Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kyky visualisoida käynnissä olevat tapahtumat on laskennallinen malli biologian on kriittinen, molemmat saadakseen nähdä dynamiikkaa biologisen järjestelmän toimintaa ja mahdollistaa vuorovaikutuksen mallin, josta voi havaitaan saatu käyttäytymistä. Tätä varten olemme rakentaneet uuden interaktiivisen animaation työkalu,

SimuLife

, visualisointiin reaktiivisen malleja solubiologian. SimuLife on web-pohjainen, ja on vapaasti osoitteessa

https://simulife.weizmann.ac.il/

. Olemme käyttäneet SimuLife animoida malli, joka kuvaa kehitystä syöpäkasvaimen, joka perustuu yksittäisten osien järjestelmään ja sen ympäristöön. Tämä on auttanut ymmärtämään dynamiikan kasvaimen ja sen verisuonitauteja ja tarkistettaessa käyttäytymistä, hienosäätöä mallin mukaisesti, ja oppiminen millä tavoin eri tekijät vaikuttavat kasvain.

Citation: Bloch N Weiss G, Szekely S, Harel D (2015) Interaktiivinen työkalu Animating Biology, ja sen käyttöä Spatial ja ajallinen mallintaminen syöpäkasvaimen ja sen microenvironment. PLoS ONE 10 (7): e0133484. doi: 10,1371 /journal.pone.0133484

Editor: Danilo Roccatano, Jacobs University Bremen, Saksa

vastaanotettu: 30 lokakuu 2014; Hyväksytty: 27 Kesäkuu 2015; Julkaistu: 20 heinäkuu 2015

Copyright: © 2015 Bloch et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Software saatavuus: SimuLife on saatavilla verkossa osoitteessa https://simulife.weizmann.ac.il/. Työkalu on avoimen lähdekoodin ja ohjelmistoja tietoa on saatavilla https://github.com/simulife/simulife BSD 2-lausekkeen License.

Rahoitus: Tutkimus tukee Advanced Research Grant Euroopan Research Council (ERC) puitteissa Euroopan yhteisön FP7-ohjelman numero 710932. rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Osa tästä tutkimuksesta tukivat I- CORE ohjelma Israelin Planning Budjetointi komitea ja Israel Science Foundation.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

mallintaminen biologisten järjestelmien tietokoneavusteisesti, jotka tukevat interaktiivinen teloitukset (simulaatioita) tarjoaa mahdollisuuden integroida suuri määrä kokeellista tietoa, ja tuottaa kattavan yleiskuvan järjestelmästä kokonaisuutena. Tähän kuuluu kyky havainnoida dynamiikan toiminnassa, jota otetun animaatio mallin, joka on välttämätön selkeä käsitys biologian edustettuina mallissa ja on kätevä perustana tarkempaa analysointia.

Systems biologia, matemaattista mallinnusta ja tietotekniikassa voi myötävaikuttaa merkittävästi tutkimukseen ja kehitykseen biologian [1,2], ja nämä ovat itse asiassa yhä tärkeämpiä pyrittäessä paremmin ymmärtämään monimutkaisia ​​biologista käyttäytymistä. Laaja yrittää mallintaa ja analysoida biologisia järjestelmiä tai prosesseja on toteutettu [3,4], suurimmaksi osaksi perinteisellä matemaattisen mallinnuksen [5-19], käyttäen ylhäältä alaspäin, jolloin tunnetun järjestelmän käyttäytymistä on rakennettu malliin. Erilainen lähestymistapa, joka on nimetty

suoritettavan biologia

[20] keskittyy suunnitteluun täysin executable mallit, jotka jäljittelevät monimutkaisten biologisten ilmiöiden, ja tehdään yleensä alhaalta ylöspäin [21-25]. Katsausta varten katso [2]. Toinen tuttu esimerkki biologisen mallinnuksen sisältää Blue Brain tutkia aivojen arkkitehtuurin ja toimintaperiaatteen [26]. Siellä järjestelmän dynamiikka ilmenevät mallista kautta reverse engineering käyttäen NEURON ohjelmistoa yhdessä biologisesti realistinen malli neuronien perustuu tarkka matemaattinen esitys.

