Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja tavoite

Tutkimuksissa ennustavia arvo BRAF-mutaation sortumisen-elinaika (RFS), tautivapaan elinajan (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) vaiheessa II /III peräsuolen syöpä (CRC) saavilla potilailla parantava resektion ja adjuvanttihoitoa toistaiseksi osoitti poikkeavien tuloksia. Siksi meta-analyysi asiaankuuluvien tutkimusten tehtiin selvennystä.

Methods

satunnaistettua tutkimusta vaiheen II /III kolorektaalisyöpä käsitelty parantava resektio seurasi adjuvanttihoitoa valittiin tekemään meta -analyysiohjelman. Tarvittavat kuvaileva ja tilastotietoja kuten hazard ratio (t) ja 95%: n luottamusvälit (CI) on saatu julkaistiin Eloonjääntitulokset.

Tulokset

Seitsemän vaiheen III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT) mukaan lukien 1035 BRAF-mutaatio vaiheen II /III CRC saaville potilaille parantava resektion ja adjuvanttihoitoa analysoitiin. Kaiken BRAF mutaatio johti huonompi OS (HR = 1,42, 95% CI: 1,25-1,60; P 0,00001), ja köyhemmät DFS (HR = 1,26, 95% CI: 1,07-1,48, p = 0,006) verrattuna BRAF villityypin CRC. Prognostisia rooli RFS ei voitu selvitetty meta-analyysi, koska tietoa on vähän.

Johtopäätökset

BRAF-mutaatio oli merkittävästi liittyvät lyhyempi DFS ja OS keskuudessa vaiheen II /III CRC saaneilla potilailla adjuvanttihoitoa jälkeen parantavaa resektio. Sen ennustetekijöitä rooli RFS on analysoitava tarkemmin, kun saatavilla on enemmän tietoa.

Citation: Zhu L, Dong C, Cao Y, Fang X, Zhong C, Li D, et al. (2016) Prognostic rooli BRAF Mutation vaiheen II /III peräsuolen syövän vastaanottaminen Parantava Kaarileikkaus ja adjuvanttihoitoa: Meta-analyysi perustuu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. PLoS ONE 11 (5): e0154795. doi: 10,1371 /journal.pone.0154795

Toimittaja: Nikolas K. Haass, University of Queensland Diamantina Institute, AUSTRALIASSA

vastaanotettu: 31 joulukuu 2015; Hyväksytty: 19 huhtikuu 2016; Julkaistu: 03 toukokuu 2016

Copyright: © 2016 Zhu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: tuettiin neljällä tutkimusvaroja: Key hankkeet National Science Teknologia Pilari Program kahdennentoista viisivuotissuunnitelman Period (2014BAI09B07), https://www.most.gov.cn; Koulutusohjelma Major Tutkimussuunnitelma National Natural Science Foundation of China (91229104), https://www.most.gov.cn; Kansallinen High Technology tutkimuksen ja kehittämisen ohjelma Kiinassa (863 Program) (2012AA02A506), https://www.most.gov.cn; Kansallinen High Technology tutkimuksen ja kehittämisen ohjelma Kiinassa (863 Program) (2012AA02A204), https://www.most.gov.cn. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Parantava resektio seurasi adjuvanttihoitoa parantaneet selviytymistä potilailla, joilla on korkean riskin vaiheen II ja vaiheen III peräsuolen syöpä (CRC). On kuitenkin pian selväksi, etteivät kaikki potilaat hyötyvät tasapuolisesti ja merkittävä osa potilaista on jopa huonompi ennuste kuin toiset. Takautuva tutkimukset ja satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (RCT) toteutetaan näillä potilailla vahvistaneet BRAF mutaatio on yksi voimakas negatiivinen ennustetekijät [1, 2].

