PLoS ONE: Oletetut EPHX1 Entsyymiaktiivisuus Related kanssa riski Lung ja ylä Aerodigestive Tract Syövät: Kattava Meta-analyysi
tiivistelmä
Background
EPHX1 on keskeinen entsyymi metaboloivien joissakin eksogeenisen karsinogeenien kuten tuotteiden savuke savuttomia. Kaksi toiminnallista polymorfismien
EPHX1
geeni, Tyr113His ja His139Arg voi muuttaa entsyymin aktiivisuutta, mikä viittaa niiden mahdollista yhteyttä syövän synnyn riskiä, erityisesti tupakkaa liittyviä syöpiä.
Menetelmät /Principal Havainnot
kattava systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi suoritettiin käytettävissä olevista tutkimuksista näitä kahta polymorfismien ja syöpäriski julkaistu jopa marraskuuta 2010 koostuu 84 tutkimukset (31144 tapausta ja 42439 kontrollit) varten Tyr113His ja 77 tutkimukset (28496 tapausta ja 38506 kontrollit) varten His139Arg keskittyy pääasiassa keuhkosyöpä, ylempi aerodigestive suolikanavan (UADT) syövät (mukaan lukien suun, nielun, kurkunpään ja ruokatorven syöpiin), peräsuolen syöpä tai adenooma, virtsarakon syöpä ja rintasyöpä. Tulokset osoittivat, että Y113H alhainen aktiivisuus alleeli (H) oli merkitsevästi yhteydessä alentuneeseen riskiin sairastua keuhkosyöpään (OR = 0,88, 95% CI = 0,80-0,96) ja UADT syöpiä (OR = 0,86, 95% CI = ,77-+0,97) ja H139R korkea aktiivisuus alleeli (R) ja lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään (OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,33), mutta ei annettu UADT syöpiä (OR = 1,05, 95% CI = 0,93-1,17). Yhdistetty analyysi keuhkojen ja UADT syöpiä paljasti, että pieni EPHX1 entsyymiaktiivisuutta, ennustaa yhdistelmä Y113H ja H139R osoitti vähentynyt riski näiden syöpien (OR = 0,83, 95% CI = ,75-+0,93), kun taas korkea EPHX1 aktiivisuus lisääntynyt riski syöpien (OR = 1,20, 95% CI = 0,98-1,46). Lisäksi vaatimaton ero riskiä keuhko- ja UADT syöpien välillä havaittiin tupakoineita ja tupakoimattomien sekä yhden SNP analyyseissä (alhainen aktiivisuus alleeli H: OR = 0,77 /0,85 tupakoitsijoille /tupakoimattomien; korkea aktiivisuus alleeli R: OR = 1,20 /1,09 tupakoitsijoille /tupakoimattomien) ja yhdistetyt kaksinkertainen SNP analyysejä (otaksuttu alhainen aktiivisuus: OR = 0,73 /0,88 tupakoitsijoille /tupakoimattomien; otaksuttu korkea aktiivisuus: OR = 1,02 /0,93 tupakoitsijoille /tupakoimattomien).
Johtopäätökset /merkitys
Oletetut alhainen EPHX1 entsyymin aktiivisuus voi olla potentiaalinen suojaava vaikutus tupakkaan liittyvien syövän synnyn keuhkojen ja UADT syövät, kun taas otaksuttu korkea EPHX1 aktiivisuus voi olla haitallinen vaikutus. Lisäksi savuke-tupakointi voi vaikuttaa yhdistyksen EPHX1 entsyymin aktiivisuus ja siihen liittyvän syöpäriskin.
Citation: Li X, Hu Z, Qu X, Zhu J, Li L, Ring BZ, et al. (2011) Oletetut EPHX1 Entsyymiaktiivisuus Related kanssa riski Lung ja ylä Aerodigestive Tract Syövät: käyttäjän meta-analyysi. PLoS ONE 6 (3): e14749. doi: 10,1371 /journal.pone.0014749
Editor: Marie-Pierre Dubé, Université de Montréal, Kanada
vastaanotettu: 24 kesäkuu 2010; Hyväksytty: 03 helmikuu 2011; Julkaistu 18 maaliskuuta 2011
Copyright: © 2011 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Rahoitus: Tämä tutkimus rahoitettiin osittain avustusta 2009DFA31940 ja 2009ZX10001-017-06 The Ministry of Science and Technology, Kiina. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Dr. Ring työskentelee Yigene Inc. ja auttoi valmistella käsikirjoitus. Yigene Inc. teki on roolinsa valmistelussa käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Dr. Ring työskentelee Yigene Inc., mutta yhtiöllä ei ole taloudellisia intressejä tässä tutkimuksessa. Hän on ilmoittanut, että hän on ollut sidokset, jotka saattavat nostaa esiin kysymyksen bias työssä raportoitu tai päätelmiä, vaikutukset tai mielipiteitä totesi. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.
