Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Huolimatta poikkeavia tuloksia kliinisistä apuohjelma, useat tutkimukset jo takautuvasti randomizing ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilaiden ERCC1 tila. Meidän tavoitteena oli luonnehtia ennustetekijöiden ja ennustava vaikutus ERCC1 jonka järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi.

Methods

hyväksyttävät Tutkimuksissa arvioitiin eloonjääminen ja /tai kemoterapiaa vasteen NSCLC tai SCLC mukaan ERCC1 tila. Vaikutus kannalta kiinnostavia olivat riskisuhde (HR) selviytymisen tai suhteellinen riski (RR) kemoterapiaa vastausta. Random-vaikutusten meta-analyysejä käytettiin osuus Tutkimusten välisten heterogeenisyys, jossa tasoittamattomina /oikaistun vaikutus arvioiden tarkastella erikseen.

Tulokset

23 voivat selvitykset, selviytymistä tuloksia 2726 potilasta. Merkittävää heterogeenisuus havaittiin kaikissa meta-analyysit (I

2 aina 30%), mikä johtuu osittain vaihtelu kynnysarvot määritellään ”pieni” ja ”korkea” ERCC1. Meta-analyysi oikaisemattomien arvioiden osoittivat korkeaa ERCC1 liittyi merkittävästi huonompi kokonaiselossaoloaika platinaa saaneilla NSCLC (keskiarvo mukauttamaton HR = 1,61, 95% CI: 1,23-2,1, p = 0,014), mutta ei NSCLC saaneet kemoterapia (keskiarvo oikaisematon HR = 0,82, 95% CI: 0,51-1,31). Meta-analyysi Tarkistettujen arvioiden rajattiin vaihteleva valikoima mukautustekijöitä ja mahdollisten julkaisu bias (Egger n p 0,0001). Oli todisteita siitä, että korkeat ERCC1 nähtiin lisääntynyt vaste platina (keskimäärin RR = 0,80; 95% CI: +0,64-0,99). SCLC tiedot olivat riittämättömät tehdä lopullisia johtopäätöksiä.

Johtopäätökset

Nykyinen todistusaineisto viittaa siihen, korkea ERCC1 voivat haitallisesti vaikuttaa eloonjäämiseen ja vaste platina saaneilla pienisoluista keuhkosyöpää, mutta ei ei-platinaa käsitelty, vaikka lopulliset Epäillään ennustava vaikutus puuttuu. Kansainvälinen yksimielisyys tarvitaan kipeästi tasaisen, validoitu ERCC1 arviointimenetelmä. ERCC1 arviointi hoidon valinnassa tulee nykyään rajoitettava, ja arvioidaan sisällä, kliinisissä tutkimuksissa.

Citation: Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, Popat S (2011) Excision korjaus Cross-komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) tila ja Keuhkosyöpä Outcomes: Meta-analyysi julkaistuja tutkimuksia ja suositukset. PLoS ONE 6 (10): e25164. doi: 10,1371 /journal.pone.0025164

Editor: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Ranska

vastaanotettu: 20 kesäkuu 2011; Hyväksytty: 26 elokuu 2011; Julkaistu: 14 lokakuu 2011

Copyright: © 2011 Hubner et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: LJB on rahoittamat Cancer Research UK ja Medical Research Council; SP rahoittaa palkinnon Britanniassa Korkeakoulujen rahoitus neuvosto Englanti. Kirjoittajat myöntävät myös NHS rahoitusta Royal Marsden Hospital /Institute of Cancer Research NIHR Biomedical Research Centre. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista, tai valmisteen käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin syy syövän kuoleman maailmanlaajuisesti, osuus noin 1,3 miljoonaa kuolemantapausta vuodessa [1]. Edistysaskelista huolimatta terapeuttisten, selviytyminen sekä suurten alatyyppejä (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja SCLC) ovat edelleen heikot, vain noin 5% kaikista potilaista saavuttivat 5 vuotta. Hoidon taso sekä pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja SCLC on platina-pohjainen kaksinkertainen kemoterapiaa, ei-platinaa dupleteiksi huonompi [2], [3]. NSCLC platina dupleteiksi liittyvät hoitovasteen 25-30% [4]. Useat kasvaimen biomarkkereiden on tutkittu ennustetekijöiden ja ennakoivan hyödyllisyys harkittaessa systeeminen hoito, ja näkyvä näiden joukossa on Leikkauskorjauksessa rajat komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) proteiinia.

