Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

peräsuolen syöpä (CRC) on heterogeeninen sairaus, jossa on useita taustalla aiheuttajaa geneettisiä mutaatioita. B-tyypin Raf proto-onkogeenin (BRAF) on tärkeä rooli mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) signalointiryöpyn aikana CRC. Läsnäolo BRAF

V600E mutaatio voidaan määrittää vaste kasvaimen kemoterapian. Kuitenkin assosiaatio BRAF

V600E mutaatio ja kliinis-CRC edelleen kiistanalainen. Suoritimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi arvioida vaikutuksia BRAF

V600E mutaation kliinis ominaisuuksista CRC.

Methods

tunnistettu tutkimuksissa, jotka käsittelivät vaikutusta BRAF

V600E mutaation CRC sisällä PubMed, ISI Science Citation Index, ja EMBASE tietokantoja. Vaikutus BRAF

V600E lopputuloksesta parametreihin arvioitiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) tutkimusta varten käyttäen kiinteää vaikutuksia tai satunnaisvaikutusten mallin.

Tulokset

25 tutkimuksissa, joissa on yhteensä 11955 CRC potilaista sai kriteerit. Nopeus BRAF

V600 oli 10,8% (1288/11955). BRAF

V600E mutaatio CRC liittyi kehittynyt TNM, huono erilaistuminen, mucinous histologia, mikrosatelliittien epävakaus (MSI), CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP). Tämä mutaatio liittyy myös naissukupuoli, korkea ikä, proksimaalinen paksusuolen ja mutL- homologin 1 (MLH1) metylaatio.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi osoitti, että BRAF

V600E mutaatio oli korreloi merkitsevästi haitallisia patologisia piirteitä CRC ja erillisiä kliinisiä tekijöitä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että BRAF

V600E mutaatio voitaisiin käyttää täydentämään standardin kliinisiä ja patologisia lavastus parempaan hallintaan yksittäisten CRC potilaiden, ja voidaan katsoa huono prognostinen merkkiaine CRC.

Citation: Chen D, Huang JF, Liu K, Zhang LQ, Yang Z, Chuai ZR, et al. (2014) BRAF

V600E mutaatio ja sen yhteys kliinis-paksusuolisyövän: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10,1371 /journal.pone.0090607

Editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Korean tasavallan

vastaanotettu: 11 marraskuu 2013; Hyväksytty: 03 helmikuu 2014; Julkaistu: 03 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain avustusta National korkean teknologian tutkimus- ja kehittämisohjelma China (National 863 Program No. 2011AA02A121 ja 2013AA020204) Israelista Foundation of Science and Technology Aktiviteetteja ulkomailla opiskeleville opiskelijoille Chongqing (nro YuLiuZhu201201), Project sponsoroi Scientific Research Foundation for Palautetut Overseas Kiinan Tutkijat valtion Opetusministeriö. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä ja yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien maailmanlaajuisesti, ja niin vakava uhka ihmisten terveydelle. [1], [2] On yleisesti hyväksyttyä, että CRC kehittää sarjan kautta geneettisiä ja epigeneettiset muutokset, jotka johtavat muutosta normaalin limakalvon läpi syöpää edeltävä polyyppi, ja lopulta saa aikaan maligniteetti. [3], [4] On olemassa ainakin kolme erilaista molekyyli polkuja, jotka johtavat CRC. [5], [6] kromosomi-epävakaus reitti on ominaista joitakin mutaatioita, kuten P53: n ja v-Ki-ras2 Kirsten rotan sarkooma viruksen onkogeenin homologi (KRAS). [7] Toinen on mutaattori- polku, johon liittyy lakkaa toimimasta DNA mismatch korjaus proteiineja toissijainen ituradan mutaatioita mismatch korjaus geenejä. [8], [9] Lopuksi on hammastettu kautta. [10].

