Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kertyvät todisteet osoittavat, että diabeteslääkkeet vaikuttavat keuhkosyövän riskiä potilailla diabetes. Vielä on täysin selvitetty, onko tavanomaisia ​​diabeteslääkkeet (metformiini, sulfonyyliureat, tiatsolidiinidionien [TZD] tai insuliini) vaikuttaa keuhkosyöpää ilmaantuvuus potilailla, joilla on diabetes.

Methods

suorittaa meta-analyysi käyttäen EMBASE, MEDLINE ja Web of Science etsiä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), kohorttitutkimukset, ja tapausverrokkitutkimukset julkaistu lokakuuhun 2013 mennessä, että arvioidaan vaikutuksia metformiinin, sulfonyyliurean TZD tai insuliinin keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes . Kiinteät ja sattumanvaraiset vaikutukset meta-analyysin malleja käytettiin, ja vaikutus koko ilmaistiin tiivistelmä kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Luokilla Research, arviointi, kehittäminen ja arviointi (laatu) lähestymistapaa sovellettiin määritellä laadun todisteita.

Tulokset

analyysi 15 tutkimukset (11 kohorttitutkimuksiin, 2 tapaus-verrokki tutkimuksia, ja 2 RCT) osoittivat, että metformiinin käyttö liittyi 15% vähennys keuhkosyövän riskiä (OR 0,85, 95% CI 0,77-0,92), mutta tämä havainto ei tue Saharan analyysi tupakoinnin suhteutettu tutkimukset ( OR 0,84, 95% CI 0,61-1,06). Lisäksi sulfonyyliurea tai TZD käyttöön ei liittynyt lisääntynyt tai vähentynyt keuhkosyövän riskiä, ​​vastaavasti (OR 1,10, 95% CI 0,93-1,26), (OR 0,86, 95% CI 0,70-1,02). Korkeampi keuhkosyövän riskiä liittyi insuliinin (OR 1,23, 95% CI 1,10-1,35). Kuitenkin kaikki tiedot RCT pystynyt osoittamaan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta.

Johtopäätökset

Tämä analyysi osoitti, että metformiini käyttö voi vähentää keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes, mutta ei tupakoinnin suhteutettu alaryhmä ja että insuliini käyttö voi liittyä lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä henkilöillä, joilla oli diabetes.

Citation: Wu Y, Liu HB, Shi XF, Song Y (2014) Tavanomaiset diabeteslääkkeiden ja keuhkosyövän riskiä vuonna Potilaat, joilla on diabetes: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (6): e99577. doi: 10,1371 /journal.pone.0099577

Editor: Alberico Catapano, University of Milan, Italia

vastaanotettu: 22 joulukuu 2013; Hyväksytty: 15 toukokuu 2014; Julkaistu: 12 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvän kuolema sekä Yhdysvalloissa ja ympäri maailmaa [1]. Diabetes on kasvava yleinen ongelma monissa maailman maissa [2]. Diabetes on perustettu itsenäinen riskitekijä keuhkosyövän [3] .Increasing näyttö on osoittanut, että perinteiset glukoosia alentavat lääkkeet, kuten insuliini, insuliinin herkistäviä ja eritystä, saattaa vaikuttaa syöpäriskiä. Metformiini saa aikaan syövän vastainen vaikutus, sekä insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumattomien mekanismien [4]. Tiatsolidiinidionien (TZD), synteettinen peroksisomiproliferaattoreilla aktivoituvan reseptori gamma (PPARy) ligandit, tukahduttaa syöpäsolujen lisääntymistä kautta vuorovaikutusta apoptoosin ja autophagy [5] [6] [7]. Kuitenkin sulfonyyliureat, kuten insuliinin eritystä, voi edistää solujen lisääntymistä ja näyttää olevan kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle [8]. Useat havainnointitutkimukset ovat ehdottaneet, että käyttö metformiinin ja TZD liittyy pienentynyt riski sairastua keuhkosyöpään verrattuna muihin glukoosia alentavat lääkkeet [9] [10] [11]. Sen sijaan muut ovat osoittaneet ei-merkitsevä suojaava vaikutus keuhkosyöpään [12] [13]. Samoin insuliinin ja insuliinin eritystä on osoitettu liittyvän suurempi keuhkosyövän ilmaantuvuus ja syöpään liittyvää kuolleisuutta [14] [15]. Toiset ovat osoittaneet mitään haitallisia tai jopa suojaavia vaikutuksia [16] [17]. Vaikka on ollut joitakin järjestelmällisiä katsauksia asiaa aiheesta, joitakin tuloksia aiempien katsausten pysyvät epäjohdonmukaisia ​​[18], [19]. Jotkut muut aikaisemmin katsausten eivät ole erikoistuneet keuhkosyövän tai rajoittavat pieni tutkimus koot [20] [21].