Vaikka laskennallisten mallien yleensä sisältävät paljon olennaisia ​​yksityiskohtia, useimmissa tapauksissa ne eivät voi siirtää käyttäjälle yksi tärkeimmistä olevassa järjestelmän mallinnettu, joka on todella nähdä sen toiminnassa [27]. Visualisointi on tehokas tapa edustaa dynamiikkaa mallina. Tähän tulisi sisältyä ainakin järjestelmän osat, niiden välinen vuorovaikutus ja vaikutus muuttuu parametriarvoja. Tekniikka

reaktiivista animaatio

(RA), jolloin malli reagoimaan järjestelmä on kytketty sujuvasti animaation työkalun [28-30], on käytetty aiemmin onnistuneesti mallintaa useita triviaali biologisten järjestelmien [22 -24]. In [24] dynaaminen arkkitehtuuri imusolmuke oli mallinnettu. RA auttaneet tarkkailemalla käyttäytymistä vievät ainutlaatuinen tapaaminen erityisiä T- ja B-solut, tai miten he voivat kaipaamaan toisiaan ajoittain riippuen muiden tekijöiden läsnä. In [23] kehitystä nisäkkäiden haiman mallinnettiin. Täällä RA auttaneet tarkkailemalla fyysisen 3D muodostumista haiman sekä näkeminen mitkä solut se muodostuu kussakin vaiheessa. Myös asettelun verisuonten paljasti muotoja, jotka ovat luonteeltaan erilaisia ​​aidosta haiman rakennetta. In [22] erilaistumista T-solujen kateenkorvassa mallinnettiin. RA paljasti aiemmin tuntemattoman olemassaolon välistä kilpailua tymosyyttien tilasta ja stimulaatiota, joka on välttämätön tuottamaan normaalia rakennetta ja toimintaa kateenkorva elin.

Tässä tutkimuksessa kuvaamme

SimuLife

, eli uusi RA-pohjainen interaktiivinen työkalu animoinnissa laskennallisten mallien solubiologian. Tärkein tavoite oli saada työkalu yleinen, jotta se voisi palvella erilaisia ​​tyyppejä biologisten järjestelmien. Halusimme myös SimuLife parantaa kokemusta sekä kehittäjät ja käyttäjät, ja antaa realistisen ilmeen juokseviin mallia niin, että se olisi saatavilla biologien, ja jopa laypeople. Tässä mielessä olemme suotu työkalun kanssa käyttäjäystävällinen käyttöliittymä, joka mahdollistaa yhden helposti manipuloida ja kokeilla parametrien sekä muiden näkökohtien kanssa työkalun, kuten kuvan tyyppejä käytetään, niiden värit, mitä sisällyttää näkymä jne

etuna SimuLife, ja yksi niistä asioista, jotka tekevät työkalua niin houkutteleva, että se pääsee suoraan verkon kautta ja ei vaadi mitään erityisiä lataus tai laitoksia (

http

:

//simulife

.

Weizmann

.

ac

.

il /

). Lisäksi sen grafiikka on 3D antamalla yhden intuitiivisesti seurata morfologinen järjestely.

Kuten edellä, päätarkoitus on luoda tämän työkalun oli ensimmäinen askel kohti yleistyökaluna joka lopulta voi tukea lukuisia erilaisten biologisten malleja. Kuitenkin rakentamassa työkalun ohjasivat työmme monimutkaisen laskennallinen malli syöpäkasvaimen ja sen microenvironment, joka tehtiin samanaikaisesti. Esillä olevassa artikkelissa kuvaavat työkalun käytöstä ja kapasiteettiaan tämän mallin ja tulevan työn aiomme sopeuttaa SimuLife muun tyyppisiin järjestelmiin liikaa.

