden reseptoreihin. Nämä reseptorit kuuluvat reseptorityrosiinikinaasit (RTK: t) perheen ja ihanteellinen tavoitteet syövän hoidossa kuten on osoitettu monissa tutkimuksissa. Sen jälkeen systeeminen profilointi syövän genomien avulla seuraavan sukupolven sekvensointi, tiedämme nyt, että hankinta aktivoivia mutaatioita RTK tai alavirtaan molekyylejä on yksi tärkeimmistä onkogeenisten mekanismeja. Kuitenkin vain pieni joukko potilaista hallussaan näistä mutaatioista, mikä viittaa siihen, että muita vaihtoehtoisia järjestelyjä ovat pelissä. Yksi näistä vaihtoehtoisia mekanismeja voisi olla yli-ilmentymisen pro-leviämisen ja pro-selviytymisen RTK, ja /tai differentiaaliseen käytäntöön alavirran signalointireittien. Yhä perusteellinen analyysi syövän genomien, nyt alkaa ymmärtää yksilölliset erot, jotka merkitsevät ainutlaatuista tauti ja kliininen hoitovelvoitteeseen.

Perheen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja c-Met ovat RTK, jotka on usein raportoitu kolorektaalikarsinoomasta etenemisen ja etäpesäkkeiden. Aktivointi nämä RTK voi stimuloida useita erityisiä reittejä suoraan vaikuttava kasvain solujen vaeltamiseen, selviytymistä ja proliferaatiota. Poikkeavaan sääntely RTK havaitaan usein pitkälle CRC. Verrattuna EGFR, muiden EGFR perheenjäsenet, c-MET, ErbB2, ErbB3, ja niihin liittyvät signalointireiteissä ovat suhteellisen unknow [10]. Siksi tässä tutkimuksessa, tutkimme ero ilmentymistä RTK c-MET, ErbB2, ErbB3, ja alavirran signalointia molekyylejä Perusnäytteissä paksusuolen syövän potilaiden sekä edustavissa paksu- ja peräsuolisyövän solulinjoissa.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

yhteensä 105 kolorektaalisyövän näytteet tutkittiin tässä tutkimuksessa ja saatiin potilailta aikaan kirurgisen resektion ja tähystykseen. Normaali paksusuolen ja peräsuolen kudoksiin saatiin 40 Chinese potilailla, joilla on ei-kasvainsairaudet kuten ikävän kauan peräsuolen ja verisuonten epämuodostumia. Kaikki tapaukset hoidettiin First Kansan sairaalan Kunshanissa Kiinassa välillä tammikuussa 2010 ja elokuussa 2011 ja kaikki näytteet kerättiin periaatteiden mukaisesti ilmaistu Helsingin julistus. Kirjallinen dokumentoitu tietoon perustuva suostumus geenien ilmentymisen analyyseja kaikista kudoksista saatiin kaikille potilaille ennen leikkausta tai endoskopia tutkimus. Tämä tutkimus ja lupamenettely hyväksyi paikallinen eettinen komitea ensimmäisen Kansan sairaalan Kunshan, Kiina. Diagnoosi ja lavastus paksusuolisyövän arvioitiin mukaisesti AJCC (TNM) Välivarastointi System.

Soluviljely ja reagenssit

LoVo, SW948 ja SW480 solulinjat saatiin ATCC. EGF oli Sigmalta (Milano, Italia), HRG1-β1 ja IGF-1 R 0,05, ** P 0,01 Mann-Whitneyn U-testi.