Johdanto
Human mikrosomaalisten epoksidihydrolaasia (EPHX1 tai MEH, EY 3.3.2.9) on tärkeä rooli aikana Ksenobioottisiin vieroitus eksogeenisten kemikaalien, kuten polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), jotka on tuotettu käyttämällä kivihiiliterva, koksi, bitumi, tai sen aikana tupakointi [1] – [3]. Toisaalta, se on myös mukana xenobiotic aktivointi joidenkin karsinogeenien [4] – [6]. EPHX1 myös hydrolysoituu ARENE, aikeeni, ja alifaattiset epoksidit, jotka ovat aineenvaihdunnan tuotteet PAH ja aromaattisia amiineja P450 ja muut vaiheen I entsyymit katalyysi [1].
Ihmisen
EPHX1
geeni on 35.48 kb yhdeksän eksonia ja kahdeksan intronit kromosomissa 1q42.1. Tähän mennessä yli 110 yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) on tunnistettu mukaan NCBI: n dbSNP tietokantaan. Kaksi SNP joukossa, Tyr113His (rs1051740, eksonissa 3) ja His139Arg (rs2234922, eksonissa 4), ovat hyvin tyypillisiä sekä
in vitro
tutkimuksissa ja epidemiologisen tutkimuksen. Varhainen
in vitro
tutkimukset osoittivat, että EPHX1 entsyymiaktiivisuus laski noin 40% potilailla kanssa His113 alleelin (matala EPHX1 aktiivisuus alleelin) ja lisätään vähintään 25% ja Arg139 alleeli (korkea EPHX1 aktiivisuus alleeli) [7], [8]. Koska tunnetut ero vaikutus
EPHX1
alleelien detoksifikaatiossa prokarsinogeenien, on ehdotettu, että nämä polymorfismit voivat vaikuttaa syövän riskiä. Myöhemmin väestön tutkimuksissa havaittiin, että nämä kaksi toiminnallista polymorfismit olivat yhteydessä alttius useita syöpiä, kuten keuhko- syöpä [9] – [12], ylempi aerodigestive ruoansulatuskanavan (UADT) syövät [13], [14], paksusuolen ja peräsuolen syöpä tai adenooma [15], [16], virtsarakon syöpä [17], rintasyöpä [18]. Joka perustuu genotyypin näiden kahden toiminnallisen polymorfismien, Benhamou ja kollegat [9] luokitellaan EPHX1 aktiivisuus putatiivisiksi alhainen aktiivisuus (113HH /139HH, 113HH /139HR ja 113YH /139HH), välituotetta aktiivisuus (113HH /139RR, 113YY /139HH ja 113YH /139HR) ja korkea aktiivisuus (113YH /139RR, 113YY /139HR ja 113YY /139RR). He havaitsivat myös merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä välillä tapausten näytteille otaksuttu korkean ja keskitason EPHX1 aktiivisuus verrattuna alhainen aktiivisuus tapauksia valkoihoinen tupakoineita [9]. Aiempi meta-analyysi yhdistyksen näiden SNP keuhkosyöpä paljasti, että matala-aktiivisen genotyyppi (HH) on
EPHX1
polymorfismi Y113H liittyi pienentynyt riski sairastua keuhkosyöpään, kun taas korkea-aktiivisten genotyyppi (RR ) polymorfisuudesta H139R liittyi lievää kasvua keuhkosyövän riskiä valkoihoisilla. Lisäksi ennustettu alhainen aktiivisuus genotyypin kahden polymorfismien liittyi vaatimaton väheneminen keuhkosyövän riskiä [19]. Ei kuitenkaan ole hyvin selvitetty, EPHX1 entsyymiaktiivisuus liittyy syöpäriskiä.
Tämä kattava meta-analyysi julkaistiin epidemiologisten tutkimusten tarkoituksena on arvioida järjestelmällisesti otaksuttu EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ja riski syöpiä ennustaa yhden polymorfismin of Y113H /H139R ja yhdistetyn kaksinkertainen polymorfismien, ja tunnistaa yhdistyksen näiden kahden toiminnallisten polymorfismien ja riski tupakkaa liittyviä syöpiä.
Materiaalit ja menetelmät
haku strategia
Kaikki tapausverrokkitutkimukset of EPHX1 polymorfismien ja syöpäriski julkaistu jopa 01 marraskuu 2010 tunnistettiin kattavilla hakuja PubMed, EMBASE, ISI Web of Science ja Google Scholar. Haku käytetyt termit olivat:
EPHX1, mikrosomaalisten epoksidihydrolaasia ja MEH
yhdistettynä
polymorfismi, vaihtelu, genotyyppi, geneettisten ja mutaatio
, ja yhdessä
syöpä, kasvain, kasvain , syöpä, adenooma ja adenokarsinooma
. Jokaisen tunnistettu tutkimuksen lisätutkimuksia haettiin sen viitteet, lainaukset ja siitä PubMed vaihtoehto ”liittyviä artikkeleita”.