Tutkiakseen suhdetta glukoosin käytössä alentava lääke (metformiini, TZD, sulfonyyliureat, ja insuliini) ja keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes, teimme meta-analyysi nykyisten satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) ja havaintotutkimuksista.

Materiaalit ja menetelmät

Literature

Suoritimme tietokoneistettu haku julkaistujen tutkimusten että Medline, EMBASE ja Web of Science tietokantoja käyttämällä seuraavaa hakutermit: ”metformiini tai tiatsolidiinidionien tai insuliinihoidon TAI sulfonyyliureayhdisteitä TAI diabeteslääke” jA ”diabetes” jA ” kasvaimet ”yhdistettynä” riski ”. Ylempi julkaisupäivä raja lokakuun 2013 käytettiin, mutta ei sitä alempi määräpäivä sovellettiin. Kaikki Englanti kieli julkaisuja pidettiin.

Valintakriteerit

Kaikki mahdollisesti merkitystä tutkimukset haettiin ja arvioitiin sisällyttämistä mukaan seuraavat kriteerit: (1) tutkimus on täytynyt arvioida keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes perusteella tyyppi diabeteslääkkeellä (metformiini, sulfonyyliureat, rosiglitatsoni, pioglitatsoni, insuliini); (2) tutkimuksen suunnittelu on täytynyt RCT, tapaus-verrokki tai kohortti; (3) Tutkimuksessa on ovat raportoineet riskisuhde (HR) tai kerroinsuhde (OR); ja (4) koostui aikuisilla potilailla. Havaintomalli tutkimuksia ei mukautettu sekoitin tai kahtena julkaisuista tutkimuksessa samalla väestön suljettiin pois. Kun samalla potilasryhmällä esiintynyt useissa julkaisuissa, vain viimeisin tai kattava tutkimus valittiin. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelemalla.

Data louhinta ja laadun arviointi

Data eristettiin kaikista valituista tutkimuksista kaksi arvioijat työskentelevät itsenäisesti käyttäen vakiomuodossa varmistaa kaapata kaikki asiaankuuluvat tiedot. Seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisupäivämäärä, maa, tutkimuksen suunnittelu (tapaus-verrokki, kohortti, tai RCT), ajanjakso, keskimääräinen seuranta-aika, lopputulos arviointi diabeteksen tyyppi, koko aiheita, keuhkosyöpää, suhde kunkin glukoosia alentavan lääkkeen. Jos on käytettävissä, säätää tai tai HR arvot analysoitiin. Jos tietoja mistä tahansa edellä mainituista ryhmistä ei raportoitu ensisijaiseen tutkimuksessa kohteita käsiteltiin ”” ei käytettävissä ””. Kaikissa analyyseissä, kontrolliryhmä koostui diabetes ei altistu lääkityksen kohteita. Emme vaativat vähintään määrä potilaita tutkimuksesta voidaan sisällyttää myös meta-analyysi.

Kaksi arvioijat arvioinut riskin puolueellisuudesta havainnointitutkimukset mukaan Newcastle – Ottawa Scale jotka sisältyvät valintaan, vertailtavuus tutkimukset ryhmien ja toteaminen altistumisen tai tuloksesta [22]. Yleinen maksimipistemäärä oli 9 pistettä. Kaksi arvioijat soveltanut Cochrane Collaboration n työkalu arvioida riskiä bias satunnaistettua tutkimusta [23]. Tämä työkalu perustuu satunnaistamista, sokaiseva jako salaaminen menettelyjä ja tappio seurata. Erimielisyydet erotettiin keskustelun ja konsensuksen.

