Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

hypermetylaatiota CpG saarista tuumorisuppressorigeeniä tärkeä rooli syövän synnyssä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että hypermetylaation promoottorin alueella

RARβ

geeni voisi löytyä suurella esiintyvyys kasvainkudoksessa ja autologinen valvonta, kuten vastaavat ei-kasvain keuhkojen kudosta, yskös ja plasmassa NSCLC potilaiden. Mutta pieni määrä aiheita esitetty yksittäisissä studie, tilastollinen teho on rajallinen. Niinpä teimme tämä meta-analyysi edelleen aasit suhdetta metylaation esiintyvyyden välillä syöpäkudoksessa ja atuologous valvonta (vastaava kuin kasvain keuhkojen kudosta, yskös ja plasma).

Methods

julkaissut artikkeleita

RARβ

geenin promoottori hypermethyltion tunnistettiin käyttäen systemaattista hakustrategia PubMed, EMBASE ja CNKI tietokantoja. Yhdistetty kerroinsuhde (OR) on

RARβ

promoottori metylaation keuhkosyöpää kudosta vastaan ​​autologisia verrokkeihin.

Tulokset

Lisäksi yksitoista artikkeleita, mukaan lukien 1347 kasvain kudosnäytteitä ja 1137 autologisia kontrollia sisällytettiin tähän meta-analyysiin. Yhdistetty kertoimet suhde

RARβ

promoottori metylaatio syöpäkudoksen oli 3,60 (95% CI: 2,46-5,27) verrattuna autologiseen säätimet random-vaikutus malli. Vahva ja merkittävä korrelaatio kasvainkudoksen ja autologisia valvonnan

RARβ

geenin promoottori hypermetylaation yleisyys eri tutkimuksissa (Korrelaatiokerroin 0,53) havaittiin.

Johtopäätös

RARβ

promoottori metylointi voi olla tärkeä rooli syövän synnyssä on NSCLC. Merkittäviä metylaatio yleisyys korrelaatio kasvainkudoksessa ja autologisia tämän geenin, metylaatio havaitseminen voi olla mahdollinen menetelmä etsivät biomarkkeri NSCLC.

Citation: Hua F, Fang N, Li X, Zhu S, Zhang W, Gu J (2014) meta-analyysi suhdetta

RARβ

geenipromoottorin metylointi ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 9 (5): e96163. doi: 10,1371 /journal.pone.0096163

Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 27 marraskuu 2013; Hyväksytty: 04 huhtikuu 2014; Julkaistu: 05 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Hua et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (ja XBL) (nro 81302002). Tieteen ja teknologian perusta Tianjin Municipal Health Bureau (ja JDG) (2010KZ040). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä, osuus 100 miljoonaa kuolemaa ja 120 miljoonaa ilmaantuvuus vuodessa maailmanlaajuisesti, on johtava syy syövän liittyvän kuoleman [1]. Yleensä keuhkosyöpä on jaettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja pienisoluinen keuhkosyöpä mukaan patologian. Ennuste NSCLC, osuus 80-85% keuhkosyöpä, on huono ole tehokasta varhaisen diagnoosin menetelmiä [2]. Äskettäin, CpG-saarekkeen metylaation tuumorisuppressorigeeneille promoottorit, on havaittu olevan tärkeä karsinogeneesin monenlaisia ​​karsinoomien, mukaan lukien NSCLC [3]. DNA metylaatio on biokemiallinen prosessi, paitsi että metyyliryhmän thecytosine tai adeniinia DNA nukleotidia. DNA: n metylaatio voi vaikuttaa transkriptioon tuumorisuppressorigeeneille kahdella tavalla. Ensinnäkin, metyloitua DNA voi fyysisesti estää sitoutumisen transkriptiota proteiinien geenin itsel [4]. Toiseksi, voi olla tärkeää, metyloituja DNA voidaan sitoo proteiineja tunnetaan metyyli-CpG-sitovan domeenin proteiinit (MBDs) [5]. MBD proteiinit sitten rekrytoivat muita proteiineja locus, kuten histonideasetylaasit ja muut chromatin remodeling proteiineja, jotka voivat muokata histonien kanssa, jolloin muodostuu tiivis, aktiivinen kromatiinin, kutsutaan heterochromatin [6].