Selection
seuraavat kriteerit käytettiin määrittämään sisällyttämistä koskevan tutkimuksen meta-analyysi: 1) tapauskontrollitutkimuksessa arvioidaan ainakin toinen näistä kahdesta polymorfismien (Y113H ja H139R) ja syövän riskiä; 2) ei ole päällekkäisiä tietoja. Kaikki tiedot olivat riippumattomia toisistaan. Samasta tai päällekkäisiä tietoja julkaisemat tutkimukset saman tutkijat, valitsimme Uusimmassa tutkimuksessa suurempi osanottajamäärä 3) koko artikkelia; 4) julkaistiin Englanti kielellä julkaisuissa.
Data Extraction
Kerätty tieto erät: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisi vuonna, syöpä tyyppi, tutkimuksen suunnittelu, alkuperäinen maa, näyte etnisyys, otoskoko, genotyyppi laskee ja genotyypitysmenetelmää. Aineisto itsenäisesti uutetaan kaksi tutkijaa (Li ja Zhu) ja tarkastetaan Hu. Kaikki kappalekohtainen epäselvyydet selvitettiin tutkijoiden kuulemiseen. Eri asia verrokkiryhmien yhdessä tutkimuksessa pidettiin riippumattomat tutkimukset. Tupakointi tila oli strategisesti luokiteltu tupakoijilla ja tupakoimattomilla.
Quantitative data synteesi
arvioimiseksi yhdistys EPHX1 polymorfismien kanssa syövän synnyn riskiä, käsittelimme villityypin Y Y113H ja H H139R välituotteena aktiivisuus alleelit ja käsiteltiin villityypin YY Y113H ja HH H139R välituotteena toimintaa genotyypit. Ne ovat vertailussa viittaukset laskemiseksi kertoimet suhdeluvut. Näin vertailut ovat Hiljainen vs. Intermediate aktiivisuus (H vs. Y, YH vs. YY ja HH vs. YY) ja korkea aktiivisuus vs. Intermediate aktiivisuus (R vs. H, HR vs. HH ja RR vs. HH) (taulukko S1).
EPHX1 entsyymiaktiivisuus myös ennusti kaksinkertainen polymorfismien perustuu menetelmä Benhamou 1998 [9] eli alhainen aktiivisuus (113HH /139HH, 113HH /139HR ja 113YH /139HH), väli- aktiivisuus (113HH /139RR, 113YY /139HH ja 113YH /139HR) ja korkea aktiivisuus (113YH /139RR, 113YY /139HR ja 113YY /139RR) (taulukko S1).
Random-tehosteet menetelmillä [20] käytettiin laskettaessa yhdistettiin kertoimet suhteet (syrjäisimmät alueet) ja siihen liittyvä 95%: n luottamusväli (CI).
Cochranin Q tilastollinen [21] ja epäjohdonmukaisuutta index
I
2
[22] käytettiin arvioimaan Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Random vaikutus meta-regressiomallien rajoitetusti suurimman uskottavuuden estimointi käytettiin arvioimaan eri varianssi joukossa yksittäisten syrjäisimpien alueiden heterogeenisuus havaittiin. Ennalta määritellyt mahdollisia lähteitä välisten tutkimus heterogeenisuus olivat: syöpä tyyppi, etnisen väestön (valkoihoinen, Itä-Aasian, Etelä-Aasian, Afrikkalainen tai Mixed väestöstä), tutkimuksen suunnittelu (sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa, väestöpohjainen neen control study tai sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa), otoskoko (≥500 tai 500) ja HWE rikkominen (noudateta tai ei rikottu). Lisäksi herkkä analyysimenetelmä ehdottama Patsopoulos et al. toteutettiin tunnistaa tutkimuksiin, jotka voivat olla tärkein mitatun heterogeenisyys [23].
havaita mahdolliset julkaisu harhaa, suppilon tontteja [24] sovellettiin piirtämällä yksittäisiä tutkimus log TAI vastaan keskivirhe log OR. Tontit tulee muistuttaa symmetrisen käännetyn suppilon jos toteaminen bias oli poissa. Julkaisu bias arvioitiin myös käyttämällä Egger testi [25], jolla epäsymmetria suppiloon juoni voitaisiin testata.
Lukuun ottamatta heterogeenisuus tilastojen (missä merkitys julistettiin jos
P
-arvo 0,10), kaikki tulokset pidettiin ”merkittävä”, jos vastaavaa
P
-arvo was 0,05. Kaikki
P
arvot olivat 2-puolinen. Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA 11,0 (STATA Corp, College Station, Texas).