vaara bias eri tutkimuksissa

asteet of Research, arviointi, kehittäminen ja arviointi (laatu) puitteissa käytettiin määrittämään todisteiden laatuun kunkin meta analyysi. Jokainen meta-analyysi voi saada suosituksen neljä tasoa todisteiden laatu, jotka vaihtelevat erittäin alhaisesta korkeaan [24]. Meta-analyysi satunnaistetun luokiteltiin laadukkaita, mutta ne voitaisiin alentaa, koska tekijät, kuten suunnittelun rajoitukset, indirectness, epäjohdonmukaisuus, epätarkkuus ja julkaisu bias. Todisteita Havaintotutkimukset luokiteltu heikkolaatuisen oletuksena, mutta ne voitaisiin myös alennettu tekijät kuten yllä tai parannettu johtuen suuresta Vaikutuksen voimakkuudessa, mahdollisia sekoittavia ja annos-vastesuhde.

Tilastollinen analyysi

Tämä meta-analyysi suoritettiin mukaan Cochrane Handbook ja PRISMA ohjeet (tarkistuslista S1) [25] [26]. Oikaistu OR tai HR 95% luottamusväli (CI) laskettiin määrittämiseksi arviointia keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes perusteella tyypin glukoosia alentavan lääkkeen. Koska taajuus oli suhteellisen pieni (alle 1%) [27], OR in tapausverrokkitutkimukset pidettiin approksimaatioita HR Kohorttitutkimusten [28]. OR tai HR merkitty tilastollisesti merkitsevä p 0,05 tasolla, jos 95% CI ei sisältänyt arvo yksi. Pysyvä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa arvioitiin käyttäen chi ruudutettu (χ

2) -pohjaisen Q testi [29].

P

arvo alle 0,1 Q testi osoitti puute heterogeenisyys välillä tutkimusten ja osoittivat, että yhdistetty OR arvio kustakin tutkimuksesta olisi laskettava Mantel-Haenszel kiinteiden vaikutusten mallia. Muuten, random-vaikutukset mallia käytettiin [30], [31]. Alaryhmäanalyyseissa Sitten suoritettiin tutkimalla suunnittelu, sijainti ja onko tutkimus oikaistu tupakoinnin tai muiden glukoosia alentavia lääkkeitä. Johtuen merkittäviä eroja suunnittelussa havainnointitutkimukset ja post-hoc-analyysi satunnaistetun tiedot näistä RCT analysoitiin ja esitetty erikseen. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin suppiloon juoni, jossa keskivirhe log (OR) kukin tutkimus piirrettiin sen log (OR). Epäsymmetrinen juoni ehdotti mahdollista julkaisemista bias. Suppilo juoni epäsymmetria arvioitiin Egger n lineaarisen regression testi. Merkitys siepata määritettiin t-testi, ehdottivat Egger ja Smith [32] (P 0,05 edusti tilastollisesti merkittävä julkaisu bias). Kaikki laskelmat tehtiin kanssa STATA version 12.0 tilastollinen ohjelmistopaketti (Stata Corp., College Station, TX, USA).

Tämä oli kirjallisuuteen perustuva tutkimus, ja etiikka hyväksyntä ei tarvita.

tulokset

Flow sisältyi tutkimuksia

yhteensä 18 mahdollisesti merkitystä tutkimukset, todettiin alkuperäisen atk haku. Oli viisi Taiwanin tutkimukset saman kohortin, ja siten yksi näistä sisältyi analyysi metformiinin, sulfonyyliureoiden ja insuliini, kun taas toinen analysoitiin TZD. Kahdessa tutkimuksessa olivat Yhdistyneessä kuningaskunnassa toimiva Yleislääketieteen Research Database, joista analysoitiin metformiinin ja toinen sulfonyyliureoiden ja insuliinin. Siksi loput 15 tutkimukset täyttivät kriteereillä ja olivat mukana meta-analyysissä [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [27], [33], [34], [35], [36]. Oli 11 kohorttitutkimuksiin, 2 tapausverrokkitutkimukset, ja 2 RCT, jotka oli sisällytetty yksi julkaisu (kuva 1).

vuokaavio valitsemiseksi käsittelyä ja yksinomainen syy tutkimuksia on koottu.