B-tyypin raf proto-onkogeenin (BRAF) koodaa seriini /treoniini-kinaasi, jolla on tärkeä rooli solujen väliseen signalointiin ja solujen kasvua, ja se on alavirtaan efektori KRAS on mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasi (MAPK) signalointireitin. [11], [12] BRAF

V600E mutaatio, joka kattaa noin 90% BRAF mutaatiot, havaitaan usein CRC mikrosatelliittien epävakaus (MSI). Se johtuu sahalaitaiset koulutusjakson, ja esiintyy 5-22%: lla potilaista. [11], [13] On osoitettu, että KRAS tai BRAF

V600E mutaatiot CRC liittyvät kliiniseen resistenssiin hoidon epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) -targeted monoklonaalisia vasta-aineita. [14] – [16] kuitenkin assosiaatio BRAF

V600E mutaatio ja kliinis ominaisuudet CRC edelleen kiistanalainen. [11] Tästä huolimatta olisi hyödyllistä täydentää standardin kliinisiä ja patologisia lavastus käyttävät molekyylimarkkereina kuten KRAS ja BRAF

V600E tarkemmin luokitella potilasryhmissä tehokkaampaa kliinisen hoidon. [13] Tästä syystä meidän oli määrä arvioida vaikutuksen BRAF

V600E mutaation kliinis ominaisuuksista CRC.

suoritetaan järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi määrällisesti yhdistys BRAF

V600E mutaation sosiodemografisten tekijöiden ja kliinis ominaisuudet CRC.

Materiaalit ja menetelmät

kelpoisuusvaatimukset Meta-analyysi

etsittiin laajasti tutkimuksissa on tarkasteltu yhdistys BRAF

V600E mutaation kliinis ominaisuuksia. Tutkimuksemme oli seuraavat kriteereillä: 1) BRAF

V600E mutaatio dataa vain CRC olivat mukana artikkeleita, jotka arvioidaan kliinis ominaisuudet. 2) Artikkelit julkaistiin ennen heinäkuuta 2013 Englanti. 3) Uusin tai sopivimmin informatiivinen yksittäinen artikkeli on valittuna, kun samojen tekijöiden tai ryhmiä julkaissut useita artikkeleita. 4) Asiaa julkaisemattomia tietoja, jotka esiteltiin kansainvälisissä kokouksissa. Poissulkukriteerit olivat: 1) katsaukset ilman alkuperäiset tiedot; 2) puuttuminen, tai sopimatonta kliinis ilmoitettujen tietojen artikkelissa; ja 3) yhden tapausilmoitusten.

Haku Strategia

PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ISI Science Citation Index (http: //sovelluksia .isiknowledge.com), ja EMBASE (https://www.embase.com/home) tietokannat etsittiin käyttämällä avainsanoja ”BRAF”, ”b-raf”, ”peräsuolen”, ”paksusuoli”, ”rektaalinen”, ” peräsuoli ”,” syöpä ”,” kasvain ”,” kasvain ”,” pahanlaatuinen ”, ja” CRC ”erilaisina yhdistelminä, jossa laji on rajattu ihmisten. Olemme myös itse etsinyt viiteluettelot artikkelit yksilöityjen etsii uusia tukikelpoisia tutkimuksia. Päällekkäisyydet tietojen huolellisesti välttää tutkimalla nimet, tekijöiden ja lääkäriasemat, jotka osallistuivat jokaisen julkaisun. Otimme yhteyttä kirjoittajat lisätietoja tarvittaessa.

Data Extraction

Seuraavat tiedot kustakin uutettiin tutkimuksesta: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, jossa tutkimus tehtiin, seulontamenetelmiä, numero potilaiden, demografisia ominaisuuksia, kliinis ominaisuudet, molekyylien ominaisuuksia, elämäntapa ja näyttötiheystiedot lukien useita BRAF

V600E mutaation tapauksessa ryhmässä kokonaismäärä tapauksessa ryhmä, määrä BRAF

V600E mutaatio kontrolliryhmässä, kokonaismäärä kontrolliryhmään. Kaksi tekijää tarkastellaan kaikissa tutkimuksissa itsenäisesti, ja erimielisyys ratkaistiin keskustelu kolmannen tutkija. Kaksi tutkijaa nettomyyntihinta kaikki kerätyt tiedot alkuperäisestä artikkeleita, ja jokainen tutkimus tutkittiin kokonaan poistaa kaksoiskappaleet.