Syöpä tutkimus on erittäin tärkeää. Se viittaa monia erilaisia ​​ja erottuva sairaudet, jotka kaikki johtuvat samasta tilasta poikkeava kasvu ja sääntelyn soluja, jotka lisääntyvät hallitsemattomasti. Muun muassa tunnusmerkkejä syöpäsolujen, kuten edellä todettiin, on käynyt ilmi, että solujen ympärillä kasvaimen muodostavat niin kutsutun kasvaimen mikroympäris- [31]. Syöpäkasvaimen ei voi selvitä kehityksen tai omasta; se riippuu dynaamisen mikroympäristön josta se on peräisin, ja kaksisuuntainen vuorovaikutus tämän ympärillä. Kaksisuuntainen cross-talk välillä kasvaimen ja sen ympäristön tapahtuu joko erityksen signaaleja tai solu-solu-vuorovaikutuksia. Tiedonanto on erittäin tärkeä ja voi toimia parantaa tai estää kasvainten muodostumista.

Angiogeneesi on prosessi uusien verisuonten kasvanut valmiiksi olemassa olevia. Se on normaali ja elintärkeä prosessi alkionkehityksen ja haavan paranemista, mutta on myös keskeinen askel siirtymistä kasvainten lepotilassa pahanlaatuisen yhteen. Ilman verisuonia, kasvaimia voi kasvaa yli koko 1 mm

3 [32]; he tarvitsevat suuren hapen ja ravintoaineiden toimitetaan niiden soluihin. Kun tuumori on hypoksian (hapen puute) [33] sarja tapahtumia esiintyy, on ratkaiseva toinen on eritystä VEGF kasvainsoluista, mikä johtaa angiogeneesin.

Käyttäen SimuLife työkalu, voimme visualisoida käynnissä olevat tapahtumat syöpä mallin, mukaan lukien angiogeneesi ja sen vaikutuksia. Tämä on erittäin tärkeää, koska se tekee mahdolliseksi nähdä kehitystä ja morfologia kasvaimen ja sen ympäristössä ymmärtää dynamiikkaa perustuvan järjestelmän sen yksittäisten osien, tarkistaa käyttäytyminen, hienosäätää mallin mukaisesti, ja manipuloida tulo jotta visualisoida sen vaikutusta tuloksena morfologiaan. Jälkimmäinen sisältää parametreja muutetaan siten nähdä mitä tapahtuu kasvaimen joko ilman angiogeneesi tai kun taso vaikuttavien tekijöiden angiogeneesin muutetaan.

Tulokset

Tool kehitys

Vuorovaikutteinen animaatio työkalu,

SimuLife

, visualisointiin malleja solubiologian, rakennettiin. SimuLife vastaanottaa jatkuvasti syötteitä reaktiivinen mallista ja piirtää ja päivittää grafiikkaa muutoksiin perustuen. Tärkeimmät periaatteet käytimme suunnittelussa ja rakentamisessa SimuLife olivat seuraavat; Jotta se nopeaa, tehokasta, pystyy tukemaan tuhansia esineitä, käyttää realistisen näköisiä kuvia, osoittaa hyvää suorituskykyä, olla mahdollisimman yleisinä, työskennellä sekä reaaliaikaisesti ja offline käyttäen äänitetyt tiedosto, esittää animaatio 3D , olla vuorovaikutteisia ja käyttäjäystävällinen käyttöliittymä, ja on www-pohjainen. Halusimme tehdä sen ilmaiseksi ladata tai asentaa erityisiä välineitä, ei vaadi yksi ostaa lisenssin tai on käytettävä käyttäytyminen kieltä.

SimuLife n GUI sisältää pää- näyttöön ja varsinainen animaatio, ja puoli välilehdet eri vaihtoehtoja laskennallinen malli itse ja animaation kuvat (kuvio 1). Se tarjoaa myös tilastoja kellonajan vaihe ja määrä esineitä, joita päivitetään koko run (ks mielenosoitukseen S1 Video tai

http

:

//youtu

.

olla /xsOXtD7-LjE

).

keskimmäinen ikkuna on animaatio näyttö. Sivuilla ovat välilehtiä eri vaihtoehtoja käynnissä mallin ja muuttuvia elementtejä animaation.