tutkimus ominaisuudet

Viisitoista julkaistujen tutkimusten raportointi 21089 keuhkosyöpää vuonna 2072425 diabetespotilailla täytti kriteereillä ja oli lopulta analysoitiin. Taulukossa 1 esitetään tärkeimmät ominaisuudet Näiden tutkimusten. Kaikki potilaat mukana tutkimukset olivat useita glukoosia alentavat lääkkeet hallintaan diabeteksen, ja komparaattorit estimointijärjestelmässä OR määritettiin altistuessaan huumeiden kiinnostavaan ja ei-altistuminen sama glukoosipitoisuutta alentava lääke. Useimmat tutkimukset säädetty seuraavien sekoittavat tekijät: ikä, sukupuoli, kansallisuus, tupakointi, krooninen keuhkosairaus, painoindeksi (BMI), glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c), diabetes kesto ja muut glukoosia alentavat lääkkeet (taulukko 2). Laatu kaikissa tutkimuksissa mukana oli kohtalainen tai suuri. Taulukko S1 osoitti riski puolueellisuudesta arviointia RCT tarkemmin.

metformiinin ja keuhkosyövän riskiä

Meta-analyysi kaikista 8 havainnointitutkimukset raportoitu, että metformiinin käyttö liittyi tilastollisesti merkitsevä 15% vähennys keuhkosyövän ilmaantuvuus (OR 0,85, 95% CI 0,77-0,92

P

= 0,003 varten heterogeenisuus) (kuvio 2a) [9], [10], [12] , [13], [15], [17], [33], [35]. Kooste OR 7 kohorttitutkimuksessa oli 0,87 (95%: n luottamusväli 0,81-0,93). Kooste OR tutkimusten että oikaistu muut glukoosia alentavat lääkkeet oli 0,87 (95%: n luottamusväli 0,81-0,94). Alaryhmäanalyysi seitsemän Länsi väestön osoittivat, että metformiinin altistuminen oli liitetty 13% vähennys keuhkosyövän riskiä (OR 0,87, 95% CI 0,81-0,94). Alaryhmäanalyysi Sitten suoritettiin vain tutkimuksia, oikaistu tupakointi. Suhde ei ollut tilastollisesti merkitsevä (OR 0,84, 95%: n luottamusväli 0,61-1,06). Erillinen yhdistettyä post-hoc analyysi kaksi RCT ei paljastanut mitään merkittävää yhdistyksen välillä metformiinin ja keuhkosyövän (OR 0,65, 95% CI 0,33-1,26;

P

= 0,22 heterogeenisyyden) [27]. Todisteet oli vähäinen tai kohtuullinen laatu. Alaryhmäanalyysi metformiinin on esitetty taulukossa 3.

a: metformiini; b: tiatsolidiinidionien (TZD); c: sulfonyyliureat; d: insuliini. Neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino (käänteinen varianssi). Timantti edustaa yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli.

TZD ja keuhkosyövän riskiä

Meta-analyysi 6 havainnointitutkimukset että arvioitiin keuhkosyövän riskiä kanssa TZD altistus potilailla, joilla on diabetes osoitti, että yhdistys ei ollut tilastollisesti merkitsevä (OR 0,86, 95% CI 0,70-1,02;

P

= 0,00 heterogeenisyyden) (kuva 2b) [10], [11], [ ,,,0],13], [17], [34], [37]. Yhdistys ei vielä ollut merkittävää alaryhmässä viiden kohorttitutkimuksessa (OR 0,86, 95% CI +0,69-+1,03). Kuitenkin tulos Länsi väestöstä osoitti, että TZD altistus liittyi 20% vähennys keuhkosyövän riskiä (OR 0,80, 95% CI ,62-+0,98). Erillinen analyysi kaksi RCT ei myöskään näytä lisääntynyt tai vähentynyt vaikutus TZD keuhkosyöpään riskiä (OR 1,06, 95% CI 0,55-2,02;

P

= 0,42 heterogeenisyyden) [27]. Laatu todisteita vaihtelevat hyvin pieni tai kohtuullinen. Alaryhmäanalyysi of TZD on esitetty taulukossa 4.

Sulfonyyliureat ja keuhkosyövän riskiä

Sulfonyyliureat käyttöön ei liittynyt keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes (OR 1,10, 95% CI +0,93-+1,26;

P

= 0,000 varten heterogeenisuus) (kuva 2c) [9], [10], [15], [17], [35]. Alaryhmäanalyysi länsimaisen väestön muistutti että sulfonyyliurean käyttö ei muuttanut keuhkosyövän riskiä (OR 1,09, 95% CI 0,92-1,25). Lisäksi post-hoc analyysi kaksi RCT osoitti myös merkittävää vaikutusta sulfonyyliureoiden keuhkosyöpään (OR 1,56, 95% CI 0,75-3,26;

P

= 0,57 heterogeenisyyden) [27]. Todisteet oli vähäinen tai kohtuullinen laatu. Alaryhmäanalyysi of TZD on esitetty taulukossa 5.

