Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Sen arvioimiseksi, geenejä, jotka koodaavat CagA- vuorovaikutuksessa molekyylejä (

SRC

,

PTPN11

,

CRK

,

CRKL

,

CSK

,

c-MET

ja

Grb2

) liittyvät mahalaukun syövän riski ja onko näiden välinen vuorovaikutus geenien ja phytoestrogens muokata mahasyövän riskiä.

Methods

tietojenkeruuvaiheessa, 137 ehdokas SNP seitsemässä geenit analysoitiin 76 tapaus mahalaukun syöpätapausta ja 322 verrokkia korealaiselta Multi-Center Cancer Kohortin. Viisi merkittäviä SNP kolme geeniä (

SRC

,

c-MET

ja

CRK

) arvioitiin uudelleen vuonna 386 tapausta ja 348 valvontaa jatkovaiheessa. Kertoimet suhde (syrjäisimpien alueiden) mahasyövän riski arvioitiin ikä-, tupakointi,

H. pylori

seropositiivisuutena ja CagA rasitusta positiivisuutta. Yhteenlasketut syrjäisimpien koko tutkimuspopulaatiossa (462 tapausta ja 670 valvonta) esitettiin käyttäen pooled- ja meta-analyysi. Pitoisuudet plasmassa kasviestrogeenit (genisteiiniä, daidzein, equol ja enterolaktoni) mitattiin käyttäen aika-ratkaistu fluoro.

Tulokset

SRC

rs6122566, rs6124914,

c -MET

rs41739, ja

CRK

rs7208768 osoitti merkittävää geneettisiä vaikutuksia mahasyövän sekä yhdistetään ja meta-analyysi ilman heterogeenisuus (yhdistetty OR = 3,96 [95% CI 2,05-7,65], 1,24 [95 % CI = 1,01-1,53], 1,19 [95% CI = 1,01-1,41], ja 1,37 [95% CI = 1,15-1,62], tässä järjestyksessä; meta OR = 4,59 [95% CI 2,74-7,70], 1,36 [95% CI = 1,09-1,70], 1,20 [95% CI = 1,00-1,44], ja 1,32 [95% CI = 1,10-1,57], vastaavasti). Riski alleeli

CRK

rs7208768 oli huomattavasti kasvanut riski mahasyövän alhaisilla phytoestrogen tasolla (

p vuorovaikutus

0,05).

Johtopäätökset

Tulosten perusteella näyttää, että

SRC

,

c-MET

ja

CRK

avainasemassa in mahasyövän moduloimalla CagA signaali transductions ja vuorovaikutus

CRK

geeni ja phytoestrogens muokata mahasyövän riskiä.

Citation: Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin A, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) geneettinen alttius on CagA-Interacting molekyylit ja Gene-Environment Vuorovaikutusta Phytoestrogens: oletetun Risk Factor mahasyövän. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020

Editor: Deodutta Roy, Florida International University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 30 marraskuu 2011; Hyväksytty: 29 joulukuu 2011; Julkaistu: 24 helmikuu 2012

Copyright: © 2012 Yang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusta National R 2) jatkovaiheessa että analysoitava uudelleen merkittävin SNP löytö vaiheessa. Lisäksi, osa-analyysi, arvioimme geeni-ympäristö vuorovaikutus onko phytoestrogen tasoilla muuttaa yhdistyksen välillä geenipolymorfismien joka suoraan koodaavat CagA sitovia molekyylejä ja mahasyöpäriski.

Methods

etiikka lausunto

tutkimus pöytäkirjat hyväksynyt Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 varten KMCC tutkimuksen ja C-0910-049-297 nykyisen sisäkkäisen tapaus -Säätimet tutkimus) sekä Institutional Review Board of Hanyang yliopistollisen sairaalan (2003-4). Lisäksi kaikki osallistujat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen muodossa ennen tutkimuksia.