SimuLife on seuraavat ominaisuudet (katso mielenosoitukseen S2 Video tai

http

:

//youtu

.

olla /_U9rw1ACGhM

): Esimerkit tarkoitettu on otettu syöpään mallista.

Represent joissa käytetään joko yksinkertaisia ​​pallomainen kuvia tai realistisemman näköinen niitä ( jälkimmäinen on kalliimpaa laskennallisesti ja voi vaikuttaa suorituskykyyn) (kuvio 2A).

Represent molekyylien tiheys jakelu, jokaisen säteen tai kuutioiksi.

muuta yleisten tai erityisten parametriarvot ennen tai ajon aikana (ks mielenosoitukseen S3 Video tai

http

:

//youtu

.

olla /bCkujp1E3m0

).

Klikkaa-ja -valitse yksittäisiä näkyviä objekteja, tai valitse piilotettuja esineitä (kuten sisällä kasvain) valitsemalla luettelosta, ja saada asianmukaista tietoa niistä mallista (asema, vanhempi solu, jne.).

Luo tai tappaa esineitä, joko erityisvaatimusten tai satunnaisesti (katso mielenosoitukseen S4 Video tai

http

:

//youtu

.

olla /Khgej9Cs0jo

).

muuta värit kuvien (Kuva 2B).

Varmista tiettyjä esineitä näkymättömiä voidakseen keskittyä muihin esineiden (kuvio 2C).

Viipaloi animaatio tietyssä pisteessä pitkin tahansa 3D-akselien, jotta näet 2D poikkileikkaus (kuvio 2D).

Suurenna ja ulos, spin animaatio ympäri keskustaa ja siirry tahansa 3D-asentoon.

Käytä äänitetyt tiedot ajaa, jotta nähdä tuloksia nopeammin ja /tai myöhemmin.

Leiki nopeutta, jossa tiedosto luetaan ja täten nopeus animaation, ja tauko se kulloinkin.

(a) voi käyttää realistisempia kuvia (vasemmalla) tai yksinkertaisia ​​pallomainen kuvia (oikealla). (B) Oletus värit (vasemmalla) tai mahdollisen muuttamisen värit (oikealla). (C) Varmista esineitä näkymättömiä voidakseen keskittyä muihin. Vasen – verisuonet, keskus – kasvain, oikea – molekyylejä. (D) viipalointi: 2D poikkileikkaus (tässä tapauksessa kasvain, joka esittää sisällä ydin).

käyttäminen SimuLife animoida laskennallinen malli kasvaimen

Edut tällaisen työkalun ovat valtavia; kun taas laskennallinen malli pitää tiedot kunkin yksittäisten kohteiden SimuLife mahdollistaa yhden visualisoida tietoa kaikkien esineiden yhdessä kerralla. Vaikka SimuLife kehitettiin lopulta palvelemaan yleistyökaluna, joka pystyy yhdistää monia erilaisia ​​biologisia malleja, sitä käytetään tällä hetkellä erityinen biologinen malli – Statecharts perustuvaa alueellista ja ajallista mallia syöpäkasvaimen ja sen microenvironment, kehitetty käyttäen Rhapsody työkalun IBM (

www

.

IBM

.

com /ohjelmisto /awdtools /rapsodia /

).