tulokset ilmentymisen kaikkien kolmen proteiinin odotettiin, ei johdu ainoastaan heidän roolinsa proto-onkogeenien, vaan myös siksi, aikaisempien vastaavien tutkimukset ovat osoittaneet samankaltaisia ​​tuloksia. Kuitenkin, kun lisätutkimuksia, huomasimme eriasteisia vaihtelua ilmaisun näiden kolmen proteiinin ihmisen peräsuolen syövän, erityisesti ErbB2 ilmaisun. Niistä 105 tutkituista tapauksista, 45 tapauksessa (42.85%) olivat negatiivisia ErbB2 värjäystä, 8 tapausta osoitti vahvaa ErbB2 värjäytyminen, ja loput (52 tapausta) osoitti kohtalainen tai heikko ErbB2 värjäystä. Vain 9 tapauksessa (8,5%) olivat negatiivisia c-MET värjäys taas 14 tapauksessa osoitti vahvaa värjäytymistä ja 82 tapausta osoittivat kohtalaista tai heikko c-MET värjäystä. Mielenkiintoista, ErbB3 oli positiivinen kaikissa peräsuolen syövän kudoksissa tutkittiin (kuvio 2A). Lisäksi heterogeeninen ilmentymistä näiden kolmen proteiinin neljästä peräsuolen syövän kudoksissa tutkittiin lisäksi western blot (kuvio 2B). Ero ilmentymisen välillä syövän ja normaalit kudokset kaikkien kolmen proteiinin vahvisti luotettavuuden IHC värjäystä, ja edelleen osoitti, että kolme ekspressiokuvioiden olemassa 105 tapausta. Kaikki tutkitut tapaukset voitaisiin luokitella: ErbB3: c-MET co-over-ilmentyminen kolorektaalisyöpä, ErbB3: ErbB2 co-over-ilmentyminen peräsuolen syöpä, ja ErbB3: ErbB2: c-MET co-over-ilmentyminen peräsuolen syöpä (kuva 2C). Uskomme, että nämä tulokset ovat hyvä esimerkki vaihtelua kasvaimen RTK ilmaisun malli, ja lisäksi, että molekyyli mekanismeista eri kuviot ovat kannattaa tutkia.

(A) suhde vahva /kohtalainen /heikko /negatiivinen värjäys ErbB3, ErbB2 ja c-MET ihmisen peräsuolen syöpä. (B) havaitseminen ErbB3, ErbB2 ja c-MET proteiinia uutettu kudosnäytteistä 4 tapausta paksusuolisyövän. (C) Venn-kaavio, joka esittää koekspressoimalla ErbB3, ErbB2 ja c-MET.

leviämisen peräsuolen syövän solut välittyy Joko ErbB3 /ErbB2 tai ErbB3 /C-MET signalointireittien

jotta voitaisiin tunnistaa sopivia paksu- ja peräsuolisyövän solulinjat vastaavat kolmea molekyyli kuvioita, jotka havaitsimme ihmisen näytteissä, ilmaus ErbB2, ErbB3 ja c-MET 9 paksu- ja peräsuolisyövän solulinjoissa analysoitiin western blotting ( dataa ei esitetty). Tulos osoitti, että SW480 on edustava solulinja koekspressoivan ErbB2, ErbB3 ja c-MET. Solulinja LoVo vain co-over-ilmentää ErbB2: ta ja ErbB3: a, kun SW948 on edustava solulinja, joka co-over-ilmentää ErbB3 ja c-MET (kuvio 3A). Solujen elinkelpoisuus käsiksi MTS määrityksen, ja siihen liittyvät mekanismit keskustellaan lisää. Jotkut inhibiittorit ja agonistit näiden kolmen proteiinin valittiin mukaan lukien PHA-665752 (PHA) ja lapatinibi, jotka estävät c-MET ja epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR), vastaavasti. Kun c-MET signalointi on estetty PHA, solujen elinkelpoisuus SW480 ja SW948 väheni merkittävästi (kuvio 3 B ja D); kuitenkaan mitään merkittävää muutosta solun elinkelpoisuuden tapahtui LoVo soluissa, ehkä koska niiden alhaisen ilmentymisen c-MET (kuvio 3C). Käänteisesti lapatinibi ErbB2 estäjä, vähensi solujen elinkelpoisuuden LoVo ja SW480-soluissa, kun ottaa melkein mitään vaikutusta SW948-soluissa, joilla on alhainen ErbB2 ilmaisun (kuvio 3D). Erot LoVo ja SW948-solujen vaste PHA ja lapatinibille ovat mahdollisesti johtuen eroista niiden signaalin siirtoon kuvio (kuva 3 C ja D). Lisäksi jotta tutkia, onko agonistit voivat pelastaa solujen elinkelpoisuuden, HGF, agonistin c-MET, ja hereguliinin β1 (HRG1-β1), joka sitoutuu HER3 ja indusoi sen hetero- muiden perheenjäsenten, käytettiin. Sekä HGF ja HRG1-β voi osittain pelastaa elinkelpoisuutta SW480-soluja (kuvio 3B); kuitenkin, tilanne oli erilainen LoVo ja SW948-soluissa. HGF stimulointi aiheutti merkityksetön lisäys solujen elinkelpoisuuden LoVo soluissa verrattuna LoVo käsiteltyjen solujen PHA (kuvio 3C). SW948 solut reagoivat herkemmin HGF, joilla on merkittävä lisäys solujen elinkelpoisuuden verrattuna PHA-käsiteltyjen SW480-soluja (kuvio 3D). Kuitenkin SW948 solut reagoivat vähemmän herkästi HRG1-β1 verrattuna LoVo, ehkä johtuu niiden alhaisen ilmentymisen ErbB2, mutta solujen elinkelpoisuus SW948 oli vielä kasvanut, mikä johtuu mahdollisesti muihin reseptoreihin EGFR perheen kuten EGFR ja ErbB4 jotka voivat molemmat dimerisoimaan kanssa ErbB3. Siksi erilaisia ​​vasteita tutkittiin koska eri molekyyli malleja ilmaisun: ErbB3 /ErbB2 ja ErbB3 /c-MET. Alavirran signalointia jälkeen tutkittiin edelleen.

