Krooninen sairaus

tiivistelmä

HOXB13

missensemutaatio G84E (rs138213197) liittyy suurentunut eturauhassyövän, mutta nykyinen arvio kohonnut on laaja luottamusväli (leveys 95% luottamusväli (CI) 200-kertainen), joten piste-estimaatti 20-kertainen riski voi olla harhaanjohtava. Väestöpohjainen perhe tutkimukset ovat informatiivisia riskejä arvioitaessa harvinaisia ​​muunnoksia, siksi meidän seulotaan mutaatioiden Australian väestöpohjaisen sarjan varhain alkanut eturauhassyöpä tapauksia (probands). Huomasimme, että 19 1384 (1,4%) probands kantoivat missensemutaatio, ja näistä kuudesta (32%) oli suvussa eturauhassyöpää. Testasimme 22 sukulaiset harjoittajien diagnosoitu 1998-2008, joille meillä oli DNA-näyte, ja löysi seitsemän kantajia ja yksi obligaatti operaattorin. Ikävakioidun ilmaantuvuus harjoittajien arvioitiin olevan keskimäärin 16,4 (95% CI 2,5-+107,2) kertaa, että väestölle yli ajassa, jolloin sukulaiset olivat vaarassa ennen lähtötason. Sitten arvioitu ikä ja syntymä vuotiaiden määritetyn kumulatiivisen eturauhassyövän riskiä (penetraation) varten harjoittajille. Esimerkiksi penetraation varten vaikuta mies harjoittaja syntynyt vuonna 1950 oli 19% (95% CI 5-46%) iässä 60 vuotta 44% (95% CI 18-74%) iässä 70 vuotta ja 60% (95 % luottamusväli 30-85%) iässä 80 vuotta. Tutkimuksemme on tarjonnut väestöön perustuva arvio keskimääräisestä eturauhassyövän riskiä varten

HOXB13

missensemutaatio G84E kantajia, joita voidaan käyttää ohjaamaan kliinistä käytäntöä ja tutkimusta. Tämä tutkimus on osoittanut, että suurin osa perinnöllinen eturauhasen syöpien vuoksi

HOXB13

missensemutaatio ovat ”satunnaisia” siinä mielessä, että valitsematta tapauksissa kanssa missensemutaatio eivät tyypillisesti raportoivat joiden suvussa on eturauhassyöpää.

Citation: MacInnis RJ, Severi G, Baglietto L, Dowty JG, Jenkins MA, Southey MC, et al. (2013) Population-Based Arvio Eturauhassyöpä Risk harjoittajien

HOXB13

missensemutaatio G84E. PLoS ONE 8 (2): e54727. doi: 10,1371 /journal.pone.0054727

Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia

vastaanotettu: 01 elokuu 2012; Hyväksytty: 14 joulukuu 2012; Julkaistu: 15 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 MacInnis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ tukivat pitkälti infrastruktuurin ja perusrahoitusta tarjoamia Cancer neuvoston Victoria. Lisätukea saatiin Tattersallin hyväntekeväisyyteen ohjelma, The Whitten Foundation, PricewaterhouseCoopers Australia hyväntekeväisyyteen ohjelmaa ja avustuksia National Health ja Medical Research Council. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