Tutkimuskanta

Kaksivaiheinen geneettinen yhdistys tutkimus suoritettiin. Sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa väestön koottiin Korean Multi-Center Cancer kohortti (KMCC). Yksityiskohtaiset tiedot KMCC on kuvattu muualla [24]. Lyhyesti, osallistujat rekrytoitiin neljästä kaupungeissa ja maaseudulla (Haman, Chungju, Uljin, ja Youngil) Koreassa. Tiedot yksilölliset ominaisuudet mukaan lukien yleinen elämäntapa ja ympäristön altistuksen kerättiin standardoitua haastattelu-pohjainen kyselylomakkeet. Veri ja spot virtsanäytteet kerättiin myös. Kaikki osallistujat olivat passiivisesti seurataan kautta atk ennätys yhteyksiä kansalliseen Syöpärekisteri, kansallinen kuolintodistus, ja sairausvakuutus potilastietoja. Passiivinen seurannan menetelmiä KMCC on raportoitu olevan erittäin tehokas ja täydellinen [25].

Joulukuun 2002 yhteensä 136 mahasyövän tapaukset määritellään mukaan International Statistical Classification of Diseases and Related Terveysongelmat 10th Revision (ICD-10, C16) havaittiin tietojenkeruuvaiheessa. Heistä 84 tapausta lukuun ottamatta tapauksia diagnosoidaan ennen rekrytointia (n = 36) ja ilman verinäytteitä (n = 16) oli alun perin valittu genotyypitykseen. Neljä syöpä-vapaa ohjaimet (n = 336) on sovitettu kuhunkin mahasyövän tapauksessa esiintyvyys tiheys näytteenoton iän (± 5 vuotta), sukupuoli, asuinalue, ja ilmoittautuminen vuosi. Kahdeksan tapausta ja 14 ohjaa jätettiin pois heikon genotyypityksen suorituskykyä, ja siten, 76 tapauksessa ja 322 kontrollia sisällytettiin tietojenkeruuvaiheessa.

jatkotutkimuksessa, 388 mahasyövän tapaus-verrokki setit valittiin seuraavasti : 1) 334 mahasyövän tapaukset mukaan lukien 136 kartoitettujen 31. joulukuuta 2002, kysynyt KMCC 31 joulukuu 2008. ilman tarkastellussa tapauksessa tietojenkeruuvaiheessa (N = 84) ja ilman verinäytteitä (N = 51), 199 mahasyövän tapaukset sovitettu 01:01 kontrolleihin iän (± 5 vuotta), sukupuoli, ja ilmoittautuminen vuosi. 2) 189 äskettäin diagnosoitu mahalaukun syöpätapausta at Chungnam yliopistollisen sairaalan ja Hanyang University GURI Hospital tietoisen suostumuksen rekrytoitiin maaliskuun 2002 ja syyskuun 2006 Verinäytteet kerättiin diagnoosia tehtäessä tai ennen mahalaukun syöpä. Lisäksi 189 lähiyhteisön tarkastukset sovitettu iän (± 5 vuotta), sukupuoli ja ilmoittautuminen vuosi (2001-2005) on satunnaisesti valittu KMCC. Niistä 388 mahasyövän tapaus-verrokki otteluissa kaksi tapausta ja 40 ohjaa eliminoitu huonon genotyypityksen ja riittämätön näyte ja lopuksi 386 tapausta ja 348 valvontaa analysoitiin jatkovaiheessa.

Candidate geenejä ja SNP valinta

CagA signaalinvälitysreitin, CagA suoraan sitoutuu seitsemän proteiineja, jotka johtavat peräkkäisiä prosesseja. Isäntä geenit, jotka koodaavat seitsemän proteiinit valitaan seuraavasti: v-Crk sarkoomaviruksen CT10 onkogeenin homologi (

CRK

); v-Crk sarkoomaviruksen CT10 onkogeenin homologi (linnun) kaltaisia ​​(

CRKL

); c-Src-tyrosiinikinaasin (

CSK

); kasvutekijän reseptorin sitoutunut proteiini 2 (

Grb2

); Met proto-onkogeenin (

c-MET

); tumatekijä aktivoitujen T-solujen, proteiinityrosiinifosfataasi, ei-reseptorin tyypin 11 (

PTPN11

) koodaavan SHP2 tyrosiinifosfataasin ja v-Src sarkooma (Schmidt-Ruppin A-2) viruksen onkogeenin homologi (

SRC

).