malli keskittyy kolmiulotteisen kasvain, menee yhdestä syöpäsolu muodostamalla ensisijainen suonettoman kasvain kautta eritystä angiogeenisten tekijöiden ja rekrytointi lähellä verisuonten, jotta täysin vascularized kasvain. Kasvainsolut ja endoteelisolujen (solujen verisuonten) mallinnettiin osalta niiden koko, sijainti, tila, leviämisen, panosta ympäröivän alueen ja lähtö ympäröivään. Käyttämällä Statecharts kielen (katso materiaalit ja menetelmät -osiossa), yleinen käyttäytyminen mallinnettiin kullekin laji objektin, ja sen aikana malliajon monissa tapauksissa esineiden luotiin edustamaan kuhunkin yksi toimii sen nimenomaisesti todetaan vastaavasti. Monet muuttujat käytettiin mallissa, kuten solun koon, alueen koko, happi kynnys, VEGF kynnys, nopeus leviämisen, eritys, ja enemmän. Arvot näiden parametrien voidaan helposti muuttaa nähdä vaikutus järjestelmään minkä tahansa parametrin tai niiden yhdistelmä. Parametrien käytetään mallissa ei ole mittayksiköt, mutta kvantitoidaan suhteessa toisiinsa. Tällä tavoin laadullisia vertailuja voidaan tehdä biologisia kokeita. Tästä huolimatta monet yleiset parametrit, kuten aika, koko, määrät, on arvioitu vastaa todellisia arvoja heille ja siten mahdollistavat määrällisten vertailujen todellinen kasvaimen kasvua dynamiikkaa. Lisätietoja mallista ja joukko parametreja ja niiden arvot löytyvät (S1 Text). Tuloksena on kattava, dynaaminen, reaktiivinen, 3D alueellista ja ajallista laskennallinen malli syöpäkasvaimen kasvua ja sen microenvironment.

analysointi käyttäytyminen malli on tärkeä askel dynamiikan ymmärtämiseen järjestelmän, ja että pystyy vertaamaan sitä nykyisiin biologisia tietoja, jotta voidaan tarkistaa mallin oikeellisuuden.

syöpä mallissa, käytimme SimuLife jotta voidaan ymmärtää järjestelmää paremmin, vertaa tunnettuihin biologiset tiedot, varmista, että malli ei ole hallussaan ei-hyväksyttävää biologista käyttäytymistä, hienosäätää eri parametrien mallin, ja testataan uusia ja mielenkiintoisia mahdollisuuksia. Jotkut, on monia esimerkkejä tästä ovat:

a) testaaminen järjestelmä olosuhteissa ei angiogeneesin (eli ei verisuonia, jotka kasvavat kohti kasvain). Ilman kasvaimen microenvironment, joka sisältää angiogeenisen verisuonia, kasvain ei voi selviytyä, johtuen alhaisesta hapen /ravinteiden saanti [33-36]. Siksi odotetusti, tämä johti ensisijainen kasvain, joka pysähtyi kasvaa jossain vaiheessa, ja sitten alkoi kuolla pois (kuvio 3A). Tämä olisi voitu saavuttaa solupopulaation käyrät aktiivisten solujen nekroottista solut, endoteelitoimintaan soluja ja ehkä happea ja VEGF käyriä. Kuitenkin visualisointi näyttää dynamiikkaa kaikkien solujen ja molekyylien yhteen, ja mahdollistaa yhden saada käsityksen siitä, miten se tapahtuu – jotka solut tapetaan pois ensin, koko kasvain saavuttaa jne

(a ) Ei angiogeneesiä. Kasvain ei kehity (nekroottinen (kuolleet) solut ovat sinisiä). (B) huipulle alhainen VEGF eritys simulaatioita. Vasen alhaisen VEGF, oikea korkean VEGF, jossa määrätyt summat välilehdet vasemmalla kuvan. Molemmat kuvat esitetään suunnilleen samaan aikaan askel – alhaisilla VEGF angiogeneesi on vasta alkanut, kun taas suurilla VEGF on monia aktivoituu ja haarautunut aluksia. (C) kasvaimen kasvua ulospäin, kohti verisuonia, kun kyseessä on pieni määrä aluksia, koska viallisen aluksen kasvuun.