HOXB13

missensemutaatio G84E (rs138213197) on raportoitu liittyvän suurentunut eturauhassyövän [1]. Alkuperäinen Tutkimuksessa havaittiin 72 tapauksessa kantajia keskuudessa 5083 testattu, mutta vain yksi ohjaus operaattorin joukossa 1401 testattu. Siksi niiden pisteen arvio 20-kertainen riski oli erittäin epätarkka (leveys 95%: n luottamusväli (CI) 200-kertaisesti) ja voivat olla harhaanjohtavia. Uudempi paperi raportoitu, että mutaatio oli noin 8 kertaa yleisempää tapauksissa, joiden suvussa eturauhassyöpää verrattuna kontrolleihin; niiden suhde on myös erittäin epätarkka, koska vain kaksi ohjaus ei kantajia [2]. Lisäksi yksi voi tulkita tätä vertailua laillisena arvio suurentunut; katso [3]. Toinen tuore paperi raportoitu tavanomaisella tapauskontrollitutkimuksessa of 1525 tapauksissa ja 1757 valvonta, joka löytyy vain kaksi ohjaus kantajia, ja leveys 95% luottamusväli ristitulosuhteen arvio 5,8 oli 20-kertainen [4]. Eli arvioitaessa riski harvinaisia ​​muunnoksia käyttäen tapausverrokkitutkimukset on ongelmallista [5]. Vain äskettäin julkaistun tutkimuksen Ruotsista oli kohtuullinen määrä operaattorin valvonta (N = 24 ja 37 kahden tutkimuksen populaatiot raportoitu) arvioida riski [6].

harvinaisia ​​muunnoksia, väestöpohjaisen perheen tutkimus voi olla informatiivinen [5]. Antamaan tarkkoja ja puolueeton arvioiden on tärkeää, että jäljellä tauti korrelaatio perheissä otetaan huomioon. Epäonnistuminen riittävän säätää tämä voi johtaa ylöspäin puolueellinen penetrance arvioiden harvinaisia, kohtalainen riski genotyyppejä [7]. Sekoitettu malli on yksi lähestymistapa, joka voi mahdollistaa samanaikaisen vaikutuksen

HOXB13

missensemutaatio G84E ja polygenic komponentti. Olemme siis käyttää perheen syöpä historiaa väestöpohjaisen sarjan varhain alkanut eturauhassyöpä tapauksia (probands), valitsemattomat suvussa, arvioida mistä yhdistettyä mallia ikävakioidun kumulatiivinen eturauhassyövän riskiä (penetraation) liikenteenharjoittajien.

tulokset ja keskustelu

Näistä 1505 tapauksessa probands tunnistettu, olemme menestyksekkäästi genotyyppi 1384 (92%). Genotyyppi ja ei-genotyyppi tapauksessa probands oli samanlainen keskimääräinen ikä diagnoosin (52,4 vs. 52,1 vuotta, vastaavasti). Huomasimme, että 19 (1,4%) tapauksessa probands kantoi

HOXB13

G84E missensemutaatio. Taulukossa 1 on esitetty niiden sukupuu rakenteita lähtötilanteessa ja kliinisen yksityiskohtia riittää arvioida penetrance. Kuusi tapauksessa probands (32%) oli suvussa eturauhassyöpää; kolme oli yksi, ja kolme oli kaksi, vaikuttaa sukulaiset. Ylimääräinen 22 sukulaisia ​​genotyypattiin, joista seitsemän oli kantajia. Yhdeksästä vaikuttaa sukulaiset, kolme oli kantajia, yksi oli velvoittanut kantajan ja viiden muun ei genotyyppi. Oli neljä muuttumattomina kantaja sukulaisten (vuotiaiden 42, 58, 73 ja 81 vuotta).

ikäkohtainen ilmaantuvuus harjoittajien arvioitiin olevan keskimäärin 16,4 (95% CI 2,5-+107,2 ) kertaa Australian väestöstä. Ei ollut todisteita siitä, että riskisuhde laski iän myötä (P = 0,7) tai syntymävuosi (P = 0,3), mutta meillä oli vähän valtaa puuttua tähän asiaan. Arvioitu penetrance harjoittajien, oletuksen, vaihteli syntymävuosi; Esimerkiksi arvioitu penetrance miespuolisen syntynyt vuonna 1950 oli 19% (95% CI 5-46%) iässä 60 vuotta 44% (95% CI 18-74%) iässä 70 vuotta ja 60% (95% CI 30-85%) iässä 80 vuotta (katso kuva 1 ja taulukko 2).