Insuliini ja keuhkosyövän riskiä

Insuliinin käyttö liittyi tilastollisesti merkitsevä 22%: n nousu keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes meta-analyysi kahdeksan havainnointitutkimukset (OR 1,23 95% CI 1,10-1,35

P

= 0,096 varten heterogeenisuus) (kuvio 2d) [9], [10], [14], [16], [ ,,,0],17], [33], [35], [37]. Kooste OR kohorttitutkimuksessa oli 1,22 (95%: n luottamusväli 1,16-1,27). Kooste OR tutkimusten että oikaistu muut glukoosia alentavat lääkkeet oli 1,22 (95%: n luottamusväli 1,17-1,27). Edelleen analyysi Länsi väestöstä osoitti, että OR oli 1,26 (95%: n luottamusväli 1,12-1,39). Tuloksena tutkimuksista, oikaistu tupakoinnin osoitti, että insuliini edelleen lisääntynyt keuhkosyövän riskiä (OR 1,30, 95% CI 1,09-1,51). Todisteet oli vähäinen tai kohtuullinen laatu. Alaryhmäanalyysi insuliinin esitetään verkossa taulukossa 6.

Herkkyystarkastelu

arvioimiseksi vaikutus yksittäisten tutkimusten kokonaistulos, me jätetty tutkimusten kanssa eniten painoa ja analyzsed [15] [17]. Päätelmissä pääanalyysi ei muutu metformiinin (OR 0,81, 95% CI +0,67-0,95), sulfonyyliureat (OR 1,09, 95% CI 0,96-1,23), TZD (OR 0,84, 95%: n luottamusväli 0,6-1,09) tai insuliinia (OR 1,25, 95% CI 1,06-1,44). Korvaamisesta tässä tutkimuksessa samankaltaisia ​​väestöpohjaiset kohorttitutkimukset samasta Taiwanin väestö, jossa Chang et al. [38] korvattiin varten sulfonyyliureoiden ja insuliinin ja missä Hsieh et al. [39] korvattiin varten metformiinin, ei ollut merkittävää muutosta yleisen yhdistys keuhkosyövän sulfonyyliureoille (OR 1,05, 95% CI 0,90-1,20), insuliini (OR 1,36, 95% CI 1,18-1,53), tai metformiinia (OR 0,86, 95%: n luottamusväli 0,79-0,92).

Julkaisu bias

muodot suppilo tontteja ei osoittanut mitään ilmeistä epäsymmetrisyyttä (kuva S1). Määrällisten tulosten Egger testi ei edelleenkään viittaa läsnäolo kaikissa julkaisuissa bias (

P

= 0,61 metformiinin,

P

= 0,48 TZD,

P

= 0,69 for sulfonyyliureat, ja

P

= 0,63 insuliinin).

keskustelu

kattava tutkimus analysoitiin kvantitatiivisesti mahdollinen yhteydestä glukoosia alentavat lääkkeet ja esiintyvyys keuhkosyövän yksilöissä diabetes. Huomasimme, että, verrattuna ei-käytössä, metformiinin käyttö liittyi 15% laskuun keuhkosyövän riskiä in havainnointitutkimukset, mutta alaryhmässä tutkimusten oikaistu tupakointi, suojaava vaikutus hävisi. Lisäksi ennaltaehkäisevää vaikutusta ei nähty RCT. Insuliinin käyttö voi liittyä 23% lisääntynyt keuhkosyövän riskiä, ​​ja vaikutus säilyi tutkimuksissa oikaistu tupakoinnin. Käyttö TZD tai sulfonyyliureoiden eivät osoittaneet lisääntynyt tai vähentynyt riski sairastua keuhkosyöpään.