Laadunarviointi

laatu kunkin tutkimuksen arvioitiin itsenäisesti 2 arviointia käyttämällä Newcastle- Ottawa Scale (NOS). [17] NOS koostuu 3 parametrien laatua tapauskontrollitutkimuksessa: valinta, vertailtavuus, ja lopputulos. NOS osoittaa enintään 4 pistettä valinta, 2 pistettä vertailukelpoisuuden, ja 3 pistettä lopputulokseen. Tutkimukset NOS tulokset 6 olivat harkita laadukkaita. [18] Mahdolliset eroavuudet 2 arviointia sopi kolmannen arvostelija.

Ensisijainen ja Toissijainen Outcomes

Päätulosmuuttuja eteni TNM, huono erilaistuminen, mucinous histologia, mikrosatelliittien epävakaus (MSI) CpG saari methylator fenotyyppi (CIMP) .Secondary tulokset olivat proksimaalisessa paksusuolessa, KRAS-mutaatio, ja mutL- homologin 1 (MLH1) metylaatio ja sosiodemografisista ominaisuudet potilaiden kuten ikä, sukupuoli, tupakointi ja alkoholin nauttiminen.

Data Pooling ja tilastot

Meta-analyysi suoritettiin käyttäen RevMan (versio 5) ja Stata (versio 11.0). Kertoimet suhde (syrjäisimmät alueet) ja 95%: n luottamusvälit (CI) tutkimusta varten muodostettiin syöttämällä määrä BRAF

V600E mutaation tapauksessa ryhmässä kokonaismäärä tapauksessa ryhmä, määrä BRAF

V600E mutaatio kontrolliryhmässä ja kokonaismäärä kontrolliryhmän osaksi RevMan. Ja yhdistettyä vaikutusta koko määriteltiin painotettu tai CI. Tutkimus heterogeenisuus arvioitiin käyttäen chi-neliön testi heterogeenisuus (Q Cochranin Q tilasto) ja Higgin n I

2 toimenpide. Ottaen huomioon alhainen tilastollista Näiden testien heterogeenisuuden, merkittävä heterogeenisyys määriteltiin Q testi P-arvo 0,10, tai I

2 toimenpide 30%. Syrjäisimmille alueille myös eri tutkimuksista yhdistettiin kiinteillä vaikutuksia tai satunnaisvaikutusten malleja. Valinta kiinteän tai sattumanvaraisesti vaikutusten malli tehtiin läsnä ollessa tai ilman merkittävää heterogeenisyyttä, joka perustuu riippui Q testissä, vastaavasti. Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimaan vaikutuksen kunkin tutkimuksen yhdistetystä tai sarjatuotantona jättämällä jokaisen yksittäisen tutkimuksen ja yhdistämällä jäljellä olevissa tarkasteluissa. Julkaisu bias arvioitiin silmämääräisesti suppilon tontti symmetria, ja muodollinen tilastollinen testaus käyttäen Egger testiä.

Tulokset

Yhteensä 4447 tiivistelmiä ja otsikot saatiin sähköisiä hakuja, ja 1786 jätettiin takia päällekkäisyyksiä. Otsikot ja tiivistelmät loput 2661 kirjaa seulottiin sitten. Ylimääräinen 2553 tutkimukset suljettiin, ja 108 koko teksti paperit katsottiin olevan merkitystä ja tutkittiin yksityiskohtaisesti. Näistä 83 koko artikkelia jätettiin esitetyistä syistä kuviossa 1. Kun nämä analyysit, 25 tutkimuksia, joissa on yhteensä 11955 potilasta osallistui. Niistä 11, 955 potilasta, 1288 oli BRAF

V600E mutaatio-positiivisia CRC, joka antaa yleinen esiintyvyys 10,8%. Varhaisin Tutkimus julkaistiin heinäkuussa 2005 Samowitz et al. [19], ja viimeisin tutkimus julkaistiin elokuussa 2012 Phipps et ai [13]. Suurin tutkimuksessa Phipps et ai. mukana 1980 potilasta [13], ja pienin tutkimuksessa Rako et al. mukana 71 potilasta [20]. Ei kaikki raportoidut tutkimukset kaikki muuttujat tutkitaan meta-analyysi, ja niin vain tutkimuksia, jotka on raportoitu olevan muuttujan analysoitiin yhdistyksen BRAF

V600E kanssa vaihteleva. Yhteenveto 25 tutkimuksissa on esitetty taulukossa S1.