Tulokset
Flow sisältyi tutkimuksia
Aluksi yhteensä 315 mahdollisesti asiaan liittyvistä julkaisuista ylös 1. marraskuuta 2010 on tunnistetaan PubMed, EMBASE, ISI Web of Science ja Google Scholar. 227 tutkimukset jätettiin riittämättömyyden vuoksi liittyvää tietoa ennalta määriteltyjen kriteerit. Lisäksi kuusi tutkimuksia ulkopuolelle, koska kahdennettu julkaisun tai ei ollut toimittanut kattavia genotyyppien data [26] – [31]. Syyt sulkeminen kulloinkin-control tutkimus oli yksityiskohtaisesti Teksti S1. Lopuksi, 82 artikkeleita [9] – [18], [32] – valittiin meta-analyysi, joista 9 artikkeleita [14], [34], [37], [42], [61], [64 ], [71], [84], [88] oli kaksi riippumatonta tutkimusta ja tarkasteltiin erikseen. Siten yhteensä 91 tutkimuksista, joista 84 tutkimukset (31144 tapausta ja 42439 kontrollit) varten Tyr113His ja 77 tutkimukset (28496 tapausta ja 38506 kontrollit) varten His139Arg hallitsee keuhkosyöpä, UADT, peräsuolen syöpä, suolen kasvainten, virtsarakon syöpä, rintasyöpä syöpä, maksasyöpä ja veren syöpiä (leukemia, lymfooma ja multippeli myelooma) sisällytettiin meta-analyysi perustuu meidän hakustrategia ja kelpoisuusvaatimukset (taulukko S2 ja kuva 1).
tutkimus ominaisuudet
yksityiskohtainen ominaisuudet kerätyt tiedot 91 tapausverrokkitutkimukset lueteltu taulukossa S2. Minor alleelin taajuus Y113H ja H139R valvonnan eri väestöissä graafisesti kuvassa S1. Keskuudessa yleinen tutkimukset, 24 tutkimukset (6418 tapauksissa ja 9516 valvonnat), arvioidaan edelleen oletetun EPHX1 entsyymin aktiivisuus ja syövän riskiä menetelmällä, jonka Benhamou et al. [9] on ominaista taulukossa S3.
Quantitative data synteesi
EPHX1 polymorfismien Y113H ja H139R ja syöpäriskiä.
yhdistysten Jokaisen
EPHX1
Y113H ja H139R polymorfismien syöpäriskiä analysoitiin. Yhteenveto syrjäisimmät alueet syövän riski
EPHX1
Y113H ja H139R polymorfismien eri syöpätyyppejä on esitetty taulukossa 1. Yleinen tai random-vaikutusten malli ei esiintynyt merkittävää yhdistyksen välillä Y113H tai H139R ja syöpäriski vain riidan heterotsygootti verrattuna villityypin Y113H alleelin (YH vs. YY), joka osoitti hieman laskenut syöpäriskin (OR = 0,94, 95% CI = 0,90-0,99;
P =
0,016). Tulokset analysoidaan näiden kahden polymorfismien eri syöpätyyppejä paljasti, että vähäisen aktiivisuuden alleelin (H) Y113H oli erittäin liittyy pienentynyt riski sairastua keuhkosyöpään (OR = 0,88, 95% CI = 0,80-0,96;
P =
0,005) ja UADT (OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,97;
P =
0,014); korkea aktiivisuus alleeli (R) H139R merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä (OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,33;
P =
0.010) mutta ei UADT (OR = 1,05, 95% CI = +0,93-+1,17,
P =
0,447). Kuitenkin homotsygoottinen variantti (RR) on H139R osoittivat lisääntynyttä riskiä UADT syöpiä (OR = 1,34, 95% CI = 0,98-1,82,
P =
0,065). Toisia arvioinut syöpien eli peräsuolen syöpä, suolen kasvainten, rintasyöpä, virtsarakon syöpä, veri syöpiä (leukemia, lymfooma ja multippeli myelooma) tai maksasyövän, tutkimus paljasti vain vaatimaton väheneminen tai voimistuminen vaikutukset syöpäriskiä: Y113H verta syöpiä (YH vs. YY: OR = 0,78, 95% CI = 0,60-1,00) ja H139R peräsuolen syöpä (HR vs. HH: OR = 0,91, 95% CI = 0,84-1,00). Tilastollisesti merkitsevä yhteys havaittiin jokaisen polymorfismin muiden syöpätapausta. Mielenkiintoista, mutta ei merkittävää, alhainen aktiivisuus Y113H oli kohonnut riski virtsarakon syöpään (H vs. Y: OR = 1,17, 95% CI = 0,92-1,49; HH vs. YY: OR = 1,27, 95% CI = 0.84- 1,92), kun taas korkea aktiivisuus H139R osoitti vähentynyt riski virtsarakon syöpään (R vs. H: OR = 0,89, 95% CI = 0,76-1,05; RR vs. HH: OR = 0,73, 95% CI = 0,84-1,92) (taulukko 1).