Negatiivinen ennustetekijöitä vaikutus BRAF-mutaation metastasoitunut kolorektaalisyöpä oli jo vahvistaneet useat meta-analyysit [3, 4]. Riippumatta vaiheessa syöpä, yksi meta-analyysi on osoittanut, että mutatoitunut BRAF määrittää ottaen heikkoa (OS) kolorektaalisyövässä verrattuna villin tyypin BRAF [Riskisuhde (HR) = 2,25, 95%: n luottamusväli (CI): 1,82 -2,83] [5]. Kuitenkin alaryhmässä vaiheen II /III CRC hoidetuilla potilailla parantava resektion ja adjuvanttihoitoa, ennustetyöväline arvo BRAF-mutaatio on vielä epävarmaa. Vaikka useat RCT lukien PETACC-3 [6], tai NSABP C-07 ja C-08 [7], tunnistaa BRAF mutaation epäsuotuisa ennustetekijä OS tässä alaryhmässä CRC, mutta se ei ole vahvistettu muita, ota CALGB 89803 [8] ja MOSAIC [9] esimerkkeinä. Lisäksi osalta tautivapaan elinajan (DFS), tulokset RCT ovat tuloksettomia: esimerkiksi CALGB 89803 löytänyt mitään eroa BRAF-mut ja BRAF-p- CRC taas N0147 [2] havaittiin huonompi DFS BRAF-mut alaryhmässä verrattuna BRAF-p- alaryhmän. Mielenkiintoista, ennusteen arvioinnissa BRAF-mutaation ollut sama mukaan eri syövän sivustoja N0147 tutkimuksessa.

Siksi systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi satunnaistetun suoritettiin kvantitatiivisesti arvioida BRAF-mutaatio näyttelee negatiivinen ennustetekijöiden rooli vaiheessa II /III CRC vastaanottaa parantavaa resektion ja adjuvanttihoitoa.

Methods

Valintaperusteet ja haku strategia

kolme yksilöitä suorittaa kirjallisuudesta. Kaikki satunnaistetut tutkimukset (1) vaiheen II /III CRC meneillään parantava resektio, jota seurasi adjuvanttihoitoa, ja (2) riittävästi määrällistä tietoa on ennusteen mukaan BRAF mutaatiostatus olivat oikeutettuja. Me pidetään riittävänä määrällisiä tietoja datana sisältäen tarvittavat kuvaileva ja tilastotiedot suorittaa meta-analyysi, kuten HR, CI, havaitut tai logrank odotettavissa tapahtumia ja Kaplan-Meier käyrä; ei ollut tarpeen sisällyttää kaikkia näitä tietoja, mutta tarpeeksi dataa suorittamaan meta-analyysi oli tarpeen. Riittämätön määrälliset tiedot tarkoitetaan artikkelissa puuttui tarvittavat tiedot suorittamiseksi meta-analyysi.

Tämä meta-analyysi suoritettiin Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) lausunto (S1 taulukko) [ ,,,0],10]. Haimme PubMed, EMBASE, Web of Science ja Cochrane-kirjasto käyttäen seuraavia termejä: (paksusuolen syöpä tai paksusuolen syöpä tai peräsuolen syövän tai peräsuolen syöpä tai peräsuolen syöpä tai peräsuolen syöpä) ja (BRAF tai B-RAF tai B RAF) ja ( ((vaihe ja (II tai III)) tai resect * tai surg * tai ooppera * tai apuaineen *). Tietokanta etsintöjä rajoitettu julkaistut artikkelit Englanti saakka 19 marraskuu 2015 Poissulkukriteerit kuvattiin seuraavasti: (1) sekoitettuna ennustetekijöiden data vaiheen I tai IV vaiheen II /III peräsuolen syövän, (2) neoadjuvanttikemoterapian tai säteilyä ennen resektiota, (3) tiedot osittain tai kokonaan sisällytetty muita tukikelpoisia tutkimuksissa, (4) riittämätön ennustetekijöiden tietojen mukaan BRAF mutaatioita.