b) testaaminen vaikutukset korkea vs. matala VEGF eritys . VEGF eritystä kasvainsolut on mitä rekrytoi alukset kohti kasvain antaakseen sen hapen /ravintoaineiden [35]. Alemmalla VEGF tasolla tai sitä kauemmin kestää saavuttaa verisuonia, sitä kauemmin kestää endoteelisolut aktivoituvat muodostaen angiogeenisten verkkoon. Pelaaminen tällä parametrilla paljastaa, että pieni VEGF eritys johtaa paljon vähemmän verisuonia, kun taas käyttämällä korkean VEGF eritystä arvot tuloksia monissa verisuonissa jo muodostunut samanaikaisesti pisteen (kuvio 3B). Tässäkin, visualisointi tuet nähdä ei ainoastaan ​​määrää endoteelisolujen, jotka on luotu ajan, mutta myös morfologia, että verisuonia muodostavat eri aikaan vaiheissa, koska ne noudattavat VEGF gradientti päästä kasvain. Lisäksi on mahdollista tarkastella muutoksen VEGF kaltevuus koko tilaa.

c) Testaus vialliset verisuonten kasvua. Tämä ei ole otettu kirjallisuudesta vaan se on esimerkki muodon että kasvain on otettu huomioon eri tapauksissa. Tässä verisuonet eivät saaneet haara osaksi uusia, mutta vain pitenevät, joten ei ole mitään eksponentiaalinen kasvu alusten, joten vähemmän happea. Tämä aiheutti kasvaimen kasvaa kohti hapen lähde, ”halaten” verisuonet ja muodostaen haarautuva muoto eikä pallomainen muoto (kuvio 3C). Tämä erilainen kasvun malli kasvaimen paljastettiin tuella SimuLife työkalu.

Materiaalit ja menetelmät

SimuLife on interaktiivinen animaatio työkalu, joka on vuorovaikutuksessa laskennallinen malli, lähettämällä sille tietoja ja vastaanottamaan tietoa siitä (sekä XML-tiedostot). Tämä on henki

reaktiivinen animaatio

tekniikka [28-30]. SimuLife sitten piirtää ja /tai muuttaa grafiikka muutoksiin perustuen mallissa. SimuLife perustuu WebGL (Web Graphics Library), ja JavaScript API (Three.js puitteet meidän tapauksessamme) hävitettäviksi interaktiivisia 3D-grafiikkaa sisällä mitään yhteensopiva web-selaimella ilman laajennuksia. Asiakkaan puolella on Chrome ja viestinnän ulkoisten moottorien kautta tapahtuvaa pistorasiat (Kuva 4). Tämisperiaatteet realistinen versiot kuvien (esim solut) valmistettiin ammattilainen animaattori ja ovat COLLADA, sellaisessa muodossa, että voidaan käyttää myös puitteet. SimuLife on avoimen lähdekoodin ja skriptejä tarkoitus rakentaa sitä on saatavilla https://github.com/simulife/simulife.

Muodostuu asiakkaan puolella ja palvelimen puolella. Asiakkaan puolella on web-selain esittää graafisesti ulostulon malli toteutetaan. Palvelin puoli on jaettu sovelluspalvelin, joka ylläpitää toteutettu malli, ja web-palvelin, joka luo uusia objekteja, jotka lähetetään Web-selaimen, mukaan saadut tiedot mallista. Tiedot voidaan myös lähettää asiakkaalta puolelta (käyttöliittymän) mallin kautta web-palvelimelle.

Osa haasteista aikana syntyneet työkalut ”kehitys ovat:

käsittely animointiin tuhansia käytös-rikas esineitä, kun yrittää olla heikentämättä suorituskykyä. Yksi keino teimme tämä oli ryhmittämällä objekteja yhteen yhdeksi objekti ja erottaminen tarvittaessa. Jokainen esine käsiteltiin erikseen ja saatettiin erikseen tarvittaessa, mutta kun sitä ei käytetä, esimerkiksi, kun sisällä kasvain tai sivulla ei näy käyttäjälle, esineet ryhmiteltiin, jotta vievät vähemmän tietokoneen muistiin siten, että suorituskyky ei haittaa.