Koska keuhko- ja UADT syöpien jakavat samanlaisen etiologian ja yhdessä tupakan käyttö [104], me yhdistettiin keuhko- ja UADT syövät yhdessä tutkimaan edelleen syöpäriskiin polymorfismien Y113H ja H139R. Huomasimme, että vähäisen aktiivisuuden alleelin (H) Y113H esitti merkittävää yhteyttä vähentynyt syöpäriski (OR = 0,87, 95% CI = 0,81-0,94;
P =
0,0002) (taulukko 2 ja kuvio 2) , kun taas korkea aktiivisuus alleeli (R) H139R esitti vaatimaton yhdessä lisääntynyt syöpäriskiä (OR = 1,12, 95% CI = 1,03-1,22;
P =
0,011) (taulukko 2).
syrjäisimpien laskettiin vertaamalla vähäisen aktiivisuuden alleeli H vs. väli toimintaa alleeli Y keuhkoissa ja UADT syöpiä.
P
-arvot syrjäisimpien alueiden lasketaan kanssa Dersimonian-Laird, jossa käytetään satunnaisvaikutusten malli ja mittaukset heterogeenisyys perustuvat Cochranin Q-testi ja epäjohdonmukaisuutta index
I
2.
etnisyys, tutkimuksen suunnittelu, otoskoko ja savu tila yhdistettiin keuhko- ja UADT syöpäriski kuljettavat alhainen entsyymiaktiivisuus alleeli (H) Y113H tai korkea entsyymiaktiivisuus alleeli ( R) H139R laskettiin ja vaatimaton ero tupakoineita ja tupakoimattomien havaittiin (taulukko 2). Kertoimet suhde matalan aktiivisuuden alleelin (H) polymorfisuudesta Y113H tupakoitsijoilla oli 0,77 (95% CI = 0,65-,91,
P =
0,002) ja 0,85 (95% CI = 0,69-1,06,
P =
0,152) in tupakoivilla. Kertoimet suhde korkea aktiivisuus alleelin (R) polymorfisuudesta H139R oli 1,20 (95% CI = +0,93-+1,55,
P =
0,152) tupakoitsijoilla ja 1,09 (95% CI = ,70-+1,68,
P =
0,709) vuonna tupakoivilla.
Oletetut EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ja riski keuhko- ja UADT syöpiä.
jotta voitaisiin arvioida yhdistyksen näiden kahden toiminnallisen polymorfismien ja niiden entsyyrniaktiivisuuden karsinogeneesi riski, olemme analysoineet yhdistys EPHX1 entsyymiaktiivisuuden ennustivat genotyypin yhdistelmällä polymorfismin Y113H ja H139R kanssa riski keuhko- ja UADT syöpiä. Vuonna yleistä verrattuna otaksuttu väli- EPHX1 aktiivisuus, alhainen EPHX1 aktiivisuus vähenee riski keuhko- ja UADT syövät merkittävästi (OR = 0,83; 95% CI = 0,75-0,93,
P =
0,001) ja korkea EPHX1 lisääntyi syöpäriskiä (OR = 1,20; 95% CI = ,98-+1,46;
P =
0,081) (taulukko 3 ja kuva 3).
syrjäisimmät alueet laskettiin (A) otaksuttu alhainen aktiivisuus vs. otaksuttu väli aktiivisuutta, ja (B) otaksuttu korkea aktiivisuus vs. otaksuttu väli- aktiivisuus ennusti genotyypin yhdistelmällä polymorfismien Y113H /H139R keuhkoissa ja UADT syöpiä.
P
-arvot syrjäisimpien alueiden lasketaan kanssa Dersimonian-Laird, jossa käytetään satunnaisvaikutusten malli ja mittaukset heterogeenisyys perustuvat Cochranin Q-testi ja epäjohdonmukaisuutta index
I
2.
yhdistys EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ennusti näiden kahden polymorfismien kanssa riski savukkeen tupakoitsija tai tupakoimaton yhdistetyssä keuhko- ja UADT syövät tutkittiin lisäksi. Samanlaisia tuloksia yhden SNP-analyysi saatiin: vaatimaton, ei merkittäviä eroja syrjäisimpien alueiden oletettujen EPHX1 entsyymiaktiivisuuden välillä tupakoineita ja tupakoimattomien. Kertoimet suhde otaksuttu alhainen entsyymin aktiivisuus oli 0,73 (95% CI = 0,58-0,93;
P =
0,009) tupakoitsijoilla ja 0,88 (95% CI = 0,61-1,28) in tupakoivilla kun kertoimet suhde otaksuttu korkea entsyymiaktiivisuus oli 1,02 (95% CI = 0,68-1,53) tupakoitsijoilla ja 0,93 (95% CI = 0,58-1,51) in tupakoivilla (taulukko 3).
Between-tutkimus heterogeenisuus.