(A) havaitseminen ErbB3, ErbB2 ja c-MET ihmisen peräsuolen syövän solulinjoissa LoVo, SW948 ja SW480 western-blot. (B, C, D) Solujen elävyys mitattiin MTS-määritys on peräsuolen syövän solulinjoissa LoVo, SW948 ja SW480 käsiteltävä osoitettu kuvassa. Tiedot esitetään keskiarvona ± SD, ja * P 0,05, ** P 0,01 parittomia Studentin t-testillä.

Eri Molecular Patterns of peräsuolen syövän Ottakaa aktivointi Downstream MAPK tai AKT Signaling

tutkiakseen tarkemmin mekanismia alavirran signalointia molempien molekyylien malleja kolorektaalisyövässä, solulysaateista käytettiin analysoimaan aktivointi AKT ja MAPK signalointi, jotka ovat tunnettuja loppupään signalointireiteissä ErbB2 /ErbB3 ja ErbB3 /c-MET komplekseja. Indusoitavissa siRNA järjestelmä oli mukana tutkimuksessa, ja ilmaus ErbB3 voitaisiin vaiennetaan doksisykliiniä (DOXY) käsittely. Kun SW948 käsiteltiin PHA tai DOXY, aktivointi sekä AKT ja MAPK olivat tukossa. Molemmat näistä kahdesta signalointipolkujen voitaisiin aktivoida uudelleen HGF, mutta ei merkittävää uudelleen aktivoituminen havaittiin kun ErbB3 hiljennettiin jopa HGF hoito, mikä osoittaa, että MAPK signaloinnin SW948 riippui enemmän ErbB3 (kuvio 4A). Aktivointi AKT ja MAPK signalointi käsiksi eri tavalla LoVo soluissa johtuen niiden suuresta ilmentymisen ErbB2 /ErbB3. Sekä AKT ja MAPK signalointi oli esti tehokkaasti hoidetuilla DOXY ja lapatinibi osoittaa vajaatoiminta sekä ErbB3 ja muita EGFR molekyylejä, jotka voivat inaktivoida AKT ja MAPK signalointi. HRG1-β1 pystyi voimakkaasti aktivoida sekä AKT ja MAPK signalointia; kuitenkin sen aktivoinnin vaikutusta AKT oli riippuvainen ErbB3 kun sen aktivoitumisen vaikutusta MAPK oli riippuvainen muista EGFR perheenjäsenten (kuva 4B). Lisäksi käsittelyolosuhteet ovat päinvastaiset näiden kahden soluja. Lapatinibin on vain vähän vaikutusta aktivaatio SW948-soluissa, mutta HRG1-β1 voi silti aiheuttaa aktivoitumista Sekä AKT ja MAPK signalointi vaikka aktivoinnin aste on paljon heikompi kuin LoVo soluissa (kuvio 4C). Vastaavasti c-MET estäjä PHA yksin on lähes mitään vaikutusta AKT ja MAPK signalointi, ja HGF tuskin aktivoida joko AKT tai MAPK signalointi johtunee sen alhaisen ilmentymisen c-MET (kuvio 4D). Spesifisyys kasvun signaloinnin kautta ErbB3 /ErbB2 tai ErbB3 /c-MET tutkittiin edelleen käyttäen tiettyjä inhibiittoreita.

(A, B) havaitseminen AKT ja MAPK signaloinnin SW948 ja LoVo solujen western-blot, käsittelyn kanssa osoitettu kuviossa. (C, D) havaitseminen AKT ja MAPK signaloinnin western-blot LoVo ja SW948-solujen kanssa HGF tai HRG1-β1 hoidon kanssa tai ilman eri tai -antagonistit, kuten on osoitettu.