Kun osoittaa viipalointi animaation, jossa on 2D poikkileikkaus, oli tarpeen saada viipaloitu alueella näyttävät olevan tasainen, mikä tarkoittaa, että kukin kuvien raja oli olevan ”leikata”. 3D-objekteja ovat onttoja ja kun viipalointi niitä on tarpeen sulkea unclosed viipaloitu 3D muoto. Ratkaistakseen tämän käytimme ThreeBSP paketti, CSG plugin Three.js (https://github.com/sshirokov/ThreeBSP), jonka avulla voimme vähentää kaksi 3D-objekteja toisistaan; 3D-alue, joka on leikattu kohtaus kussakin kolmen akselin vähennettiin 3D-solu, jolloin suljetussa viipaloitu kuvan.

esittäminen suuri määrä esineitä (kuten miljoonien molekyylien) . Olemme ratkaisseet tämän esittämällä gradientti jakautuminen molekyylejä sen sijaan, että kunkin yksittäisen molekyylejä. Tämä tehtiin näyttämällä kokonaismäärä molekyylien joko kaikilla aloilla keskustasta kasvaimen tai joka kuution koko tila mallinnettu.

Käsittelytapa yhteys erillisiä, mutta vierekkäisten objektien näkymään jatkuvana esine ( kuten esitetään kytkemällä endoteelisolujen kuin verisuonen). Tämä tehtiin liittymällä keskelle kunkin kohteen ja näyttää yhteyden putkimaisen kuva.

Euroopan Statecharts Modeling Language

laskennallinen syöpä malli suunniteltiin käyttäen kielen Statecharts keskipisteenä [37,38]. Statecharts tekee mahdolliseksi kuvata käyttäytymistä reaktiivisen järjestelmien diskreetti tavalla, käyttäen rakennelma valtioiden ja niiden välisiä siirtymiä sekoitus hierarkian ja samanaikaisuuden. Tällä tavalla voidaan määrittää yksilön käyttäytymiseen yhteisöt, jotka osallistuvat syövän prosessi ja lisätä biologiset tiedot, jotta kaapata ja pystyä suorittamaan dynaaminen käyttäytyminen ja morfologia järjestelmän. Statecharts ovat ajettavia useita asianmukaisia ​​välineitä, kuten Rhapsody, IBM: ltä, joka on työkalu käytimme (

www

.

IBM

.

com /ohjelmisto /awdtools /rapsodia /

) (katso kuva 5).

stereotypia käytös luotiin kullekin objekteja Statecharts. Suorituksen aikana mallin monissa tapauksissa kunkin kohteen tyypin syntyy edustamaan jokaista tietyn esineen ottaen sen nimenomaisesti todetaan vastaavasti. Tila- ja endoteelisolujen, kuten kuvassa, koostuu erilaisista todetaan, että solu voi olla, joista osa voi esiintyä rinnakkain (esittämä katkoviivoilla) ja muut, jotka asuvat muissa valtioissa, hierarkkinen tavalla.

keskustelu

jotta voidaan paremmin ymmärtää biologisia malleja, yksityiskohtainen ja realistinen visualisoinnin malli voi olla hyvin hyödyllinen. Tätä varten olemme kehittäneet

SimuLife

työkalu, jossa animaatio on dynaamisesti rakennetaan reaaliajassa mallin mukaisesti, tuottaa erilaisen interaktiivinen visualisointi järjestelmän ajaa joka kerta.

Kuten edellä, vaikka visualisointi biologisten mallien on käytetty aiemmin [22-24], yksi tavoitteistamme oli tehdä työkalun yleinen, jotta se voisi palvella erilaisia ​​tyyppejä biologisten järjestelmien, erityisesti kuvaavat solujen ja käyttäen agentti- mallinnus. Periaatteessa, mikä tahansa malli voidaan liittää SimuLife, niin kauan kuin se voi tulostaa viestejä animaation kautta liitäntään. Tämä edellyttää muutosten tekemistä käyttöliittymä ja kuvien mukaisesti käytetty mallista. Halusimme myös SimuLife parantaa kokemusta sekä kehittäjät ja käyttäjät, ja antaa realistisen ilmeen juokseviin mallia niin, että se olisi houkutteleva ja hyödyllistä biologeja, ja jopa maallikoille.