BRAFV600E mutaatio ja Sociodemgraphic ominaisuudet Potilaat, joilla on CRC

Gender.

Kaksikymmentäneljä Tutkimuksiin 11675 potilaat analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja sukupuoli. Of 5489 naispotilaiden, 753 (13,7%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, ja 497 (8,0%) ulos 6186 mies- potilaista oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja naissukupuoli [OR = 1,71; 95% CI = 1,42-2,07] (kuvio 2A).

Satunnaisten vaikutusten mallin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaatio sukupuoleen ( A) ja ikä (B).

Age.

neljä tutkimuksiin 2982 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja ikä. 1631 potilasta 60-vuotiaille, 303 (18,6%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 91 (6,7%) 1351 potilaiden nuorempia kuin 60-vuotiaita. Yhdistetty analyysi osoitti merkitsevästi yhteydessä BRAF

V600E mutaatio ja ikä 60-vuotiaille [OR = 2,29; 95% CI = 1,13-4,61] (kuvio 2B).

tupakointi.

Kaksi tutkimusta lukien 1450 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja tupakointi. 641 tupakoitsijoita, 42 (6,6%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 49 (6,1%) ulos 809 tupakoimattomien. Ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja tupakointi [OR = 0,96; 95% CI = 0,62-1,49] (kuvio 3A).

Kiinteä vaikutuksia mallin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaatio tupakoinnin ( A) ja alkoholin kulutus (B).

alkoholin nauttiminen.

Vain yksi tutkimus mukaan lukien 582 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja alkoholin nauttiminen. 146 ei-juovat, 36 (24,7%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 61 (13,2%) ulos 436 potilasta, jotka joivat alkoholia. Oli merkittävä negatiivinen korrelaatio BRAF

V600E mutaatio ja alkoholin nauttiminen [OR = 1.87; 95% CI = 1,17-2,98] (kuva 3B).

BRAFV600E mutaatio ja ennusteeseen viittaavia ominaisuudet Potilaat, joilla on CRC

TNM.

Yhdeksän Tutkimuksiin 4436 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja TNM-luokitus (joka perustuu AJCC luokittelua) diagnoosi. Of 2630 potilasta, joilla on vaiheen III tai IV syöpä, 306 (11,6%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen verrattuna 144 (8,0%) ja 1806 potilasta vaiheen I tai II CRC. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja kehittyneitä TNM vaiheessa diagnoosi [OR = 1,59; 95% CI = 1,16-2,17] (kuva 4A).

Satunnaisten vaikutusten mallin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaatio kliiniseen vaiheeseen (A), kasvaimen erilaistumiseen (B) ja kasvaimen sijainti (D). Kiinteiden vaikutusten malli kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaation mucinous histologia (C).

Differentiation.

Kolmetoista tutkimuksiin 5023 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja peräsuolen erilaistumista. 766 potilasta, joilla on huono erilaistumista, 196 (25,6%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, ja 342 (8,0%) ja 4257 potilasta, joilla on hyvin tai kohtuullisesti erilaistunut CRC olivat BRAF

V600E mutaatio positiivinen. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja huono erilaistumista [OR = 3,89; 95% CI = 2,94-5,17] (kuva 4B).

mucinous histologian.

Kuusi tutkimuksista mukaan lukien 2526 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja mucinous histologia. 392 potilasta, joilla mucinous histologia, 76 (19,4%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, kun taas 173 (8,1%) 2134 joilla on ei-mucinous histologia oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja mucinous histologia [OR = 2,99; 95% CI = 2,20-4,07] (kuvio 4C).

Sijainti.