Suurin vahvuus Tutkimuksemme on, että kaikki asia probands otettiin näytteet väestöpohjaisen syöpä rekisterin riippumatta suvussa eturauhassyöpää. Toinen vahvuus on se, että olemme antaneet jääneen fenotyypin korrelaation perheissä. Näin ollen meidän arviot penetraation ovat puolueeton [7].

Tutkimuksemme keskittyi varhain alkanut sairaus, ja näytteenotto rajoittuu probands diagnosoitu ennen ikää 60 vuotta. Siksi, jos olemassa tekijöitä, jotka muuttavat riskiä harjoittajille, arviomme on merkitystä kantajia rikastettu näiden tekijöiden. Olisi kiinnostavaa toteuttaa saman tutkimuksen avulla probands diagnosoitu myöhemmällä iällä, onko penetrance on alhaisempi. On myös kiinnostavaa nähdä, mitä tapahtuu näille perheille tulevaisuudessa, varsinkin kun proband veljet siirtymään korkeamman riskin ikäryhmissä. Rajoituksena Tämän tutkimuksen on epätarkkuus riskiestimaattien (eli leveä luottamusvälit), seurauksena pienien operaattorin probands ja vaikutti sukulaisia, ja rajallinen osuus sukulaisten genotyypin tietoa. Arviomme ikäryhmittäistä ilmaantuvuus harjoittajien on yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa, [1], [2], [4], [6]. Koska emme löytäneet mitään todisteita siitä, että riskisuhde erosivat kalenterivuosittain, sillä varoituksella on rajallinen valta tehdä niin, vaihteleva penetrances riippuen syntymävuosi ovat seurausta muuttuviin ilmaantuvuus yli kalenteriaika, todennäköisesti johtuu muutoksista seulonta. Jopa 50% meidän tapauksista olisi ollut todennäköisesti tullut kliinistä huomiota puuttuessa PSA-testaus [8]. Suuremmat perhe tutkimukset tapauksista, joissa laajemman ikä diagnoosin tarvitaan saada tarkempia penetrance arvioita. Se on myös avoin kysymys, onko tämä penetrance arvio koskee muita mutaatioita

HOXB13

geeni.

Tutkimuksemme on laatinut arvion kumulatiivisen eturauhassyövän riskiä varten

HOXB13

missensemutaatio G84E kantajia, joita voidaan käyttää ohjaamaan kliinistä käytäntöä ja tutkimusta. Tämä tutkimus osoitti myös, että samanlainen korkean riskin mutaatiot muissa syöpään altistavia geenejä, suurin osa perinnöllinen eturauhasen syöpien vuoksi

HOXB13

missensemutaatio ovat ”satunnaisia” siinä mielessä, että valitsematta tapauksissa kanssa missense mutaatio ei yleensä ilmoittavat joiden suvussa eturauhassyöpää [9].

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

tutkimusprotokolla hyväksyi Human Research eettinen komitea Cancer neuvoston Victoria. Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen.

Osallistujat

Vuosien 1998 ja 2008, kaikki miehiä histopatologisesti vahvisti eturauhassyöpä tunnistettiin vaikka taajamien-täydellinen Victorian Syöpärekisteri. Rekrytointi sisältyvät kaikki miehiä nuorempia kuin 55 vuotta diagnoosin mutta yläikäraja vaihtelivat ajan mukaan käytettävissä numeroita, jossa kiintiöt täytetään satunnaisesti näytteitä lisätapauksia vuotiaita 55-59 vuotta. Kaiken kaikkiaan 68% tukikelpoisista miehistä lähestyi osallistui tutkimukseen.