RARβ

geeni on tyypillinen tuumorisuppressorigeenin koodaavan retinoiinihapporeseptoriin beta, jäsen kilpirauhasen-steroidi hormoni-reseptori-alaryhmän, joka kuuluu tumareseptorisuperperheen. Koodaaman proteiinin tämän geenin voitaisiin sitoa retinoiinihappo, biologisesti aktiivinen muoto A-vitamiinin, joka välittää solun signaloinnit alkion morfogeneesiin, solujen kasvuun ja erilaistumiseen [7]. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että hypermetylaation promoottorin alueella

RARβ

geeni voisi löytyä suurella esiintyvyys kasvainkudoksessa ja autologinen valvonta, kuten vastaavat ei-kasvain keuhkojen kudoksia (CNTLT), yskös ja plasmassa NSCLC potilaiden. Mutta pieni määrä aiheita esitetty yksittäisissä tutkimuksissa, tilastollinen teho on rajallinen. Siten meta-analyysi suhteesta on

RARβ

promoottori metylaatio välillä keuhkosyövän kudosten ja autologisen valvontaa tehtiin, jotta voidaan paremmin tunnistaa korrelaation metylaatiostatus välillä syöpäkudoksessa ja autologisen näytteitä.

menetelmät

Tutkimukset tunnistaminen

valintamenettely asianomaisten artiklojen osoitettiin kuviossa 1. Papers noin

RARβ

geenin promoottori-CpG-saarekkeen hypermetylaation NSCLC, julkaistu ennen helmikuu 2013 , tunnistettiin etsimällä PubMed, EMBASE ja CNKI tietokantoja. ”Ei-pienisoluisen keuhkosyövän /NSCLC” ”methylaiton /hypermethlation” ja ”

RARβ /RAR-beta

” käytettiin MeSH ja vapaan tekstin sana etsiessään tietokannoista. Mukaanottokriteereihin: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sairastavilla potilailla histologia tai sytologia konformaatio; Metylointi havaittiin metylaatiospe- specifec PCR (MSP) tai kvantitatiivinen MSP (q-MSP); Metylointi korko syöpäkudoksessa ja autologista tarkastukset piirretään olevien tutkimusten mukaan tähän meta-analyysiin. Kaikki mahdollisesti asiaankuuluvat artikkelia arvioitiin koko teksti paperi- ja kaikki viittaukset sisällytit skannattiin lisäanalyysi mukaan Cochrane käsikirjan systemaattinen tarkastelu [8].

Data louhinta

Tietoa yleisiä ominaisuuksia ja metylaation yleisyys alkuperäisen sisältyi tutkimuksia haettiin. Yleisiä ominaisuudet: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, lehtiä, rodun mukana aiheita, keskimääräinen tai mediaani-ikä oli mukana potilaita, metylointi osoitusmenetelmiä olivat kaikki kirjattiin. Metylaation esiintyvyys syöpäkudoksessa ja autologinen valvonta:

RARβ

promoottori metylaatio nopeus tai määrä metyloitu (M) ja metyloitumaton (U) näytettä syöpäkudoksessa ja autologisia kontrollit kaikki noudetaan mukana tutkimuksissa. Metylointi esiintyvyys (MP) laskettiin seuraavan kaavan mukaan PM = M /(M + U) x 100%. Kaikki tiedot yksityiskohdista uutettiin kaksi arvioijat (FH ja NZF) ja sitten tarkistetaan kolmannen tarkistajan (JDG).

Tilastollinen

kerroinsuhde (OR) kunkin yksittäisen tutkimuksen laskettiin kaavalla OR = (a /b) /(c /d). (A = määrä Metyloitujen näytteiden kasvainkudoksessa b = määrä metyloimattomien näytteiden kasvainkudoksessa; c = sellaisten metyloitavaa kontrollikudoksen ja d = lukumäärä metyloimattomien hallita kudosta.) OR ja sen 95%: n luottamusvälit (CI) on

RARβ

promoottori hypermetylaation syöpäkudoksessa verrattuna autologiseen valvontaa (CNTLT, yskös ja plasma) varten mukana tutkimuksista yhdistettiin by STATA /SE 11,0 (StataCorp LP, https://www.stata.com) tilastollinen ohjelmisto. Tilastollinen heterogeenisuus artikkelit sisältyvät tähän meta-analyysissä arvioitiin I

2 [9] .Without merkittävää heterogeenisyyttä (I

2 50%), kiinteän vaikutus menetelmää käytettiin koota tietoja. Käänteisesti, joilla on merkittäviä heterogeenisuus tutkimuksia, random-vaikutus menetelmällä (Dersimonian-Laird menetelmä) otettiin kokoavista OR. Metylointi esiintyvyys korrelaatio syöpäkudoksessa ja autologisen kliininen valvonta (CNTLT, yskös ja plasma) arvioitiin Spearmanin rank korrelaatio testi. Ja julkaisu bias arvioitiin Begg n suppilo juoni ja Egger testi [10].