data louhinta ja laadun arviointiin

seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: kirjoittaja, julkaisuvuosi, hoitokäytäntö, BRAF havaitseminen, mutaatiostatuksesta tiedot, ja selviytyminen tuloksia, nimittäin uusiutumisen elinaika (RFS), DFS ja OS. Kokonaiselossaoloaika määriteltiin siitä ajasta satunnainen toimeksianto kuolinpäivästä, ja taudista vapaa eloonjääminen laskettiin aikatutkimus ilmoittautuminen kasvaimen uusiutumisen, esiintyminen uusi ensisijainen peräsuolen kasvain, tai kuolema mistä tahansa aiheuttaa, kun taas RFS määritettiin siitä ajasta tutkimuksen ilmoittautuminen kasvaimen uusiutumisen tai esiintymistä uusi ensisijainen paksusuolen kasvain, potilaat, jotka kuolivat ilman näitä kahta kysymystä sensuroitiin. Tarkemmin sanottuna riskisuhteita ja liittyy 95%: n luottamusvälit selviytymisen lopputuloksia BRAF-mut potilailla verrattuna niihin, joilla BRAF-p- purettu. Yhdistettiin arvioita ennusteen selviytymisen mukaan BRAF tila punnittiin ja yhdistettiin käyttämällä geneeristen käänteistä-varianssi. Egger n suppilo juoni tehtiin käyttää julkaisun bias.

Tilastollinen

Vertaileva vaikutuksia alun perin analysoitiin perinteinen pareittain meta-analyysi, jossa käytetään Cochrane katsaus Manager -ohjelmisto (RevMan v. 5.3.0). Suhteellinen riski dikotominen tulokset ja standardoidut keskimääräinen ero jatkuvaan tuloksia kerätty useista tutkimuksista arvioitiin käyttäen Dersimonian ja Laird random-vaikutusten malli [11]. Merkitsevyystasoksi asetettiin 5%. Jos analyysin tulos osoitti

p

0,05, tutkimukset katsottiin homogeeninen ja kiinteä vaikutus malli meta-analyysi valittiin. Muussa tapauksessa random-vaikutus malli suoritettiin. Epäyhtenäisyys mittaamaan

I²

tilastotieto,

I²

25% heijastaa pienen tason epäjohdonmukaisuus samalla

I²

50% merkitsee merkittävää epäjohdonmukaisuutta. Ja me jätetty yhdessä tutkimuksessa aina suorittamaan herkkyysanalyysi tutkia luotettavuutta arvioiden. Kaikissa analyyseissä, P 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

1. Kirjallisuus haku ja tutkia ominaisuudet

kirjallisuudesta tunnistettiin 2631 lainaukset, joista seitsemän vaiheen III RCT kanssa 14699 potilasta kelpuuteta ja kuuluivat tähän meta-analyysiin. (Kuvio 1) Näistä 8721 potilasta oli arvioitu BRAF mutaation, ja yhteensä 1035 BRAF-mut CRC potilailla, 11,9% testatuista väestöstä, sisällytettiin näissä tutkimuksissa. Koska meillä on määritelty OS, DFS ja RFS kuten edellä on mainittu, RFS määritelty tutkimuksen Roth et ai [6] siirrettiin DFS Tässä meta-analyysi. Sinicrope ym oli havaittu, että BRAF-mut oli merkittävä negatiivinen ennusteen arvioinnissa DFS ja OS proksimaalisten paksusuolensyöpä. Kuitenkin ennusteen arvioinnissa BRAF-mutaation ollut merkittävä DFS ja OS paksusuolensyöpä samassa raportissa. [2] Siten analyysi noin proksimaali- puolelle ja distaalisen puolelle kuin tutkimuksessa katsottiin erillisinä ne nimettiin Sinicrope 1 (proksimaalinen paksusuolen syöpä) ja Sinicrope 2 (distaalinen paksusuolen syöpä) -jos meta-analyysi. Vaikka useimmat tutkimukset sisältyvät otettiin paksusuolensyöpä, tutkimuksessa Pentheroudakis 27,4% syövistä ”ensisijainen sivusto oli peräsuoleen, ja kaikissa tutkimuksissa mukana molemmin puolin syöpä. Ominaisuuksien ja biologisten merkkiaineiden analysointi sisältyi tutkimuksia esitetään taulukossa 1. Erityisesti näissä RCT, BRAF mutaatiot ovat yhä näkyvämpi DNA mismatch korjaus (MMR) vialliset ja mikrosatelliittien epävakaus (MSI) korkea kasvaimet, esimerkkejä, Roth et al löytyi 46 % BRAF-mut potilaat olivat MSI-korkea; Gavin et al löytyi 29% BRAF-mut potilaat olivat dMMR, kun taas 9% BRAF-p- potilaalla on dMMR; ranskaksi: n tutkimuksessa [12], 45% BRAF-mut potilaat olivat dMMR, kun taas 6% BRAF-p- potilaalla on dMMR, kun taas vain Ranskan tutkimuksessa [12] suoritetaan ositettu analyysi BRAF-mutaation n ennustetekijöiden roolin mukaan MMR tila, ja vain Gavin et al: n tutkimuksessa [7] säädetty ositettu analyysi MMR tilan ”ennustetekijöiden roolin mukaan BRAF mutaatioita. Siksi ei ole riittävästi tietoa tehdä edelleen kerrostunut. Mikään mukana analysoidut tutkimukset KARS mutaatio n ennustetekijöiden rooli BRAF villityypin ryhmä.