Tutkimuksessamme käytimme kielen Statecharts kanssa Rhapsody työkalun luomiseksi kattava 3D-malli syöpä kiinteän kasvaimen, yhdessä microenvironment. SimuLife auttoi seuranta ja validointi kehittymistä ja etenemistä kasvaimen ja alusten. Se mahdollisti nähdä tuumorisolut niiden tarkka 3D sijainnit sekä verisuonia, jotka koostuvat yksittäisistä endoteelisolujen ja niiden pidentyminen kohti kasvain, sekä jakelu molekyylien tiheys, ja enemmän. SimuLife mahdollistaa helposti pelata animaation, lähettää komentoja takaisin malliin ajon aikana ja tarkkailla välittömästi Lopputuloksena, sekä säätää monia näkökohtia animaation itse vastaamaan käyttäjän vaatimuksia. Lisäksi se mahdollistaa vain katselua tiettyjä osia kiinnostusta ja saada todellinen määrällistä tietoa. Tällainen työkalu on tärkeää erityisesti silloin, kun spatiaalinen organisaatio tärkeiksi. Käyttämällä SimuLife varten syövän mallin ansiosta voimme nähdä, miten malli muistuttaa käyttäytymistä kiinteän kasvaimen; nekroottinen ydin kehitetty sisäosassa kasvain [39] ja haaroitus verisuonten esiintyi useammin kun he lähestyivät kasvain [40]. Nämä ja lisää on käyttäytymismalleja, jotka syntyivät mallista ja paljastettiin animaatio. Olemme myös tuli siihen tulokseen, että kasvain on käännekohta, jossa se joko kuolee tai palauttaa. Tämän paljasti vaihtelemalla arvot Tärkeimmät tekijät, jotka vaikuttavat määrät VEGF: n ja hapen ja toteaa käyttäytymistä kasvaimen yhdessä muun järjestelmän osia. Nämä tulokset käsitellään perusteellisemmin seurannan paperi, jossa kerrotaan tarkemmin biologisten näkökohtien ja asiaan oivalluksia saatu vuorovaikutteisen visualisoinnin syöpä mallin.

Muita visualisointityökaluja että kuvaavat laskentamallit syövän olemassa [41,42]. Ne ovat kuitenkin täysin eri SimuLife että SimuLife perustuu reaktiivisen animaatio, jossa animaation alusta on kokonaisuus täysin erillään mallia; kun taas edellä mainitut välineet ovat todellisia malleja, SimuLife yksin animaation ohjaavat malli, rakennettu toista geneeristä lähestymistapaa, Statecharts, ja sen taustalla työkalu Rhapsody, ja joka on sidoksissa SimuLife kautta RA. Erottamalla nämä kaksi puolta, jokainen voidaan rakentaa käyttämällä state-of-the-art työkaluja [29].

enemmän vaivaa pyrimme parantamaan edelleen SimuLife työkalu, joten se yleisempi-pystyy helposti yhdistää muihin biologisiin malleja, mallinnusperiaatteiden moottorien tai muita ohjelmointikieliä, sekä parantaa sen suorituskykyä. Lopuksi jatkamme työtä syövän mallin tuella SimuLife jotta lisätietoja kasvain ja ehkä saada uusia oivalluksia.

tukeminen Information

S1 teksti. Cancer malli tiedot sekä luettelon parametreista.

Tiedot koskevat syöpä mallia, jota käytettiin kanssa SimuLife työkalu, yhdessä parametrien luetteloa käytetään mallissa ja niiden oletusarvot.

Doi: 10,1371 /journal. pone.0133484.s001

(DOCX) B S1 Video. Täydellinen juoksu syövän mallin SimuLife.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133484.s002

(MP4)

S2 Video. SimuLife työkalu ominaisuuksia.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133484.s003

(MP4)

S3 Video. Muuttaminen parametrien mallin SimuLife.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133484.s004

(MP4)

S4 Video. Tappaminen /luominen solujen mallina Simulife

doi: 10,1371 /journal.pone.0133484.s005

(MP4) B

Kiitokset

Kiitämme Eitan Greenberg ammatti kuvat käytetty työkalu.