Ilmeinen Between-tutkimus heterogeenisuus havaittiin keskuudessa yhdistettiin keuhko- ja UADT syövän tutkimukset
I
2
toimenpiteiden 49,3% (
P
= 0,001) ja 58,0% (
P
0,001) H vs. Y Y113H ja R vs. H H139R, vastaavasti. Sen jälkeen alaryhmäanalyysi etnisyys, löysimme heterogeenisuus oli ilmeinen vasta valkoihoisilla (H vs. Y Y113H:
I
2
= 44,5%,
P =
0,015; R vs. H H139R:
I
2
= 58,7%,
P =
0,001), mutta ei Aasian ja Afrikkalainen laskuja (taulukko 2).
edelleen univariate meta-regressioanalyysi tunnistimme, että se on väestö etnisyys (β kerroin = 0,12 (,03-,21),
P
= 0,021), joka oli merkittävä lähde heterogeenisyys T vs. H H139R mutta ei syöpä tyyppi, tutkimuksen suunnittelu, otoskoko, genotyypitysmenetelmää tai HWE-rikkominen (taulukko S4). Oikeastaan se on osoittanut, että suuri aktiivisuus alleeli (R) H139R huomattavasti syöpäriskiä aasialaisilla (OR = 1,52, 95% CI = 1,13-2,05) ja afrikkalaiset (OR = 1,26, 95% CI = 1,01-1,57) mutta ei valkoihoisilla (OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,15) yhdistetyssä analyysissä. Nämä tulokset korosti, että väestön heterogeenisyys polymorfismin H139R liittyi syöpäriskiä. Mikään syöpä tyyppi, etnisyys, tutkimuksen suunnittelu, otoskoko, genotyypitysmenetelmää tai HWE-rikkomus havaittiin olevan lähteen heterogeenisyys H vs. Y Y113H (taulukko S4).
analyysi otaksutun EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ja riski keuhko- ja UADT syövät, ilmeinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus havaittiin korkean vs. keskitason (
I
2
= 53,5%,
P
= 0,005) ( taulukko 3). Näytteen koon havaittiin päälähde heterogeenisuus (β kerroin = 0,53 (0,19-0,88),
P
= 0,005). Kun tutkittiin näytteet luokiteltiin suuren koon alaryhmä (≥500, OR = 0,85, 95% CI = 0,63-1,13) ja pieni koko yhden ( 500, OR = 1,44, 95% CI = 1,20-1,73), odottamatta, se sai aikaan tuloksia, jotka heterogeenisyys oli edelleen selvä suurissa näytteessä alaryhmässä (
I
2
= 53,1%,
P
= 0,074), mutta ei pieni näyte alaryhmässä (
I
2
= 3,5%,
P
= 0,411) (taulukko 3).
Sensitive analyysi.
hakeminen herkkä analyysimenetelmä Patsopoulos et al [23], löysimme tutkimukset Jourenkova-Mironova [13], Benhamou [9] ja Voho [41] vaikutti lähinnä heterogeenisyys vertailussa H vs. Y Y113H valkoihoisilla. Sen jälkeen sulkea nämä kolme tutkimusta, indeksi
I
2
laski huomattavasti 44,5% (
P
= 0,015) ja 18,5% (
P
= 0,232) ja kerroinsuhde tuli 0,92 (95% CI = 0,87-0,98). Vertailun R vs. H H139R, tutkimukset Zienolddiny [12] ja Graziano [44] vaikuttivat eniten heterogeenisuus valkoihoisilla. Sen jälkeen ne jätetään indeksi
I
2
laski 58,7% (
P
= 0,001) ja 20,0% (
P
= 0,202) ja riskisuhde tuli 1,00 (95% CI = 0,94-1,06). Nämä tulokset osoittivat, että korkea-aktiivisten alleeli (R) H139R voi ei liittynyt keuhkojen ja UADT syöpäriskin valkoihoisilla harkittaessa jättämällä heterogeenisyys aiheuttaman tutkimuksia.
kolme tutkimukset Cajas-Salazar [40], Voho [41] ja Lontoossa [34] tunnistettiin edistää heterogeenisuus korkean vs. keskitason oletettujen EPHX1 entsyymin aktiivisuutta. Sen jälkeen ne jätetään indeksi
I
2
laski 53,5% (
P
= 0,005) ja 0,0% (
P
= 0,42) ja riskisuhde tuli 1,23 (95% = 1,06-1,42). Mielenkiintoista, molemmissa tutkimuksissa Cajas-Salazar [40] ja Voho [41] olivat kuuluu suuri otos alaryhmä (≥500). Siksi, vaikka suuri otos alaryhmässä otaksuttu korkea aktiivisuus osoitti alentuneeseen keuhkojen ja UADT caners, tutkimukset olivat varsin heterogeenisiä ja aito rooli EPHX1 korkea aktiivisuus saattaa lisätä riskiä keuhkojen ja UADT caners datana osoittivat edellä.
Julkaisu bias.