Candidate SNP valittiin mukaan kolme kriteeriä: SNP raportoitu 1) mahdollinen toiminnallinen merkitys syövän aiemmissa tutkimuksissa; 2) pienet alleelin taajuus (MMM) 0,05 Aasian väestöstä julkisista tietokannoista, kuten SNP500Cancer tai kansainvälisessä HapMap hankkeen avulla dbSNP tunnukset (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); ja samanaikaisesti 3) MAF 0,05 in Japani (JET) kansainvälisessä HapMap projekti. Lopuksi 137 SNP joiden muotoilu pisteet = 1,1 ja r

2 0,8 genotyypattiin seuloa merkittäviä SNP mahasyövän riskiä. 108 SNP: t sijaitsevat intronialue; 24 SNP sijaitsevat promoottorialue (reunustava alue tai UTR); viisi SNP sijaitsevat koodaavan alueen.

genotyypin

tietojenkeruuvaiheessa, 137 SNP seitsemässä kandidaattigeenit koodaavat CagA vuorovaikutuksessa proteiineja genotyypattiin. Mittauksen jälkeen pitoisuuksia genomista DNA: ta kaikkien tutkittavien spektrofotometrillä (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), genotyypitys suoritettiin käyttäen GoldenGate ™ määritystä (Illumina®, San Diego, CA, USA). Varmistaakseen laadunvalvonta ja arvioi sisäisen aihe konkordanssin korko, 52 kaksoisnäytteillä jaettiin satunnaisesti genotyypin levy. Vastaavuus hinnat kaikkiin määrityksiin olivat suurempia kuin 99%. Niistä 137 SNP, 21 SNP pudotettiin pois viasta johtuen genotyyppitestien (4 SNP), SNP call asti 90% (7 SNP), HWE 0,0001 (1 SNP) ja MAF ≤0.05 (9 SNP). Kahdeksan tapausta ja 14 ohjaa myös ulkopuolelle johtuen genotyypitys puhelutaajuuden 90%. Lopuksi 116 SNP seitsemässä geeneistä (genotyypitys osuus 99,6%) vuonna 76 tapauksessa ja 322 valvontaa analysoitiin.

jatkotutkimuksessa, viisi SNP joiden raaka

p

arvo 0,02, tag SNP tai korkeampi suunnittelun tulokset (rs6122566 ja rs6124914 in

SRC

, rs41739 ja rs41737 in

c-MET

; rs7208768 in

CRK

) yksilöityjen löytö analyysi genotyypitettiin käyttäen Illumina VeraCode GoldenGate määritys, jossa BeadXpress mukaisesti valmistajan protokollan (Illumina®, USA) [26]. Luotettavuuden varmistamiseksi, että genotyypin menetelmien kahdessa vaiheessa, 188 näytteet genotyypitettiin kahdesti kukin menetelmä. Konkordanssi oli 98,4%. Kaksi tapausta ja 40 säätimet riittämätön DNA (n = 15) tai genotyypitys puhelutaajuuden 90% (n = 27) oli suljettu pois. Lopuksi, viisi SNP kolme geeniä (genotyypitys osuus 99,6%) analysoitiin 386 tapauksissa ja 348 valvontaa.