Metformiini on ensimmäinen-valinta glukoosia alentava lääke tyypin 2 diabeteksessa. Tarkka molekyylimekanismeja yhdistää metformiinin käyttö keuhkosyöpään ovat suurelta osin tuntemattomia. Metformiini estää niiden kasvun keuhkosyövän soluja ja indusoi apoptoosia aktivoimalla AMP-aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK), JNK /p38 MAPK signalointireitin [40] [41]. Metformin myös kohdistaa vaikutus AMPK-riippumattomien mekanismien, kuten inaktivoitumisen Raf-ERK-Nrf2 signalointia tai vähentämällä plasman IGF-I: n tai reseptorin tyrosiinikinaasin signaloinnin [4] [42]. Lisäksi kasvainsolun-spesifinen vaikutus, metformiini on systeeminen antiproliferatiivinen vaikutus alentamalla verenkierrossa glukoosi- ja insuliinitasot, edistää kasvaimien syntyyn [43]. Vaikka on kokeellista näyttöä sekä syövän hoidossa ja kemopreventiossa metformiinin, kliininen kemopreventiossa on monimutkainen ja epidemiologiset tutkimukset ovat epäjohdonmukaisia. Noto et al. [20] raportoi äskettäin meta-analyysi metformiinin ja syövän riskiä, ​​ja niiden alaryhmä keuhkosyövän riskiä, ​​ne havaittiin 33% pienempi keuhkosyövän riskiä metformiinin käyttö. Kuitenkin ne sisältyvät kolme tutkimusta, nimittäin kaksi RCT ja yksi kohorttitutkimuksessa, ja määritetään koko riskisuhde yhdessä. Toinen meta-analyysi osoitti, että metformiini käyttö vähentää kaikista syistä riski tyypin 2 diabetes, mutta ei ollut osalta tarkastellaan keuhkosyöpään [21]. Tutkimuksessamme olemme mukana enemmän tutkimuksia ja totesi myös, että metformiinin liittyi 15% pienentynyt riski sairastua keuhkosyöpään vuonna havainnointitutkimukset Tämä suojaava potentiaali metformiinin käyttö yhtyy edelliseen meta-analyysi [20]. Mielenkiintoista on, että alaryhmä vain tutkimusten oikaistu tupakoinnin väheneminen keuhkosyövän riskiä taipumus kohti null, jossa tämä yhtyi meta-analyysi kahden RCT. Syynä ei ole selvä. Tuore tutkimus osoitti, että metformiini viivästytetään tupakan karsinogeeni aiheuttaman keuhkotulehduksen tuumorigeneesiä ei-diabeetikko hiirimallissa, mutta laboratorio tiedot eivät riitä kääntämään ihmisille, joilla on diabetes [42].

PPAR-γ on jäsen tumareseptorisuperperheen [44]. Aktivoinnin jälkeen se sitoutua valikoivasti retinoidi X receptorα ja signaali antiproliferatiivinen, angiogeneesin vastainen, ja prodifferentiation reittejä eri kudoksissa [5]. In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että TZD apoptoosin ja erilaistumisen mahdollisille kemopreventiolle ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, mutta se ei ole selvää, ovatko nämä mekanismit ovat merkityksellisiä ihmisellä [45] [46]. Mutta epidemiologiset tutkimukset ovat tuottaneet vaihtelevia tuloksia, mikä viittaa joko myönteinen tai neutraali vaikutus keuhkosyövän riskiä [10] [11] [37]. Colmers et ai. [18] havaittiin niiden meta-analyysi 9% vähentynyt riski keuhkosyöpä alaryhmä keskuudessa havainnointitutkimukset. Toinen meta-analyysi Bosetti et al. [19] osoitti, että TZD käyttö ei liittynyt keuhkojen syöpäriskiä, ​​johon kuului kaksi julkaisua samaan väestön Taiwan. Nykyinen meta-analyysiin sisältyi yksi populaatio suuremman näytteen Taiwanista ja toisessa tutkimuksessa Yhdysvalloista [34] [13]. Uusituilta todisteet eivät osoita oleellista merkitystä TZD käyttää keuhkosyövän riskiä joko havainnointitutkimukset tai RCT. Kuitenkin yhdistyksen välillä TZD ja keuhkosyövän riskiä lausuttiin Länsi populaation kun paitsi tutkimus Taiwanista.