Kaksikymmentä Tutkimuksiin 9813 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja sijainti peräsuolen kasvain. Of 4007 potilaalla on kasvaimia proksimaalisessa paksusuolessa, 865 (21,6%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 276 (4,8%) ulos 5806 potilaalla on distaalisen paksusuolen tai peräsuolen kasvaimia. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja proksimaalinen paksusuolen kasvaimen sijainti [OR = 4,85; 95% CI = 3,59-6,56] (kuvio 4D).

MSI tila.

Seitsemän tutkimuksista mukaan lukien 1723 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja MSI tila. 352 potilasta, joilla MSI, 137 (38,9%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 127 (9,3%) 1371 potilaalla on mikrosatelliitti stabiili (MSS) kasvaimia. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja MSI [OR = 8,18; 95% CI = 5,08-13,17] (kuva 5A).

Satunnaisten vaikutusten mallin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaatio MSI tila (A), MLH1 tila (C) ja KRAS mutaatio (D). Kiinteiden vaikutusten malli kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen BRAF

V600E mutaation CIMP tila (B).

CIMP tila.

Kaksi tutkimusta lukien 281 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja CIMP tila. 61 potilasta, joilla CIMP, 28 (45,9%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 20 (9,1%) ulos 220 joilla on ei-CIMP kasvaimia. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja CIMP [OR = 16,44; 95% CI = 6,72-40,21] (kuvio 5B).

MLH1 tila.

Kolme tutkimusta lukien 1094 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja MLH1 metylaatiostatuksen. Niistä 112 potilaasta, joilla MLH1 metyloinnin, 70 (62,5%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, kun taas vain 90 (9,2%) ulos 982 potilaalla on MLH1 metyloitumattomien kasvaimet olivat BRAF

V600E mutaatio positiivinen. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja MLH1 metylaatio [OR = 13,84; 95% CI = 1,75-109,24] (kuvio 5C).

KRAS-mutaatio.

Kolme tutkimusta lukien 1925 potilasta analysoitiin yhdistyksen välillä BRAF

V600E ja KRAS-mutaatio. 483 potilasta, joilla KRAS mutaatioita, kuusi (1,2%) oli BRAF

V600E mutaatio positiivinen, verrattuna 245 (17,0%) ulos 1442 potilailla, joilla ei KRAS mutaatioita. Oli merkittävä yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja villin tyypin KRAS [OR = 0,07; 95% CI = 0,00-1,34] (kuvio 5D).

Laatu-Assessment

Kaksitoista tutkimuksissa oli NOS pisteet 8, yhdessätoista tutkimuksessa oli NOS pisteet 7, 1 tutkimukset oli NOS pisteet 6, ja 1 tutkimukset oli NOS pisteet 5. Kaksikymmentä kolme tutkimusta (92%) olivat laadukkaita (NOS pisteet 6), ja keskimääräinen NOS pistemäärä oli 7,36.

Julkaisu Bias ja Herkkyysanalyysi

onko jollakin mahdollista julkaisua harhaa, suppilon juoni rakennettiin kuvaa vaikutusta koot lasketaan yksittäisistä tutkimuksista tutkimalla yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja ensisijainen tulos. Suppilo juoni oli symmetrinen, mikä viittaa puuttuminen merkittävä harhat. Tämän vahvisti tulokset Egger testi (p = 0,332).

Herkkyysanalyysit kävi ilmi, että mikään yksittäinen tutkimuksia kohtuuttomasti vaikuttanut yhdistettiin syrjäisimpien ja CI merkittävästi, mikä viittaa siihen, että arviot olivat vankka.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme vahvistaneet, että BRAF

V600E mutaatio CRC oli merkitsevästi yhteydessä useisiin kliinis tekijöitä. Sisällä tutkimuksiin osallistui, korkein BRAF

V600E mutaatio oli 21,8% vuonna tehdyssä tutkimuksessa Yhdysvalloissa raportoimat Shaukat et al. [21] Alhaisin mutaatio oli 5,0% on valmistunut tutkimus Israelissa Rozek et al. [22] BRAF

V600E mutaatio osuus oli merkitsevästi erilainen näiden kahden tutkimuksen, joka voi johtua eri etnisten ryhmien tutkimuksen väestön. Yleinen BRAF

V600E mutaatio taajuudella 10,8% oli samankaltainen muita raportteja kirjallisuudessa. [19], [23], [24].