H. pylori

infektio ja CagA seropositiivisuus

H. pylori

infektio ja CagA seropositiivisuus arvioitiin käyttämällä immunoblottimäärityksessä, helikobakteerin Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Aasiassa, Singapore). Helikobakteerin Blot 2.1 ™ sarjat on raportoitu olevan korkea herkkyys ja spesifisyys (herkkyys 99% identtisesti molemmissa, spesifisyyden, 98% ja 90%, vastaavasti) [27].

mittaukset phytoestrogen biomarkkereita

plasmapitoisuudet neljän phytoestrogen biomarkkereita, jotka olivat 1) isoflavoneja: genisteiini, daidtseiini, ja equol (daidzein metaboliitti) ja 2) lignan: enterolaktonin mitattiin aikaerotteisella fluoro sarjat (Labmaster, Suomi). Sen jälkeen kun vapaa phytoestrogen biomarkkereita uutettiin 200 ui plasmaa näytteen VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter mitattu aika-erotteista fluoresenssia (Perkin-Elmer). Yksityiskohtaiset mittausmenetelmät phytoestrogen biomarkkerit on kuvattu muualla [28]. Koko tutkimuspopulaatiossa, plasmassa neljästä biomarkkereita mitattiin 406 ja 417 valvontaa riittävällä plasmatilavuuden ( 200 ui).

Tilastollinen

Jos haluat vertailla perusominaisuudet välillä mahalaukun syöpätapausta ja valvonta, chi-neliö testi ja Student

t-

koe tehtiin.

P

-arvoja varten eron suhteessa sukupuoleen, ikään,

H. pylori

infektio, CagA ja VacA seropositiivisuus, tupakointi, alkoholin juominen, ja gastriitti historia tapausten ja kontrollien välillä määritettiin.

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolliryhmässä arvioitiin käyttämällä Chi neliö -testi tai Fisherin testi cut-off tasoa HWE 0,0001. Tietojenkeruuvaiheessa, vähintään globaali

p

-arvot (

p

0,05) uskottavuusosamäärä (LRT) 1 vapausasteen (df) lisäaineluokkaan malli ja LRT 2 df on genotyypin mallissa laskettiin valitsemaan merkittäviä SNP. Käyttämällä kolmea geneettistä mallia, lisäaine, väistyvä ja hallitseva malleja, yhdistyksen välillä valittujen SNP ja mahalaukun syövän riskiä analysoitiin. Permutoitu

p

-arvot arvioitiin 100000 permutaatio testien yhden SNP-analyysi. Jotta vältettäisiin vääriä assosiaatioita vääriä positiivisia tuloksia, korjatun permutoiduista

p

-arvot kunnon useita SNP ja väärä löytö määrä (FDR) käyttäen Benjamini-Hochberg menetelmä laskettiin [29]. Mahalaukun syövän riski arvioitiin kertoimet suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli säätämisen riskitekijöitä, jotka olivat iästä, tupakoinnista (joskus

vs.

Koskaan),

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen). Lisäksi, Haplotyyppianalyysi suoritettiin sisältävien geenien merkittävästi niihin liittyvien SNP: iden välillä yksittäinen SNP-analyysi käyttäen Haploview 4.1 ohjelmistoa (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/).

jatkovaiheessa, merkittävin SNP tunnistettu tietojenkeruuvaiheessa arvioitiin uudelleen. Perustuen lisäaineen tai resessiivinen malleja, mahalaukun syövän riski arvioitiin syrjäisimmät alueet ja 95% CI käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli säätämällä samoista kovariaatit edellä. Yhteenvetona tulokset löytö ja laajentaminen vaiheet, pooled- ja meta-analyysi tehtiin. Käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia, tiivistää syrjäisimpien alueiden ja 95% CI laskettiin. Myös heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin Cochran Q tilastoista [30].

Käyttäen varianssianalyysi ja kovarianssi (ANCOVA) iän, tupakointi tila (joskus

vs.

Koskaan),

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen) mahdollisina riskitekijät mahasyövän, keinot on phytoestrogen biomarkkereiden tasojen välillä tapausten ja tarkastukset verrattiin. Kerrostunut analyysi korkea ja alhainen phytoestrogen biomarkkerit (genisteiiniä, daidzein, equol ja enterolaktoni) jos raja-tasot määritettiin Spline analyysi suoritettiin käyttämällä ehdoton logistisen regression malleja. Vuorovaikutus vaikutukset välillä merkittävin SNP ja phytoestrogen biomarkkerit myös lasketaan syrjäisimmät alueet ja 95% CI ikä-, tupakointi tila (joskus

vs.