AKT ja MAPK ovat kaksi Cell-signalointireitteihin EKP elinkykyyn paksusuolisyövän Cell Lines eri reseptoreihin Ekspressiokuvioiden

jotta voitaisiin edelleen tutkia RTK ilmaisua vaihtelua peräsuolen solulinjoissa, sarja testejä solujen elävyyden ja solusignalointia reittejä tehtiin käyttämällä spesifisiä inhibiittoreita AKT ja MAPK. Sillä LoVo solut, solujen elinkykyisyys laski merkitsevästi hoidetuilla LY294002, estäjä AKT signalointi. Kuitenkin, ei ollut merkittävää vaikutusta, kun sitä käsiteltiin inhibiittorin c-MET, U0126. Jos LoVo käsiteltiin molempien estäjiä, pelastus vaikutus HRG1-β1 soluihin oli paljon voimakkaampaa kuin HGF (kuvio 5A), ja aktivaatiota analyysi western blot myös hiljaista, että aktivointi sekä AKT ja MAPK osittain palautettiin HRG1 -β1 vaikka potilasta hoidettiin estäjien (kuvio 5B). Tämä tulos osoitti, että solujen elinkelpoisuus ei ollut kovin riippuvainen ErbB3 /c-MET /MAPK signalointi vaan riippui ErbB3 /ErbB2 /AKT signalointi. Tilanne ei ole sama SW948-soluissa, joissa heikentyvän solujen elinvoimaisuuden estäjä c-MET, U0126, oli vahvempi kuin aiheuttama LY294002, ja korjaavat vaikutus oli erilainen kuin LoVo soluissa, kun niitä käsitellään sekä LY294002 ja U0126, jossa korjaavat vaikutus HGF on vahvempi kuin HRG1-β1 ja aktivoitumista sekä AKT ja MAPK signalointi on voimakkaammin indusoi HGF kuin HRG1-β1 (kuvio 5C, D). Yhdessä tuloksemme osoittavat, että peräsuolen syöpä esiintyy vaihtelua kasvaimia synnyttävän RTK koska eri molekyyli malleja ilmaisun kuten ErbB2 /ErbB3 /AKT ja ErbB3 /c-MET /MAPK.

erot solujen elinkelpoisuuden LoVo (A , B) ja SW948 (C, D) solujen käsittelyn jälkeen eri agonistien tai inhibiittorit, kuten on osoitettu. Tiedot esitetään keskiarvona ± SD, ja ** P 0,01 parittomia Studentin t-testillä.

Keskustelu

aktivointi RTK on kriittinen leviämisen ja selviytymistä normaalin ja pahanlaatuisia soluja. Viime aikoina eri RTK aktivoivia mutaatioita on tunnistettu osajoukko syöpäpotilaiden seuraavan sukupolven sekvensoinnilla, mikä viittaa siihen, että konstitutiivinen aktivaatio RTK: iden on yksi perustana mekanismeja syövän kehittymisen. Kuitenkin jäljellä populaatio syöpäpotilaiden hallussaan tällaisia ​​mutaatioita ymmärtää, että vaihtoehtoisia RTK aktivointi mekanismeja. Tässä osoitamme, yksi tällainen vaihtoehtoisia mekanismeja on yli-ilmentyminen RTK perheenjäsenten c-MET ja ErbB2, ErbB3, CRC-soluissa sekä tyypillinen CRC solulinjat.