2. Yksittäisten tutkimusten laatua

Yksi hyväksyttävistä tutkimuksissa seitsemän RCT oli kaksinkertainen sokea, ja kaikki kuvattu satunnaistaminen prosesseja että he olivat käyttäneet. Kaikki mukana teho laskelma määrittää optimaalisen otoskoko. Suppilon tontit julkaisemisesta bias OS meta-analyysi tarjosi laadullinen arviointi julkaisemisesta bias tutkimuksissa ja mitään todisteita puolueellisuudesta todettiin. (Kuvio 2) B

suppilo tontteja julkaistavaksi bias OS (a) ja DFS (b) meta-analyysi: mitään todisteita puolueellisuudesta löytynyt.

3. Prognostiset rooli BRAF-mutaation OS vaiheessa II /III CRC

Yksi hyväksyttävistä tutkimuksissa kahdeksan alaryhmiä seitsemästä RCT sisällytettiin arvioimaan ennakoivan roolin BRAF-mutaation OS CRC kanssa adjuvanttihoitoa verrattuna BRAF villi . Ei heterogeenisuus havaittiin joukossa tutkimuksissa (P = 0,61, I

2 = 0%), ja kiinteiden vaikutusten malli oli siis valittiin analyysiin. Prognostisia rooli BRAF-mutaation OS on esitetty kuvassa 3. Perustuen meta-analyysissä, CRC BRAF-mutaatio huonompi eloonjäämiseen leikkauksen jälkeen ja adjuvanttihoitoa, ja HR OS BRAF-mutaatio on 1,42 (95% CI, 1,25-1,60; P 0,00001), verrattuna BRAF villi CRC. (Kuvio 3)

4. Prognostiset rooli BRAF mutaation DFS vaiheen II /III CRC

oli kuusi alaryhmiä viidestä RCT jossa on riittävästi tietoa arvioida tehoa BRAF mutaation DFS verrattuna BRAF villi. Ei heterogeenisuus havaittiin joukossa tutkimuksissa (P = 0,92, I

2 = 0%), ja kiinteiden vaikutusten malli oli siis valittiin analyysiin. Analyysin perusteella neljän satunnaistetun CRC BRAF-mutaatio oli lyhyempi DFS kuin ne, joilla on BRAF villi (HR = 1,26, 95% CI: 1,07-1,48, p = 0,006). (Kuvio 4)

5. Prognostiset rooli BRAF mutaation RFS vaiheessa II /III CRC

Seitsemästä satunnaistetun vain Gavin et al [7] ja Ogino et al [8] analysoi ennustetekijöiden roolin BRAF mutaation RFS, raportointi HRS 1,02 (0,82-1,28) ja 1,44 (0,99-2,11), vastaavasti. Siksi emme ole ei suorita meta-analyysissä noin ennustetekijöiden roolista BRAF mutaation RFS rajallisuuden vuoksi tiedot.

6. Herkkyysanalyysi

Yhdessä tutkimuksessa poistettiin kerrallaan tehdä herkkyysanalyysiin. Yhdistetty tuntia ja CI eivät muuttuneet merkitsevästi OS, osoittaa vakautta tuloksen. On kuitenkin huomionarvoista, että herkkyysanalyysin DFS tulos näyttäisi samanlainen paitsi että kun tutkimus Sinicrope 1 ulkopuolelle, HR (95% CI) tulee 1,21 (0,99, 1,48), mikä viittaa siihen, ettei luotettavuutta arvio ja varovainen tulkinta siitä seurauksena BRAF-mutaatio näyttelee epäsuotuisa roolin DFS vaiheen II /III CRC tarvitaan. (Taulukko 2)