Koskaan),

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen).

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS-ohjelmiston versiota 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina), ja Plink ohjelmistoversio 1.07 (https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Meta-analyysit tehtiin käyttäen STATA versio 10 (Stata, College Station, TX).

Tulokset

ei ollut merkitsevää eroa tapausten ja kontrollien sukupuolen mukaan,

H. pylori

infektio, CagA /VacA seropositiivisuus, tupakointi /juominen tilan ja mahahaavan historian löytämisen ja laajennus vaiheet (p 0,05). CagA /VacA seropositiivisuutena ja osuus nykyisen tupakoitsijoita olivat huomattavasti korkeampia joukossa mahasyövän tapaukset kerättyä tietoa (

p

= 0,03,

p

0,01,

p

= 0,02, vastaavasti) (taulukko S1).

Niistä 116 SNP seitsemän kandidaattigeeneihin koodaavat CagA vuorovaikutuksessa proteiineja analysoidaan tietojenkeruuvaiheessa, 22 SNP kolme geeniä,

SRC

,

c-MET

, ja

CRK

, liittyivät merkittävästi mahasyövän (

p

-LRT 0,05).

SRC

rs6122566 merkittävästi suurentunut riski mahasyövän resessiivinen malleissa (OR = 4,90, [95% CI 1,19-14,2]). Kolmetoista SNP jotka olivat rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 ja rs38859 in

c-MET

geeni osoitti merkittävää geenin annoksen vaikutus lineaarisen suuntaus testit (

p

0,05).

CRK

rs7208768 oli marginaalisesti merkitsevä geeni-annoksen vaikutuksen. 100000 permutaatio testit yhden SNP-analyysi osoitti

SRC

rs6122566,

c-MET

rs41739 ja

CRK

rs7208768 merkittävimpien permutoitu

p

– arvo kussakin geenissä (

p

permutaatio = 0,00284,

p

permutaatio = 0,00989,

p

permutaatio = 0,01392, vastaavasti). Marginaalinen merkitys korjatun permutoiduista

p

-arvo havaittiin

SRC

rs6122566 (

p

= 0,0918), mutta kaikki FDR

p

-arvot kaikissa geneettiset mallit eivät olleet merkittäviä (

p

0,2) (taulukko S2).

Haplotyyppifrekvenssianalyysi lohkojen tunnistettiin LD juoni (kuva S1). Suurin lohko oli rakennettu merkittävimmät SNP lukien rs41739, rs6566, ja rs41738, mutta kokonaismäärärahasiirron

p

-arvo ei ollut merkitsevä (

p

0,05). Neljän korttelin määritelty

SRC

ja yksi lohko on määritelty

CRK

ei osoittanut tilastollista merkittävyyttä omnibus testissä. Tulokset haplotyyppianalyysissä eivät esittäneet tietoja ylittävät yksittäisten SNP tuloksia (tuloksia ei ole esitetty).

jatkotutkimuksessa, kaksi SNP, rs6122566 ja rs6124914, in

SRC

geeni ja rs7208768 vuonna

CRK

pysyivät merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski mahasyövän (OR = 4,01, [95% CI: 1,62-9,96]; OR = 1,30, [95% CI: 1,00-1,70]; OR = 1,33, [95% CI: 1,08-1,64], vastaavasti). Assosiaatioita SNP

c-MET

geenin (rs41739 ja rs41737) ja mahalaukun syövän riski oli heikennetty. Yhdistetyssä analyysissä, joka sisälsi löytö ja laajennus vaiheet, riski arvio

SRC

rs6122566 on väistyvä mallia merkitsevästi yhteydessä mahasyövän sekä yhdistetään ja meta-analyysit (OR = 3,96, [95% CI: 2,05-7,65]; OR = 4,59, [95% CI: 2,74-7,70], tässä järjestyksessä). Lisäksi