C-MET on yksi reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka ovat levinneet laajalti pinnalla epiteelisolujen endoteelisolujen peräisin soluista. Sen ainoa tunnettu ligandi, hepatosyyttikasvutekijän (HGF), saadaan pääasiassa soluissa mesenkymaaliset [11]. C-MET dimerisoituu ja autophosphorylates ligandin sitoutumisen, mikä puolestaan ​​luo aktiivista telakointikohtina proteiineja, jotka välittävät sarja- alavirran signalointia aktivointi lukien MAPK, PI3K-AKT, SRC ja STAT. Lukuisat tutkimukset ovat raportoineet, että c-MET on yli-ilmentynyt useissa eri karsinoomat, kuten keuhko-, rinta-, munasarja-, munuais-, peräsuolen, kilpirauhasen, maksan ja mahan karsinoomat [12] – [14]. On hyvin tunnettua, että c-MET on merkittäviä rooleja syövän kehittymisessä kautta proliferation- ja angiogeneesiä edistäviä vaikutuksia aiheuttaman alavirran onkogeeninen reittejä, ja etäpesäkkeiden edistävä vaikutus, joka on pääasiallisesti riippuvainen metalloproteaasi tuotantoon. Koska sen rooli syövän synnyssä ja syövän etenemiseen, c-MET pidetään tärkeänä tavoite syöpähoitoa, ja tiettyjen biologisten antagonisteja tai monoklonaalisia vasta-aineita kohdistaminen c-MET on ilmennyt jotka tunnetaan c-MET TKI [15] – [ ,,,0],18]. Tietyt mahasyövän ja NSCLC solulinjoissa näyttää hieno herkkyys c-MET TKI, mutta, solua /kasvaimia käsiteltiin c-MET TKI lopulta kehittää resistenssin. Tämä vastustuskyky c-MET TKI on seurausta voittamiseksi inhibition kautta jatkuva korkea MAPK ja PI3K /AKT-vaikutusta, ja EGFR-perheen jäsenet voivat toimia täydentäviä reseptoreita MAPK ja PI3K /AKT aktivointi, kun taas c-MET on estetty [19] – [22]. Vaikka hankinta romaani mutaatiot voivat olla yksi mahdollinen selityksiä tälle vastarinnan kliinisen hoidon, aktivoivat mutaatiot useiden RTK kuten ErbB2, ErbB3 ja c-MET löydettiin ihmisen peräsuolen syövän ja muiden syöpien [23] – [27]. RTK yli-ilmentymisen ja dowmstream signaali aktivoinnin tarjota vaihtoehdon ja ilmainen mekanismi. Kuitenkin vaihtelevuus onkogeenisten RTK ekspressiotasot voivat myös korostaa merkitystä yksilöllisen syöpähoidon.

Tässä tutkimuksessa, emme ainoastaan ​​vahvistanut yli-ilmentyminen c-MET, ErbB2 ja ErbB3 ihmisen peräsuolen syöpä , mutta paljasti myös vaihtelua ja täydentävä näiden reseptorien. Lisäksi tunnistimme

in vitro

solulinjassa malleja eri molekyyli- ilme kuvioita, jotka osoittavat eri herkkyyttä hoitoon sekä antagonisteja ja agonisteja c-MET ja EGFR signalointi.

ErbB2-geeni on myös yleisesti kutsutaan Her-2 /neu, yksi kasvutekijän reseptorit johtavat solun liittyvä signalointi soluproliferaation, adheesio ja liikkuvuus [28], [29]. Se on myös kuuma kohde signalointi-pohjainen lääkekehityksessä. Trastutsumabi yksi liittyvän huumeiden kohdistaminen ErbB2, sitoo ErbB2 ja indusoi irrotuksen ligandista riippumattoman HER2-HER3- heterodimeerejä, estäen siten alavirran signalointia. Kuitenkin useat tutkimukset ovat osoittaneet, että trastutsumabi hoito voi aiheuttaa vastuksen sekä monistamalla signaloinnin muiden ErB reseptorien ja ylikuulumisen heterologisella RTK [30] – [32]. Kuten me raportoimme tässä tutkimuksessa, c-MET on myös havaittu olevan yliaktiivista trastutsumabilla kestävä ErbB2-yli-ilmentävät solut altistuksen jälkeen trastutsumabille. Lisäksi mekanistinen tutkimus paljasti, että aktivaatio c-MET suojaa soluja vastaan ​​trastutsumabi kumoamalla induktion p27. Tämä on sopusoinnussa tuloksen saatujen Tutkimuksessamme osoittaa, että eri molekyyli- kuvioita olemassa paksu- ja peräsuolisyövän. Heterogeeninen ilmaus ErbB2 ja ErbB3 vaihtelevalla yhdistelmiä RTK hiljaista mahdollisesti eri kemoterapiaa projekteja.

On odotettavissa, että yhä useammat molekyyli signalointireitin perustuvia lääkkeitä syntyy, jonka tarkoituksena on erilaisia ​​tavoitteita; kuitenkin on hyvin mahdollista, että yksikään näistä lääkkeistä yksinään ole määräävää antituumorivaikutuksen. Yhdistelmähoitoa syöpä on jatkuva ja kehittää konseptin ja tärkeintä, henkilökohtainen havaitseminen ja analyysi yksilön molekyyli- ilme kuvio on välttämätöntä tehostaa hoidon vähemmän sivuvaikutuksia.