Tutkimuksemme, joka sisälsi suuremman otoskoko, osoitti, että BRAF

V600E mutaatio merkitsevästi yhteydessä useisiin sosiodemografiset ja ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia potilailla, joilla on CRC. BRAF

V600E mutaatio oli 1,71-kertainen useammin naispotilaiden kanssa kuin miehillä, kun taas vanhemmilla potilailla oli 2,29-kertainen todennäköisemmin kantaa BRAF

V600E mutaatio kuin nuoremmilla potilailla. Saadut tulokset täällä viittaavat siihen, että BRAF

V600E mutaatio on läsnä yleisempää vanhimmissa ja naispotilaiden, joka on sopusoinnussa useimpien aiempien tutkimusten. [22], [23], [25] kuitenkin ehdottivat joissakin tutkimuksissa että BRAF

V600E mutaatiota ei liittynyt joko naissukupuoli tai vanhemmalla iällä. [24] Tämä havainto voidaan selittää eri otoskoot eri tutkimuksissa.

Tämä meta-analyysi paljasti, että BRAF

V600E mutaatio merkitsevästi yhteydessä kehittynyt TNM, huono erilaistuminen, mucinous histologia , ja kasvaimia sijaitsee proksimaalisessa paksusuolessa, mikä oli yhdenmukainen aikaisempien raporttien. [21], [26] – [28] Tässä esitetyt tulokset hälytys lääkärit potilaille, jotka voivat olla suurentunut riski kuljettaa BRAF

V600E mutantti kasvain kuin keskittyä seulontaan. Kultakanta ennustetekijä CRC on kliinis pysähdyspaikan sekä muita patologisia tekijöitä, kuten erilaistumista ja histologinen alatyyppi. [20].

Tässä meta-analyysissä BRAF

V600E mutaatio merkitsevästi liittyy useita kliinisiä ja patologisia tekijöitä. Siksi päättelemme, että BRAF

V600E mutaatiot voivat olla tärkeä rooli kasvainten kehittymiseen ja myöhemmin ennustetta. Tähän mennessä syöpä on perinteisesti luokiteltu perustuvat pääasiassa mikroskooppinen morfologia ja Immunofenotyypitys, mutta harvemmin molekyylien lähestymistapoja. Jos BRAF

V600E mutaatio yhdessä muiden molekyylimarkkereita, voitaisiin käyttää täydentämään nykyinen standardi kliiniset ja patologiset lavastus potilaiden, se voi parantaa yleistä potilaan hoitoa.

Tutkimus osoitti, että BRAF

V600E mutaatio merkitsevästi liittyy useita molekyyli- muutoksia. Tejpar et ai. suoritettiin yksityiskohtaisempi molekyylitason analyysi kulutustarviketta paljastaa, että molekyyli muutokset Kolorektaalituumorien voi olla heterogeeninen. [29] Jopa 85% satunnaisia ​​tapauksia CRC näytön kromosomaalisesta epävakautta, joka on tunnettu siitä, että mutaatiot on geenejä, kuten TP53 ja KRAS. Loput 15% tapauksista satunnaista CRC osoittaa MSI fenotyypin. [30] Tutkimuksessamme noin 38,9% MSI kasvainten kanna BRAF

V600E mutaation verrattuna vain 9,3% MSS kasvaimet (OR = 8,18; 95% CI = 5,08-13,17). BRAF

V600E mutatoitunut kasvaimet olivat yleisempiä kuin BRAF villityypin kasvaimia CIMP (OR = 16,44; 95% CI = 6,72-40,21). Siksi tulokset meidän meta-analyysin lisäksi vahvistanut, että kaikki BRAF

V600E mutaatiot korreloivat CIMP ja MSI. [11], [31] – [33] Lisäksi korrelaatio BRAF