SRC

rs6124914,

c-MET

rs41739 ja

CRK

rs7208768 osoitti merkittäviä geeni-annoksen vaikutuksia mahasyövän molemmissa analyyseissä. Ei ollut heterogeenisuus analyysit (Cochran Q test,

p

0,05) (taulukko S3).

joukossa yhteensä 823 henkilöä (406 ja 417 tarkastukset), jotka mitattiin pitoisuuksia plasmassa neljästä phytoestrogen biomarkkereiden, yleinen pitoisuudet genisteiinin, daidtseiinin ja enterolaktoni tapauksia olivat merkittävästi alhaisemmat kuin hallintalaitteiden (genisteiini 167,6 nmol /l tapauksissa

vs.

200,2 nmol /l kontrolleissa

p

= 0,0004; daidzein 91,4 nmol /l tapauksissa

vs.

131,6 nmol /l kontrolleissa,

p

0,0001; enterolaktonia 51,0 nmol /l tapauksissa

vs.

77,7 nmol /l kontrolleissa,

p

0,0001). Kaiken plasman equol, joka on daidzein aineenvaihduntatuotteen olivat alhaisempia tapauksissa, mutta ei tilastollisesti merkitsevä (50,3 nmol /L tapauksissa

vs.

62,2 nmol /l valvonnasta;

p

= 0,0977) . Vuonna kerrostunut analyysi mukaan phytoestrogen biomarkkerit merkittävä geeni-ympäristö vuorovaikutus havaittiin

CRK

. Riski alleeli

CRK

rs7208768 oli huomattavasti kasvanut riski mahasyövän alhaisilla phytoestrogen tasolla. Erityisesti A-alleelin rs7208768 liittyi suurempi riski mahasyöpä alhaisilla genisteiini, daidtseiini, equol ja enterolaktoni ja tilastollisesti merkitsevä (OR = 1,91, [95% CI: 1,44-2,52] pienillä genisteiini-; OR = 2,09, [95% CI: 1,46-3,01] pienillä daidtseiini; OR = 1,87, [95% CI: 1,26-2,78] pienillä equol; OR = 1,77, [95% CI: 1,10-2,85] alhaisella enterolaktonia).

p

-interaktiotutkimuksissa oli merkitsevä (

p

= 0,0001,

p

= 0,0013,

p

= 0,0147,

p

= 0,0404, vastaavasti) (taulukko S4).

Vaikka lisäksi kerrostettu suoritettiin myös havaita vuorovaikutusta CagA seropositiivisuus ja kunkin geenin vaikutus mahalaukun syövän riskin, vuorovaikutus ei ollut merkittävä tahansa kolmen geenin,

SRC

,

c-MET

ja

CRK

(tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

CagA erittämä

H. pylori

infektio näyttää olevan tärkeä rooli mahasyövän kautta peräkkäinen CagA duktioreaktiotiessä. CagA aluksi sitoutuu seitsemän valkuaiskomponenttia aktivoida poikkeava soluvasteita taustalla mahasyövän. Koska proteiinin toimintaa voidaan säätää vastaanottavan geenit, geenit, jotka koodaavat CagA vuorovaikutuksessa molekyylit voivat kyetä muuttamaan Mahasyövän riski. Arvioida tämän hypoteesin, me genotyyppi 137 SNP seitsemässä kandidaattigeenejä ja osoittivat, että geneettistä vaihtelua on

SRC

(rs6122566 ja rs6124914),

c-MET

(rs41739) ja

CRK

(rs7208768) liittyi merkittävästi mahalaukun syövän riski. Lisäksi, interaktiivinen vaikutus

CRK

geneettistä polymorfismia, rs7208768, ja neljä phytoestrogen biomarkkereita, genisteiini, daidtseiini, equol ja enterolaktoni mahalaukun syövän riskin analysoitiin.