Begg n suppilo juoni ja Egger n testin tulokset paljastivat merkittävän julkaisun bias H vs. Y Y113H (
P
= 0,003) yhdistetty analyysi keuhkojen ja UADT syöpiä mutta ei R vs. H H139R (
P =
0,141) (Kuva S2). Kaikista tutkimuksissa neljä tutkimukset Zienolddiny [12], Ihsan [56], Graziano [44] ja Wu [37] havaittiin poiketa huomattavasti muiden symmetrisesti tutkimusten suppiloon juoni (kuva S2). Nämä neljä tutkimukset olivat täsmälleen lähde heterogeenisyys välillä Patsopoulos et al: n herkkä analyysi yhdistettyjen aineisto keuhko- ja UADT syöpiä. Kun jätetään pois nämä neljä tutkimusta, Egger testi
P
-arvo muuttui 0,124 ja
I
2
laski 57,6% (P heterogeenisuus 0,001) ja 12,6% (P heterogeenisyyden 0,276).
keskustelu
Tämä meta-analyysi tarjoaa kattavimman ja ajan tasalla todisteita otaksuttu EPHX1 entsyymiaktiivisuuden ennustaa kaksi geneettisten polymorfismien, Y113H ja H139R , ja riski sairastua syöpiin. Vaikka aikaisen vaiheen tutkimukset osoittivat kahden polymorfismien toiminnallisesti vaikuttaa EPHX1 entsymaattinen aktiivisuus [7], [8], ja niihin liittyy tiettyjä syöpiä [9] – [18], systemaattinen analyysit paljastivat, että sekä Y113H alhainen entsyymiaktiivisuus alleelin (H ) ja mahdollisen matalan EPHX1 entsyymin aktiivisuus, ennusti yhdistelmä Y113H ja H139R, liittyivät merkittävästi vähentynyt riski keuhko- ja UADT syövät, kun oletetun korkea EPHX1 entsyymin aktiivisuus liittyi kohonnut näiden syöpien. Varmasti, todellinen EPHX1 entsyymin aktiivisuus mitataan syövän tapaus-verrokki väestön vahvistaa syöpää herkkyys EPHX1 toimintaa. Lisäksi se osoitti vaatimaton ero riskiä keuhkojen ja UADT syöpien välillä tupakoineita ja tupakoimattomien sekä yhden SNP-analyysit ja yhdistettyjen kaksinkertainen SNP-analyysit. Siten savuke-tupakointi voi vaikuttaa yhdistyksen EPHX1 entsyymin aktiivisuus ja siihen liittyvän syöpäriskin.
Nämä havainnot ovat sopusoinnussa tunnettujen roolit EPHX1 entsyymin vieroitus ja aktivointi eksogeenisen karsinogeeneja, kuten PAH aikana tupakka smoking [3]. Keuhko- ja UADT syövät ovat hyvin luonnehdittu syy liittyy tupakoinnin [104]. Tupakointi tuotteita, kuten tupakan nitrosamiinien (4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyyli) -1-butanoni, N’-nitrosonornicotine, jne.), Polysykliset aromaattiset hiilivedyt (kuten bentso [a] pyreeni) ja aromaattiset amiinit (esim 4-aminobifenyyliä) ovat voimakkaasti myrkyllistä epiteelisoluihin ja ovat mahdollisia karsinogeeneja [105]. EPHX1 entsyymi on ehdotettu muuttaa epoksidin välituotteita PAH-yhdisteiden reak- syöpää kuten bentso [a] pyreeni-7,8-dioli-9,10 epoksidia (bentso [a] pyreeni), joka on kaikkein mutageeninen ja syöpää metaboliitti [4] – [6]. Siten korkea EPHX1 entsyymiaktiivisuus voisi lisätä pitoisuuksia syöpää kudoksen. Näin ollen
EPHX1
variantteja, erikseen tai yhdessä muiden metabolisia entsyymejä, voi johtaa syöpään alttiuteen.
EPHX1 entsyymin aktiivisuus vaikuttaa yhden tai yhdistelmä polymorfismien Y113H ja H139R [7], [8]. Esillä syöpä meta-analyysi oli motivoitunut ajatus siitä, että käytetään sekä yhden SNP-analyysi ja kahden SNP-analyysi voi antaa oivalluksia suhdetta EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ja syöpäriskiä. Kerta SNP-analyysi, suoritimme per-alleelin vertailuja (H vs. Y; R vs. H) ja pareittain vertailuissa (YH vs. YY, HH vs. YY; HR vs. HH, RR vs. HH) riippumatta perintö malli (hallitseva, co-hallitseva, resessiivinen). Meidän yhdistelmä analyysi kaksi SNP: menetelmällä Benhamou et al. [9] olettaa, että perintö malli oli co-hallitseva, koska luokittelu matala-, keski- ja korkea aktiivisuus perustui laskee korkean aktiivisuuden alleelin (H sekä Y113H ja H139R) yhdistelmä genotyyppien. Olemme lisäksi testataan perintö malli näiden kahden polymorfismien jonka Bayes-vapaa lähestymistapa [106], [107]. Keuhkosyövän hoidossa tulokset ehdotti yhteistyössä hallitseva perintö malli polymorfismien Y113H (λ = 0,64, 0,22-0,99) ja H139R (λ = 0,62, +0,27-+0,99). Mutta UADT tässä menetelmässä ehdotetaan lähellä hallitseva Y113H (λ = 0,77, 0,34-1,00) ja lähellä väistyvä malli H139R (λ = 0,12, 0,08-0,90).