Sulfonyyliureat näytä edistävän kasvaimen synnyssä lisäämällä insuliinin eritystä, parantaa kasvutekijä-riippuvaista soluproliferaatiota ja vaikuttavat solujen aineenvaihduntaa [8]. Epidemiologiset todisteet keuhkosyövässä ovat ristiriitaisia ​​[10], [17] [15]. Aiempi meta-analyysi viittasi siihen, että sulfonyyliurean käyttö lisää merkittävästi kaikki-syöpäriskiä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes [21]. Meidän yleinen todisteet eivät osoita oleellista merkitystä sulfonyyliurean käytön keuhkosyövän riskiä. Tulos ei muuttunut Länsi väestön, kohorttitutkimukset tai RCT. Heterogeeninen vaikutukset eri sulfonyyliureoiden voi selittää sitä. Prekliiniset näyttöä on myös osoittanut, että glibenklamidi on antituumorivaikutus, lisäksi osaltaan edistää syövän. Rooli glibenklamidin kuin K

ATP-kanavan estäjä ja sen vuorovaikutusta reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) tuotanto näyttävät taustalla proapoptoottiset ja neoangiogeneesiin vaikutus [47] [48]. Pääasiallinen vaikutusmekanismi sulfonyyliureoiden keuhkosyöpään ei ole vielä tunnistettu, ja kliiniset tiedot on myös osoittanut mitään yhdistys sulfonyyliureoiden keuhkosyöpään. Tarvitaan edelleen kliinisiä tutkimuksia mukaan eri sulfonyyliureat jos mahdollista.

Insuliini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) signalointia kiihtyvä neoplastisten kasvu on vaikuttava. Insuliini tiedetään stimuloida tuumorisolujen sekä suoraan että epäsuorasti vaikuttamalla IGF-1-reseptorit ilmentyvät keuhkosyöpä [49]. Siksi käyttöä eksogeenisen insuliinin voi lisäksi myötävaikuttaa neoplastista kasvua keuhkosyöpään. Lisääntyvä epidemiologiset todisteet viittaavat siihen, insuliinin vaikutus sekä riski ja ennuste syövän, mutta vaikutus on erilainen eri syöpätyyppejä. Meta-analyysi raportoitu uusia insuliinin tai glargininsuliinin liittyi suurentunut haimasyövän, mutta vähentynyt paksusuolisyövän riskin. He myös kertoivat, että glargininsuliinille käyttö ei ollut vaikutusta keuhkosyöpään. Vertaamalla kuin glargiini- insuliinit, kaksi meta-analyysi ei kyennyt todistamaan yhdistyksen välillä glargininsuliinin ja lisääntynyt riski hengitysteiden syöpä [50] [51]. Nykyinen analyysi keskittyy yhä käyttää insuliinia ja käyttämättömän insuliinia. Tuloksemme osoittivat, että verrattuna ei-insuliinin käyttöä, oli 23% suurempi riski sairastua keuhkosyöpään potilailla, joilla on diabetes. Nämä havainnot vahvistettiin alaryhmäanalyyseissa tutkimusten oikaistuna tupakointi tai säädetty muiden diabeteksen huumeita. Edelleen arvioinnin eri ulkoisen insuliinin tarvitaan paremmin ymmärtää tätä mahdollista yhteyttä keuhkosyöpään.

vahvuuksia tässä tutkimuksessa olivat että teimme laajan vaikutusten arvioinnin tavanomaisten glukoosia alentavat lääkkeet muuttamiseen keuhkosyövän riskiä. Jotkut meta-analyysit ovat osoittaneet, että metformiini käyttö vähentää samalla sulfonyyliurea- ja insuliinin käyttö lisääntyy yleinen syöpäriski [21] [20] [52]. Kuitenkin syöpä on heterogeeninen sairaus ja diabetes poikkeaa suuntaan ja suuruus suhteessa laitoskohtaisia ​​syöpä [53]. Täten glukoosia alentava lääke vaikutus keuhkosyövän riski on välttämätöntä. Lisäksi suurimman havainnointitutkimukset ovat kohorttitutkimuksessa ja me vain mukana ne muokatuilla riskiestimaattien hallinnassa mahdollisten sekoittavien tekijöiden kuten ikä, sukupuoli, painoindeksi, HbA1C, tupakointi ja niin edelleen. Kohortti tutkimus voi antaa vahvaa näyttöä arvioitaessa piilevä tai harvinaisia ​​tuloksia, kuten keuhkosyövän ilmaantuvuus [54]. Kolmanneksi teimme useita alaryhmäanalyysissä mukaan tukeva rakenne, säätämällä muuttujia kuten tupakointi ja muut glukoosia alentavia lääkkeitä. Tupakointi on tärkein riski keuhkosyöpään. Yritimme selittää tämän suorittamalla alaryhmäanalyysi rajoitettava niihin tutkimuksiin, jotka on raportoitu OR säätämisen jälkeen tupakoinnin. Lisäksi meillä on myös suoritettu alaryhmäanalyysi rajoitettava niihin tutkimuksiin, jotka on raportoitu OR säätämisen jälkeen muista glukoosia alentavat lääkkeet, joilla voi olla luontainen syöpää muokkaamalla vaikutuksia. Lisäksi teimme herkkyysanalyysin ja totesi, että poistamalla tutkimukset eniten painoa ei ollut merkittävää vaikutusta yleiseen syrjäisimpien alueiden [15] [17]. Lopuksi osalta julkaisun bias, sekä graafisesti suppilo tonttien ja tilastolliset testit eivät osoita suurta harhaa.