SRC, ei-reseptoriproteiinin tyrosiinikinaasi (TK), näyttävät olevan välttämättömiä mahasyövän. Kun ruiskutetaan mahan epiteelisolujen CagA läpi tyrosiinifosforylaation SRC-perheen kinaasit [8], [12], [18]. Tyrosiinifosforylaation CagA on olennainen vaihe määritetään peräkkäisessä solun signaloinnin avulla. Koska jotkut CagA vuorovaikutuksessa molekyylejä kuten SHP-2, CRK ja CSK vain pystyvät vastaamaan fosforyloituine CagA, SRC voi olla tärkeämpää vaikuttamaan toistensa solun toimintoja ja asiakkuutta mahasyövän. Lisäksi SRC on raportoitu ratkaiseva rooli kasvaimen etenemiseen ja välittäjänä syövän kehitystä ja etäpesäkkeiden [32]. Cellular aktiivisuus SRC näyttää muuttaa isäntä geenin ja tuloksemme osoittavat, että

SRC

rs6122566 ja rs6124914 voi olla riskimuuttujia mahasyövän.

SRC

geneettisiä variaatioita, jotka vaikuttavat solujen kapasiteetti mahalaukun epiteelisolujen liittyy mahasyövän riskiä.

Huolimatta heikennettyjä merkitys laajennus analyysi,

c-MET

joka on synonyymi

HGFR-

(hepatosyyttikasvutekijän reseptori) voi olla itsenäinen riski geeni mahasyövän. Lukuisat aiemmat tutkimukset raportoitu, että c-MET, yksi reseptori-TK, edistää invasiivisia kasvaimen kasvun, solujen invaasiota, ja kuolleisuus, ja monistuminen ja /tai yli-ilmentyminen c-MET oli liittyy erilaisia ​​ihmisen karsinooman, mukaan lukien mahalaukun syöpä [17], [ ,,,0],33] – [36]. Mitä c-MET solumekanismin, CagA näyttelee roolia adapterin proteiini, Gab, välittävän reseptorin TK signalointi ohjaamalla klusterin alavirran komponenttien aktivoitua reseptoria, kuten Grb2, PLCγ, ja SHP-2 [37], [38]. Toimintakykyisten jäljittelee Gab sovitin proteiini, CagA saattaa stimuloida epänormaalia lisääntymistä ja kuolleisuutta maha- epitherial solujen [39]. Esillä olevassa tutkimuksessa, polymorfismi on

c-MET

geeni (rs41739) oli merkitsevästi yhteydessä mahalaukun syövän riski ja mahdollisesti geneettinen altis tekijä mahalaukun syövän. Yhdenmukainen solujen merkitys ja toiminta,

c-MET

geeni näyttäisi muuttaa riskiä mahasyövän kautta CagA signaalitransduktioreitin.

CRK adapteri proteiini, jolla on liitos isoformeja, CRK-I ( SH2-SH3) ja CRK-II (SH2-SH3-SH3), sitoutuu TKs ja säätelee transkription ja solun tukirangan uudelleenjärjestelyn moduloimalla solujen toimintaa [40]. Myös tämä adapteri proteiini yhdistää eri solujen signaalit ja sen säätelyhäiriö on liitetty ihmisen karsinooman [41]. Vuorovaikutus CRK ja fosforyloitu CagA on raportoitu olevan biologista edellytys, joka johtaa elimellisen muutoksen, solun sironta ja purkamista solu-solu-adheesion mahalaukun epiteelin [14]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että yli-ilmentyminen CRK liittyy erilaisia ​​ihmisen syövissä, mukaan lukien keuhkosyövässä, mahalaukun ja paksusuolen syöpään [42], [43]. Meidän havainnot tukevat myös geneettistä potentiaalia

CRK

rs7208768 kehittämiseen mahasyövän ja sekä geneettisiä ja solujen suuruudesta CRK.