V600E tila ja MSI voisi ehdottaa, että BRAF

V600E mutaatio on seurausta puute mismatch korjaus (MMR) järjestelmän kasvaimet. Kuitenkin nyt on selvää, että BRAF

V600E mutaatioita esiintyy harvoin MSI kasvainten viallisia MMR johtuu ituradan mutaation joko mutL homologin 1 (MLH1) tai mutS homologi 2 (MSH2). [34] esiintyy usein BRAF

V600E mutaatio tuumoreissa hypermetyloitunut MLH1 ilmoitettiin aiemmin. [35] Tämän mukaisesti, havaitsimme merkittävää yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja hypermetyloitunut MLH1 (OR = 13,84; 95% CI = 1,75-109,24). BRAF

V600E ja KRAS-mutaatio, olivat toisensa poissulkevia tutkimuksessamme, yhdenmukaisia ​​aiempien raporttien. [11], [36] – [38] Kuitenkin, jotkut tutkimukset ovat raportoineet kasvaimia, jotka satama molemmat BRAF

V600E ja KRAS mutaatioita. [19], [35], [39].

Tutkimme myös yhdistyksen välillä BRAF

V600E mutaatio ja alkoholin kulutusta tai tupakointia. Vaikka tutkimukset raportoitu yhdistyksen välillä tupakoinnin historiaa ja BRAF

V600E mutaatio, [40], [41] emme havaitse mitään merkittävää eroa tutkimuksessamme. Vain yksi tutkimus sisältyi analyysi alkoholin nauttiminen ja osoitti 1,87-kertainen mutaationopeutta ei-juovat verrattuna juovat.

Tämä meta-analyysi tarjoaa useita vahvuuksia. Käytimme kattava haku strategian hyvin määritelty kriteereillä, jolloin saatiin eniten tutkimuksia niin meta-analyysi tasalla. Käytimme huolellinen lähestymistapa valitsemalla kiinteä tai satunnainen vaikutusten mallina kokoamalla tutkimuksia ottamalla huomioon läsnäolo tai puuttuminen merkittävää heterogeenisyyttä. Olemme myös suorittaa testejä julkaistavaksi bias ja herkkyysanalyysi arvioimaan vaikutuksen puuttuvien tutkimusten ja kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettiin arvioihin.

Huolimatta vahvuuksia, on olemassa rajoituksia, jotka tulisi ottaa huomioon tulkittaessa tuloksemme. Ensinnäkin, emme analysoi menetelmiä käytetään osoittamaan BRAF

V600E mutaatioita puutteen vuoksi tietoja, jotka voivat vaikuttaa tuloksiin. Toiseksi, emme kerää tietoja hoidosta ja kliinisiin tuloksiin analysoimaan vaikutuksen BRAF

V600E mutaation kliininen kokonaistulos. Lopuksi, suhde BRAF

V600E mutaatio ja joidenkin tutkittujen parametrien ei voitu tarkasti kuvattu, koska rajallinen määrä tutkimuksia, ja niin meidän johtopäätöksiä tulee varmistaa tulevissa tutkimuksissa. Kuitenkin tässä tutkimuksessa silti kertoo joitakin tärkeitä ja merkittäviä havaintoja. Lopuksi, kuten kaikissa meta-analyysin pätevyyden meidän yhdistettiin arvioidaan riippuvat pätevyyden arvioiden henkilöiltä tutkimuksista, ja ei ollut mahdollista kontrolloida sekoittava meidän yhdistettiin arvioissa.

Kaiken kaikkiaan tämä meta -analyysiohjelman vahvisti, että BRAF

V600E mutaatio CRC liittyy useita korkean riskin kliinis ominaisuudet CRC. Tuloksemme viittaavat siihen, että BRAF

V600E mutaatio voitaisiin käyttää täydentämään standardin kliinisten ja patologisten lavastus parempaa hallintaa yksittäisten CRC potilaita, ja pidettävä huono prognostinen markkeri CRC.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Yhteenveto 25 Studies Mukana meta-analyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0090607.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0090607.s002

(DOC) B