Keskustelu

Matkapuhelinverkko RAS /RAF /mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasi /ERK kinaasi (MEK) /solunulkoisen signaalin säännelty kinaasi (ERK) reitin ohjaa solujen lisääntymistä, apoptoosin ja erilaistumisen siirtämällä signaaleja solun pinnan reseptoreihin transkriptiotekijöitä. Aktivoidaan RAS, RAF fosforyloi ja aktivoi alavirran MEK, joka sitten aktivoi ERK jälkeen ja lopulta johtaa transkriptiotekijöiden. Mutaatiot näistä signaaleista voi aiheuttaa epänormaalia solujen kasvua, invaasiota ja etäpesäkkeiden. Näistä RAF koostuu seriini-treoniini-kinaasit araF, BRAF ja CRAF. Vaikka araF ja CRAF mutaatiot havaitaan vain harvoin, BRAF mutaatiot löytyvät tiheämmin useissa syövissä. Samaan aikaan 90% BRAF mutaatiot ovat V600E mutaatio, joka on raportoitu esiintyvän melanooman (40-60%), papillaarinen kilpirauhassyövän (45%), huono laatu vakavien munasarjasyöpäpotilailla (35%), peräsuolen adenokarsinooma (5-15%) ja muut syövät [14]. Sitä paitsi, Zheng et al havaitsivat, että noin 20,6% BRAF-mut kasvaimia CRC ovat ei-V600E mutaatiot, mukaan lukien N581S, Y472C, D594G ja D594N mutaatioita, ja kaksi jälkimmäistä liittyy samanaikainen aktivointi KRAS tai sääntelyviranomaisten mutaatioita [15] . Potilaat kätkeminen BRAF 594 tai 596 mutatoitunut CRC on pidempi OS kuin BRAF villityypin ja BRAF V600E mutatoitunut CRC (62,0 vs. 35,9 kuukautta vs. 12,6 kuukautta; riskisuhde = 0,55, P = 0,081 ja HR 0,36, P = 0,002) [16].

CRC, vaikka se on lähes sulkevat toisensa pois KRAS mutaatio, BRAF-mutaatio liittyy erityisen riskialttiita ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia, kuten imusolmukkeiden etäpesäke, korkealaatuista, T4 kasvaimet, mucinous histologia, MSI tai MMR ja oikean laidan sijainti [8, 9]. Äskettäin Loupakis ym havaitsivat, että CRC potilaalla on oikealla puolella ensisijainen, naissukupuoli ja mucinous histologia on 81% mahdollisuus kärsiä BRAF V600E-mutantti [17, 18]. Koska nämä ominaisuudet itse liittyvät elinajan, se voi olla mahdollista, että epäsuotuisat ennusteen arvioinnissa BRAF-mutaation ja näiden korkean riskitekijöitä ovat vuorovaikutteisia. Esimerkiksi, BRAF V600E mutaatio havaitaan alle 12% MMR-taitavia kasvaimia, kun taas on viallinen MMR, kasvainten esiintymistiheys vaihtelee 35-60% [7, 12]. Kerrottiin, että ennustetekijöiden vaikutus BRAF ja MMR tila on lisäaine, joka aiheuttaa pahinta ennustetta potilaille, joilla MMR-asiantunteva ja BRAF-mutantti kasvaimia [7]. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin potilailla mukaan MSI tai mikrosatelliitti vakautta (MSS). Toisaalta, verrattuna oikeanpuoleista BRAF-mut CRC, vasemman puolinen BRAF-mut CRC oli huonompi ennuste. Siten MSS /vasen puoli BRAF-mut väestöstä oli pahin selviytymisen [17]. On kuitenkin muistettava, että nämä kliiniset ja patologinen ominaisuudet ovat tyypillisesti kaikki niputettu yhteen.