Lisää kiinnostavaa, merkittävät vuorovaikutukset

CRK

geneettistä polymorfismia ja neljä phytoestrogen biomarkkereita, genisteiini, daidtseiini, equol ja enterolaktoni, modifioitu mahalaukun syövän riskiä. Tutkimukset osoittivat suojaavia vaikutuksia kasviestrogeenien on mahasyövän [20], [28] ja erityisesti, genistein esti ERK signaalitransduktion kaskadi aiheuttama

H. pylori

infektio pelaa rooli tyrosiinikinaasin estäjä [44]. Ottaen CRK on merkittävä ylävirtaan molekyylin ERK Aktivoinnin riskialtis geneettistä vaihtelua on

CRK

Aktivoi ERK signalointi voidaan estää kasviestrogeeneja, ja välittävät mahasyövän.

SRC, c-MET ja CRK ovat mukana myös proteiini-TK, joka on monipuolinen monigeeniperheeseen joka ohjaa solun signaalinvälitysreitin välittävät erilaisia ​​alavirran soluprosesseja ja pelaa merkittävä rooli kehittää erilaisia ​​kliinisiä sairauksia [45], [46]. TK tunnetaan myös onkogeenien mukana ihmisen syöpäsairauksia. SRC kuuluu ei-reseptori-TK ja c-MET on reseptori TK, kun CRK on sovittimen proteiinia, joka sitoutuu TK-fosforyloitujen proteiinien ja vahvistaa tärkeimpien proteiinien signaalinvälitysreitin [41]. Nämä kolme molekyylejä koodaama

SRC

,

c-MET

, ja

CRK

geenit voivat itsenäisesti aiheuttaa solujen erilaistumisen, adheesion, kuolema ja morfologiset muutokset transmiting solusignaaleihin liittyvä niiden TK toiminta riippumatta vuorovaikutusta CagA. Futhermore, geenit liittyvät TK toimia näyttävät ratkaiseva rooli niin altis tekijä mahasyövän harkitsee genisteiiniä joka on tyrosiinikinaasiestäjä voi vähentää mahalaukun syövän riskiä [28]. Tämä osoittaa, että geneettisen alttiuden on

SRC

,

c-MET

, ja

CRK

vuonna mahasyövän tulisi käsitellä itsenäisinä riskitekijöitä, jotka muuttavat solun signaalitransduktion TK riippuvainen käytös koska infektoimattomia henkilöiden CagA erittävä

H. Pylori

voi olla vaarassa mahasyövän riippuen yksilön geneettisiä variantteja kolme geeniä.

Vaikka

PTPN11

,

CRKL

,

CSK

, ja

Grb2

ei osoittanut mitään merkittävää yhteyttä mahasyövän tässä tutkimuksessa, niiden geneettisiä vaikutuksia ei pidä unohtaa. Solutasolla, nämä molekyylit ovat merkittävästi liittyvät poikkeavaan vaikutusten taustalla olevia mahasyövän [12]. Yhtenä ihmisen proto-onkogeenien,

PTPN11

koodaa sytoplasmista tyrosiinifosfataasin kanssa SHP2 ja voi aiheuttaa poikkeava hyperactivation ja ERK signaloinnin [47]. Tutkimus on myös raportoitu, että

PTPN11

geneettinen muunnos lisäsi riskiä mahalaukun surkastumisen ja syöpä CagA positiivinen

H. pylori

tartunnan saaneet ihmiset [48]. Vuonna CagA signaalinvälitysreitin, CRKL toimii ihan samalla tavalla CRK; CSK turhauttaa aktiivisuutta SRC-perheen kinaasin ja CagA-SHP2 signalointia; ja Grb2 toimii laukaista aktivoida RAS /MEK /ERK-reitin [14], [18], [49]. Lisätutkimukset suurempi määrä mahasyövän tapaukset ja laajempi kattavuus geneettisten polymorfismien näiden geenien ovat aiheellisia.

mahasyövän aiheuttama CagA positiivinen

H. Pylori

tartunta voidaan infered meidän tutkimustulokset ja katsaus solumekanismeja [16], [18], [47] (kuva S2). Kun CagA ruiskutetaan mahalaukun ephithelial soluissa, SRC aloittaa CagA fosforylaatio, joka on vuorovaikutuksessa CRK sovitin proteiinia ja SHP2 edistää ERK aktivointia. a. a. b. c. d. e. f. g.