Tapauksia postikyselynä, jossa ne pyydettiin tunnistamaan, ja antaa yksityiskohtainen syöpä historian, niiden ensimmäisen ja toisen asteen sukulaiset. Sinnikkäästi tehtiin tarkistaa raportoitavat eturauhassyövän diagnoosit käyttämällä useista lähteistä, mukaan lukien syövän raportoitu sukulaiset, patologiaraporteista, potilastiedot, ja kuolintodistukset. Kaikki probands ja valitut sukulaisia ​​pyydettiin antamaan verinäyte DNA-analyysiä varten.

genotyypin

Kaikki probands joka lahjoitti verinäytteestä genotyypattiin varten

HOXB13

missensemutaatio G84E (rs138213197). Mainittujen harjoittajat, kaikki sukulaiset joilta verinäytteestä oli saatu myös genotyypitetty tähän missensemutaatio. Genotyypin suoritettiin TaqMan-määritys (Applied Biosystems) käyttäen 384 kuoppaformaatissa LightCycler480, ja data tulkittiin käyttämällä LightCycler480 1.5.0 ohjelmisto (Roche Diagnostics, Castle Hill, Australia). DNA sisälsivät 31 (1,7%) blind päällekkäisiä DNA-näytteet ja 6 negatiivinen kontrolli (tyhjä) kuoppien kohden 384 kuoppalevyn palasi korkealaatuinen genotyypityksen toimenpiteet (johdonmukainen genotyypityksen puhelut eikä näyttöä saastumista). Kaikki tunnistetut harjoittajat vahvistettiin Sangerin sekvensoinnilla käyttämällä BigDye V.3.1 kemiaa (Applied Biosystems) ja kromatogrammit visualisoidaan täyteläisyyden (URL: http: //www.technelysium.com.au/chromas.html).

Statistical menetelmiä

Eturauhassyöpä esiintyvyys

λ

i

(

t

) yksittäisten

i

vuotiaana

t

oletettiin riippuvan taustalla genotyyppi kautta mallin muotoa

λ

i

(

t

) =

λ

0

(

t

) exp (

G

i

(

t

) +

P

i

) jossa

λ

0

(

t

) on iän ja kohortti-populaatiokohortteja esiintyvyys vuotiaana

t

,

G

i

(

t

) on tukin suhteellinen riski vastaa

HOXB13

missensemutaatio G84E taudinkantajavaiheen yksittäisten

i

vuotiaana

t

, ja

P

i

on polygenic komponentti, joka oletetaan normaalisti jakautunut keskiarvolla 0 ja varianssi

σ

P

2. Polygeenisiä komponentti approksimoidaan hypergeometrisen polygeenisiä malli [10].

σ

P

kiinnitettiin yhtäläinen 2,01 perustuu aikaisemmin eriytyminen analyysi [11]. Viiden vuoden ikään populaatiokohortteja ilmaantuvuus varten 1982-2008 Australiassa saatiin AIHW [12] ja tasoitetaan käyttämällä paikallisesti painotettua regressiotekniikoita [13].

Koska probands otettiin näytteet riippumatta perheen syövän historia, sillä sekä penetrance ja HR analysoidaan, me oikaistu toteamiseen ehdoksi todennäköisyys kunkin sukupuu on proband n

HOXB13

missensemutaatio G84E taudinkantajavaiheen eturauhassyöpä asema ja ikä diagnoosin. Me sisältyvät kaikki ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisia, jotka todenneessa riippumatta vaikuttaa asemasta.

Koiran analyysit suoritettiin ohjelman MENDEL [14]; kaikki muut laskelmat tehtiin Stata 11.

Kiitokset

ilmaista kiitollisuutemme TET ja myös monet urologit, sairaanhoitajat, ja histopathologists joka helpottaa rekrytointia ja kokoelma potilaan ja kasvaimen tiedot. Haluamme myös kiittää muita henkilöstön Cancer neuvoston Victoria ja The University of Melbourne, jotka ovat osallistuneet eri näkökohtia tämän työn; Melisa Bagnato ja Darryl Beatty (projektin ja tiedonhallinta), Charmaine Smith (biorepository), Fleur Hammet (genotyypityksen), Maryam Mahmoodi (genotyypityksen), Helen Tsimliklis (DNA: n valmistus).