xenobiotic metabolia tupakointi tuotteita suoritetaan sekä vaiheen I (esim P450 perhe, EPHX1) ja vaiheen II (esim glutationi-S-transferaasien) entsyymejä, koska vaiheen I entsyymit indusoida aktiivisten karsinogeenien peräisin prokarsinogeenien, kun taas vaihe II entsyymien konjugoimiseksi näitä yhdisteitä ja ne soveltuvat erittyminen [108]. On järkevää ajatella, että yleinen syöpäsairauden vaaraa tupakan yhdisteiden tulisi mitata, koska lopputulos yhdistetyn toiminnan näiden kahden entsyymejä. Lisätutkimukset ovat tarpeen vahvistaa laadullisen geeni-geeni vuorovaikutus näiden xenobiotic aineenvaihdunnan entsyymit sekä niiden vuorovaikutusta tupakanpolton annoksen suhteen herkkyys tupakkaan liittyvien syöpien.
hajonta laajuus vaikutus kokoisia tai välillä -tutkimus heterogeenisyys meta-analyysin määrittää vaikeus piirustus yleispäätelmiä paljolti [109]. Koska dispersio havaitut vaikutukset on osittain väärä (se sisältää sekä todellista eroa vaikutukset sekä satunnaisvirhe), ennen kuin yrittää tulkita vaihtelun vaikutukset meidän täytyy päättää, mitä osa havaitusta vaihtelu on todellinen. Kriittinen meta-analyysi olisi asianmukaisesti määrällisesti heterogeenisyys ja perusteellisesti selvittää aiheuttamat syyt [110] kuten käyttämällä Alaryhmäanalyysissa, herkkä analyysi ja meta-regressio. Esillä olevassa tutkimuksessa, sekä meta-regressio ja alaryhmäanalyysi etnisyys paljasti, että etnisyys on lähde heterogeenisyys ja on suuri vaikutus syöpäriskiin näiden kahden
EPHX1
polymorfismit. Esimerkiksi Y113H matala entsyymiaktiivisuus alleeli (H) osoitti merkittävää yhteyttä alentuneeseen keuhkojen ja UADT syöpien valkoihoinen (OR = 0,87, 95% CI = +0,81-0,94), mutta ei merkittävää Aasian (OR = 1,02, 95% CI = 0,89-1,16) (taulukko 2). H139R korkea entsyymiaktiivisuus alleeli (R) osoitti merkittävämpi yhdessä lisääntynyt syöpäriskiä sekä Aasian (OR = 1,52, 95% CI = 1,13-2,05) ja Afrikkalainen (OR = 1,26, 95% CI = 1,01-1,57) kuin valkoihoisten (OR = 1,06, 95% CI = 0,97-1,15) (taulukko 2). Vähäinen alleelin frekvenssi näiden polymorfismien tarkastukset osoittivat merkittäviä eroja eri populaatioissa (kuva S1), joilla voi olla vaikutusta tilastollinen yhteys analyysi.
Tutkimus otoskoko todettiin päälähde heterogeenisyys varten otaksuttu korkea vs. keskitason (taulukko S4), ja tulokset ovat epäjohdonmukaisuus, kun tutkimukset jaettiin alaryhmiin suuri otoskoko ja pieni otoskoko (taulukko 3). Intuitiivisesti suurempi näytteitä tutkimuksia pitäisi saavuttaa enemmän vakuuttavia tuloksia. Kuitenkin laajoista tutkimuksista oli vielä varsin heterogeeninen. Lisäksi kahdessa laajassa tutkimuksessa [40], [41] vaikutti pääasiassa Tutkimusten välisten heterogeenisyys soveltamalla menetelmällä Patsopoulos ym herkälle analyysi [23]. Sen jälkeen pois heterogeenisyys aiheuttaman tutkimuksissa otaksuttu korkea aktiivisuus liittyi merkitsevästi suurentunut riski keuhko- ja UADT syöpiä (OR = 1,23, 95% CI = 1,06-1,42). Siten otaksuttu korkea EPHX1 entsyymin aktiivisuus oli tarkoitus lisätä riskiä keuhko- ja UADT syövät sen sijaan pienentää riskiä kuin tulokset yleisestä suuren otoksen alaryhmäanalyysi ehdotti.
Julkaisu harha on toinen keskeinen rajoitus meta-analyysi, joita saattaa aiheutua valikoivasta julkaisu tai valikoiva sisällyttäminen kirjallisuutta. Ilmeinen julkaisu bias havaittiin analyysin T vs. H H139R yhdistetyssä keuhko- ja UADT syöpiä.