oli useita rajoituksia analyysimme. Ensinnäkin meta-analyysi perustui tietoihin lähinnä havaintotutkimuksista koska oli vain kaksi RCT. Nämä RCT ei riitä tehoja havaita Merkitsevä yhteys glukoosia alentavat lääkkeet ja keuhkosyövän riskiä, ​​ja aiheita Näihin tutkimuksiin ei järjestelmällisesti seulottiin keuhkosyöpä, joka on saattanut käyttöön jonkin verran havaitsemisen puolueellisuudesta. Useat havainnointitutkimukset mukana meidän analyysi voi myös ollut luontainen aikaan liittyvät harhat [55]. Toiseksi, vaikka me valitsimme oikaistu riskisuhde alkuperäisestä paperi, kaikissa tutkimuksissa ei säädä samassa sekoittavien tekijöiden. Kolmanneksi yksittäisten tutkimusten rajoittuivat raportoinnissa yhdistyksen välillä glukoosia alentava lääke ja erityinen patologinen keuhkosyövän riskiä. Näin emme voineet tehdä tarkempaa analyysiä mukaan patologian tyypin. Neljänneksi, todisteet laatu meta-analyysit meidän arvio oli vaihtelevat hyvin alhainen tai kohtalainen johtuu suurelta osin pieni määrä RCT tai heterogeenisyys. Lisäksi mukana tutkimukset osoittivat heterogeenisyys. Erot verrattuna ryhmiin, tutkimus väestö ja suunnittelu, ja covariates voi selittää osan havaitusta eroja tutkimuksissa. Ongelman ratkaisemiseksi, teimme alaryhmäanalyysi pienentää heterogeenisyys. Lopuksi, joissakin tutkimuksissa mukana oli väestöpohjainen ja ei määritä tyypin diabetes. Emme voisi tehdä alaryhmäanalyysi mukaan tyypin diabetes. Kuitenkin yli 90% ihmisistä, joilla on diabetes väestössä on tyypin 2 diabetes, joten se ei juurikaan vaikuta yhdistettyjen syrjäisimpien [56].

Lopuksi tulosten perusteella tämän meta-analyysin, metformiinin käyttö näytti liittyvän pienempi riski keuhkosyöpään diabeetikoilla, mutta yhdistys hävisivät, kun analyysi rajoitettiin tutkimuksiin oikaistu tupakoinnin. Insuliinin käyttö lisääntyi keuhkosyövän riskiä, ​​kun taas sulfonyyliureat ja TZD eivät merkittävästi ole yhdessä keuhkosyövän riskiä. Tämä havainto vaatii lisätutkimuksia, ennen kuin tuloksia voidaan kääntää kliinisen käytännön mukaisesti. Lopullinen, satunnaistetussa tutkimuksessa tarvitaan tiukasti vaikutusten arvioimiseksi glukoosia alentavat lääkkeet keuhkosyöpään esiintyvyys diabeetikoilla.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099577.s001

(DOC) B Kuva S1.

Funnel tontit diabeteslääkkeiden ja keuhkosyövän riskiä potilailla, joilla on diabetes, joka on: metformiini; b: tiatsolidiinidionien (TZD); c: sulfonyyliureat; d: insuliini.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099577.s002

(DOCX) B Taulukko S1.

vaara bias arviointi Satunnaistettu kontrolloiduissa tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099577.s003

(DOCX) B