Useat meta-analyysit ovat osoittaneet, että kehittyneet CRC BRAF-mut on paljon huonompi ennuste verrattuna niihin, joilla BRAF-wt [ ,,,0],19, 20]. Käänteisesti ennustetekijöiden rooli BRAF mutaatio ei ole selvitetty vaiheessa II ja vaiheen III CRC potilailla, joille adjuvanttihoitoa jälkeen parantavaa resektio. Varsinainen meta-analyysi, joka määrällisesti ja kerätään todisteita seitsemästä RCT on ensimmäinen osoittaa, että läsnäolo BRAF mutaation näyttelee negatiivinen ennustetekijöitä rooli OS potilailla. Kuten DFS, herkkyysanalyysiin jolloin tutkimus Sinicrope 1 poistettiin, epäedullinen ennusteen arvioinnissa BRAF-mutaation ole tilastollisesti vahvistettu, HR = 1,21, 95% CI: 0,99-1,48, p = 0,07, joka osoittaa epävakaus tulos. Siksi onko BRAF mutaatio liittyy lyhyemmillä DFS vaiheessa II /III CRC tarvitsee varovaisemmin tulkinnan kanssa seuraavasta kahdesta tekijästä: 1) kuudesta tutkimusten mukaan analyysiin noin BRAF-mutaatio n ennusteen arvioinnissa on DFS tutkimuksessa Sinicrope 1 sisältää eniten BRAF-mut potilaiden ja on kapein 95%: n luottamusväli (1,03-1,76), joten tutkimuksen tuloksena vaikuttavat meta-analyysin lopputulosta huomattavasti, ja poistamalla se voisi muuttaa tulosta merkittävästi. 2) kaikki potilaat tutkimuksessa Sinicrope 1 ovat proksimaalinen paksusuolen syöpä, joka ei vain liittyy korkea esiintyvyys BRAF-mutaation, mutta myös ennen kaikkea osoittaa huono ennuste itse. Proksimaalinen paksusuolen sijainti ja BRAF-mutaatio voi synergisesti pelata haitallinen rooli ennusteeseen, ja näillä potilailla voi olla lyhyempi DFS, mikä DFS voi olla parempi poistamisen jälkeen tutkimuksen Sinicrope 1. Kuitenkin, kun tutkimus oli poistettu,

I

2

heterogeenisuustesteistä pysyi olevan 0%, mikä tarkoittaa, että tulokset meta-analyysi on luotettava kannalta koko BRAF-mutaatio väestö riippumatta syövän paikoissa. Näin ollen BRAF-mutaatio on epäsuotuisa ennusteen arvioinnissa on DFS vaiheen II /III CRC ottamatta huomioon syövän paikkoihin ja muissa tilanteissa. Varmasti olisi parempi tehdä ositettu analyysi perustuu syövän paikkoja tarkistaa, BRAF-mutaatio proksimaalisessa paksusuolisyövän on vahvistanut haitallisia ennustetekijä, vaikka sen ennusteen arvioinnissa ei ole varma distaalisessa paksusuolensyöpä. Valitettavasti emme voi selvittää sen jälkeen vain tutkimuksen Sinicrope suoritetaan ositettu analyysi BRAF-mutaation n ennustetekijöiden roolin mukaan syöpää paikkoihin. Lisäksi korkeampi riskisuhde OS kuin DFS BRAF-mut potilaat voivat merkitä sitä, että väestö on lyhyempi elinaika jälkeen toistuminen verrattuna BRAF-p- potilailla, ehdottivat Gavin et al [7].

huolimatta negatiivinen ennusteen arvioinnissa vahvistanut tämän meta-analyysi, ei ole todisteita ennustearvo BRAF mutaation suhteen hoidon tuloksia. Vaiheessa II /III CRC, BRAF-mut saavilla potilailla adjuvanttihoitoa plus setuksimabi ollut mahdollisuudet säilyä saavien adjuvanttihoitoa vain [21]. Lisäksi tutkimus Ogino et al ehdottivat merkittävää ennustearvoa BRAF-mutaation irinotekaanin kemoterapiaa liitännäishoitona joko [22]. Samoin meta-analyysit ovat kumpikaan osoittaneet tilastollisia eroja anti-EGFR-monoklonaalisia vasta-aineita (mAb: t) vaikutus progressiivisen vapaa elinaika (PFS) tai OS välillä BRAF-mut ja BRAF-p- metastasoitunut kolorektaalisyöpä, eikä hyötyä lisäämällä anti -EGFR mAb: t standardin kemoterapiaan BRAF-mut potilailla verrattuna pelkkää kemoterapiaa tai parhaiten tukea hoitoa [23, 24]. Onneksi verrattuna FOLFIRI bevasitsumabin, FOLFOXIRI bevasitsumabin näyttää tuottaa paremmin PFS ja OS BRAF-mut kehittynyt CRC [25].