Tulokset

Yleiset ominaisuudet sisältyvät tutkimuksista

Lisäksi yksitoista artikkeleita [11] – [ ,,,0],21], mukaan lukien 1347 kasvain kudosnäytteitä ja 1137 autologisia valvonta, kuuluivat tähän meta-analyysissä. (Kuvio 1). Niistä 11 artikkelit sisältyvät tähän meta-analyysissä, 6 tehtiin Kiinaan, 2 oli Taiwanissa, 2 USA: ssa ja 1 Italiassa. Mediaani metylaatio esiintyvyys

RARβ

geenin promoottori oli 47.56% ja 17.50% syöpäkudoksen ja autologisen valvontaa, vastaavasti (taulukko S1). Yleiset ominaisuudet mukana artikkelit oli osoitti taulu1.

yhdistetyt tulokset meta-analyysi

Merkittävää heterogeenisuus havaittiin poikki mukana tutkimuksissa (I

2 = 72.8 %). Näin ollen random-vaikutus mallia otettiin yhdistämällä OR. Tässä meta-analyysissä, yhdistettyjen riskisuhde on

RARβ

promoottori metylaatio syöpäkudoksen oli 3,60 (95% CI: 2,46-5,27, p = 0,000) verrattuna autologiseen säätimet random-vaikutus malli (kuva 2) . Herkkyysanalyysi tehtiin myös jättämällä pois yksi tutkimuksen alla random-vaikutus malli. Mutta mitään merkittäviä muutoksia OR ja 95%: n luottamusväli löydettiin herkkyysanalyysin joka osoitti, että yhdistetyssä ristitulosuhteen ollut herkkä yhden tutkimuksen.

Alaryhmäanalyysissä

huomattava heterogeenisuus mukana tutkimuksissa (I

2 = 72,8%), alaryhmä analyysi tämän meta-analyysi suoritettiin race (Itä-aasia, valkoihoinen) ja ohjaus tyypit (vastaava kuin kasvain keuhkojen kudoksia, yskös ja plasma). Kun alaryhmien analyysissä merkittävä kertoimella

RARβ

promoottori metylaatio kasvainkudoksessa oli vain muuttuneet verrattaessa ysköksen (OR = 1,33, 95% CI: ,98-+1,80,

P

= 0,120) ja henkilöillä, joilla on valkoihoinen etnisyys (OR = 2,38, 95% CI: 0,71-7,92,

P

= 0,159, taulukko 2). Kuitenkin tekemisen yskös ohjaus ja valkoihoinen etnisyys alaryhmä on tulkittava varovasti, sillä vain kaksi ja artikkelit pieniä kohteita olivat mukana näissä alaryhmissä analyysiin.

Metylointi esiintyvyys korrelaatio

metylaatio esiintyvyys oli paljon suurempi kasvainkudoksessa (Meidän metylaatio esiintyvyys 47,56%) verrattuna autologiseen kontrolleihin (Meidän metylaatio esiintyvyys 17,50%) on

RARβ

geenin (kuvio 3). Ja me myös havaittu merkittäviä

RARβ

geenin promoottori hypermetylaation yleisyys korrelaatio kasvainkudoksen ja autologisia kesken tarkastusten mukana tutkimuksissa (Korrelaatiokerroin 0,53) (kuva 4). Se tarkoittaa, että mitä enemmän metylaatio prosenttiosuus kasvainkudoksessa ja enemmän metylaation prosenttiosuus autologisen valvontaa.

Julkaisu bias

Ei tilastollinen merkittävä julkaisu bias havaittiin Begger n suppilo juoni ja Egger testit (t = 0,70, p = 0,500) (kuvio 5).

keskustelu

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvän kuolleisuuden maailmanlaajuisesti 100 miljoonaa kuolemaa ja 120 miljoonaa diagnoosit vuonna 2009 [22]. Ilman tehokasta varhaisen diagnoosin menetelmällä, ennuste NSCLC on suhteellisen huono ja 5 vuoden pysyvyys on alle 15% [2]. CpG-saarekkeen metylaation tuumorisuppressorigeeneille promoottorit, on havaittu olevan tärkeä karsinogeneesin ja varhai- sia tapahtumia monenlaisia ​​karsinoomien, mukaan lukien NSCLC.