Seuraavat asiat olisi myös otettava huomioon tuloksia tulkittaessa tämän meta -analyysiohjelman. Ensinnäkin, koska suhteellisen alhainen esiintyvyys BRAF mutaation CRC osuus BRAF-mut potilaita on rajallinen. Lisäksi vaikka kaikki ennustetekijöiden tiedot olivat peräisin vaiheen III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joissakin tutkimuksissa mukana meta-analyysissä analysoidaan BRAF tila jälkikäteen, että se johtaa noin 6-60% potilaista puuttuu tietoa BRAF mutaatiostatuksesta riippumatta aiheuttaa, että se saattaa ikävä positiivisen ennusteen arvioinnissa arvioinnin aikana. Toiseksi, koska tämä analyysi on suoritettu perustuvat julkaistuihin eikä potilaan tietojen erityinen alaryhmäanalyyseissa ei voitu suorittaa, kuten edelleen kerrostunut analyysin mukaan MSI /MMR tilaansa BRAF-mut potilaille. Kolmanneksi solunsalpaajahoitojen sai joissakin kokeissa ei käytetä standardin hallinta vaiheessa II tai III peräsuolen syövän. Lisäksi kaksi RCT sisältävät irinotekaanin hoidon aikana viidessä on oksaliplatiini ja bevasitsumabi sisältyy yhdessä tutkimuksessa ovat verrattuna setuksimabia kahdessa tutkimuksessa. On kuitenkin mahdotonta tehdä edelleen ositettu mukaan hoito, koska nämä tutkimukset sekoittaa selviytymisen tietoja eri hoitoja yhteen. Lopuksi, koska uncommonness useimpien BRAF mutaatio tyyppejä, tämä meta-analyysi lähes yksinomaan arvioitiin prognostinen arvo BRAF V600E mutaatio. Esimerkiksi noin 0,80% (n = 18) BRAF-mutaatio NSABP C-07 ja C-08 kliinisissä tutkimuksissa oli BRAF D594G mutaatioita, mutta tällaisia ​​harvinaisia ​​tai huomaamatta BRAF-mutaatio tyypit eivät saa väistämättä kuljettaa samanlaista ennusteen arvioinnissa kuin BRAF V600E mutaatio. Kuitenkin tämä tutkimus perustuu kaikkein kattavaa kuvausta jäljitettävissä satunnaistettua tutkimusta toteutettiin toistaiseksi vaiheen II /III CRC parantava resektion ja adjuvanttihoitoa. Lisäksi tämä on ensimmäinen meta-analyysi, joka osoittaa, negatiivinen prognostisten rooli BRAF V600E mutaatio tämän ryhmän CRC potilailla.

Yhteenvetona, tämä meta-analyysi osoittaa, että BRAF mutaatio on huomattavasti liittyy huonompi DFS ja OS joukossa vaiheen II /III CRC saavilla potilailla adjuvanttihoitoa jälkeen parantava resektio, kun taas sen ennustetekijöitä roolia RFS on analysoitava tarkemmin, kun lisää tietoa on saatavilla. Jatkotutkimuksissa, erityisesti hyvin suunniteltu suuri satunnaistetussa kontrolloiduissa kokeissa suoritettiin BRAF-mut vaiheen II /III CRC potilaille tarvitaan kiireesti löytää parempia hoitoja, jotka väestölle.

tukeminen Information

S1 Taulukko. PRISMA tarkistuslista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0154795.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme rahoitustukea bellowing neljästä tutkimusvaroista: Key Hankkeet National Science Teknologia Pilari Program kahdennentoista viisivuotissuunnitelman Period (2014BAI09B07); Koulutusohjelma Major Tutkimussuunnitelma National Natural Science Foundation of China (91229104); Kansallinen High Technology tutkimuksen ja kehittämisen ohjelma Kiinassa (863 Program) (2012AA02A506); Kansallinen High Technology tutkimuksen ja kehittämisen ohjelma Kiinassa (863 Program) (2012AA02A204). Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.