RARβ

geeni on tyypillinen anti-kasvain koodaavan geenin retinoiinihapporeseptoriin beta, jäsen kilpirauhasta steroidihormonireseptori alaryhmä tumareseptorisuperperheen. Koodaaman proteiinin tämän geenin voitaisiin sitoa retinoiinihappo, biologisesti aktiivinen muoto A-vitamiinin, joka välittää solun signaloinnit alkion morfogeneesiin, solujen kasvuun ja erilaistumiseen. Tämä geeni aina ollut hiljaisuus sen promoottori DNA hypermetylaation sen promoottorialueen, joka voi fyysisesti estää sitoutumisen transkription proteiinien itse geenin.

Suhde syöpäkudoksessa ja autologinen valvonta, kuten CNTLT, plasma ja yskös tämän geenin ei ollut selvää pieniä aiheita yksittäisissä tutkimuksissa. Niinpä teimme tämä meta-analyysi, joka voi lujuus tilastollista voimaa määrällisesti hypermetylaation-tauti yhdistyksen kokoamalla tietoja auki julkaistuja artikkeleita. Tässä meta-analyysissä, vihdoin mukana yksitoista artikkeleita 1347 kasvain kudosnäytteitä ja 1137 autologista valvontaa kokoavista ristitulosuhteen metylaation prevelance. Yhdistetty kertoimet suhde

RARβ

promoottori metylaatio syöpäkudoksen oli 3,60 (95% CI: 2,46-5,27) verrattuna autologiseen säätimet random-vaikutus malli. Alaryhmä analyysi tämän meta-analyysi suoritettiin race (Itä-Aasian, Kaukasian) ja ohjaus tyypit. Kun alaryhmien analyysissä merkittävä kertoimella

RARβ

promoottori metylaatio kasvainkudoksessa oli vain muuttuneet verrattaessa ysköksen (p = 0,120) ja henkilöillä, joilla on valkoihoinen etnisyys (p = 0,159). Kuitenkin tekemisen yskös ohjaus ja valkoihoinen etnisyys alaryhmä on tulkittava varovasti, sillä vain kaksi ja artikkelit pieniä kohteita oli mukana näissä alaryhmäanalyyseissa. Olemme myös löytäneet vahva ja merkittävä korrelaatio kasvainkudoksen ja autologisia valvonnan

RARβ

geenin promoottori hypermetylaation yleisyys eri tutkimuksissa (r = 0,53). Korrelaatio osoitti, korkeampi metylointi esiintyvyys plasmassa /yskös näytteitä, sitä suurempi metylointi esiintyvyys voisi löytyä syöpäkudoksessa potilailla, joilla on NSCLC. Ja tämä osoitti, että havaitseminen metylaatiostatuksen plasmassa tai ysköksen voisi olla hyödyllinen määritys diagnosointiin NSCLC ilman tai peili hyökkäystä. Kuitenkin meidän meta-analyysi, kaikki näytteiden (kasvainkudoksen, ei-kasvain keuhkokudoksen yskös ja plasma) ovat kaikki peräisin potilaista, joilla on varmistettu keuhkosyöpä. Ei ollut suhteellisen terve ihminen valvontaa. Joten, keuhkosyöpä seulonta herkkyys ja tarkkuus ei ollut mahdollista laskea mukaan Bayes teoreema.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysin tarvitaan lisätutkimuksia. Ensinnäkin, merkittävä heterogeenisyys havaittiin tässä meta-analyysissä (I

2 = 72,8%), mikä saattaa heikentää tilastollista tämän tutkimuksen. Toiseksi, co-variate methylaiton tilan eri tuumorisuppressorigeeneille voidaan myös liittää, ja ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa, mikä viittaa siihen, metylointianalyysi yksi geeni voi olla ei riitä [23].

Voidaan päätellä, meta analyysi osoitti

RARβ

promoottori metylaatio oli paljon suurempi kasvainkudoksessa verrattuna autologiseen valvontaa, mikä osoittaa promoottorin hypermetylaatiota tuumorisuppressorigeenin voi olla tärkeä rooli syövän synnyssä on NSCLC. Merkittäviä metylaatio esiintyvyys korrelaatio, metylaatio havaitseminen voi olla mahdollinen stragegy etsimiseen biomarkkeri NSCLC [24].

tukeminen Information

Taulukko S1.

Metylointi prosenttiosuus kussakin mukana tutkimuksessa

doi: 10,1371 /journal.pone.0096163.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

Prisma tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096163.s002

(DOC) B