ERCC1 on nopeutta rajoittava jäsen nukleotidin Leikkauskorjauksessa koulutusjakson (NER), yksi vähintään 5 päällekkäin biokemiallisia reittejä, joilla muuttuneita DNA-sekvenssit voidaan palauttaa base-line. Kumoaminen näistä reiteistä on molemmat aiheuttaa syövän synnyn [5], ja kohdennettuja terapeuttisena mekanismi [6]. NER polku toiminnot poistaa vieviä DNA vaurioita [5], kuten tupakan liittyvät adduktit muodostetaan karsinogeeni altistus [7]. Mekanismit platinaa sytotoksisuuden ovat muodostaen vieviä DNA additiotuotteiden johtaa sekä välistä ja sisäistä lohkon cross-link sukupolven, joka johtaa apoptoosin ellei korjattavaksi.

kriittinen rooli ERCC1 vuonna karsinogeeni ja platina addukti poisto NER on johti useita tutkimuksia raportointi suhdetta ERCC1 tila ja selviytymisen keuhkosyöpäpotilaita, pääasiassa NSCLC. ERCC1 on tutkittu sekä ennustetyövälineenä biomarkkerina, ja ennustava vaikutus määritettäessä hyötyvät platina-terapiasta, arvioiden välillä tutkimusten eri huomattavasti.

suoritetaan järjestelmällinen katsaus ja mahdollisuuksien mukaan meta-analyysi opiskeluaika tulosten tuottamiseen näyttöön perustuvia tuloksia ennustetekijöiden ja ennakoivan hyödyllisyys ERCC1 tilaansa keuhkosyöpää, ja niiden tulevia tutkimustarpeita.

Methods

järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi suoritettiin Cochrane [8], QUORUM [9], ja PRISMA [10] ohjeita.

-hyväksymiskriteerit

Englanti kieli julkaistut tutkimukset olivat sopivia, jos he arvioivat yhdistys ERCC1 ilmaisun kanssa selviytymisen tai tuumorivaste NSCLC tai SCLC potilaille. Ensisijaisia ​​tuloksia kiinnostavia olivat kokonaiselinaika (OS), tapahtuma-elinaika (EFS) ja kasvaimen vasteen kemoterapialle, määrittelemän edistämällä tutkimuksia. Julkaisujen kanssa päällekkäisiä aineistoja pienempi sarja oli suljettu.

tunnistaminen Studies

etsintä tutkimukset suoritettiin kahtena (SP ja RAH) käyttämällä sähköistä tietokantaa PubMed (http: //www .pubmed.com), kunnes 10 elokuu 2009. hakustrategia käytetään avainsanoja ”keuhkosyöpää,” ”NSCLC”, tai ”SCLC”, ja ”ERCC1”. Bibliografiat tukikelpoisten tutkimuksia, katsaukset ja muut asiaan julkaisuja myös käsin etsitään tunnistamiseen lisätutkimuksia. Tiedot tarkastelun artikkeleita, abstrakteja, ja kirjeet eivät olleet mukana.

Data louhinta

Tutkimus ominaisuudet poimittiin koko julkaisi artikkelin ja tiivistää johdonmukaisesti tukea vertailun. Metodologia ERCC1 analyysiä luokiteltu, mukaan lukien käytetty kynnysarvo dichotomize ERCC1 ”high” ja ”matala”.

platinaa tai ei-platinaa kemoterapian hoitoryhmissä kussakin tutkimuksessa log riskisuhde (log ( HR)) arvio ja sen varianssi poimittiin (log suhde selviytymistä riskin ERCC1 korkean ryhmässä versus ERCC1 alhainen ryhmä). Kun ei suoraan ilmoiteta log (HR) ja sen varianssi arvioitiin [11], [12], muista tiedoista, kuten log rank -testi tilastot ja p-arvot, ja potilaiden lukumäärä ja tapahtumia kussakin ryhmässä, menetelmiä käyttäen Parmar et ai [13], [14]. Tarvittaessa vaikutus arviot eivät olleet saatavissa menetelmiä käyttäen yllä, tai suorassa kosketuksessa vastaavaan tekijöille, tutkimus jätettiin pois meta-analyysi. Sekä korjaamattomissakin oikaistun HR arvioita haettiin tutkimusta varten, ja valinta korjauskertoimia kirjataan.

Lisäksi pyrimme poimimaan tukin suhteellinen riski (log (RR)) arvio ja sen varianssi osoittaa log välisen suhteen riski kasvaimen vasteen (vasteen vs. ei hoitovastetta) platinapohjaisen systeeminen hoito on ERCC1 ”korkea” ryhmä vs. ERCC1 ”matala” ryhmä.

tilastollinen analyysi

suoria todisteita ERCC1 koska ennakoiva biomarkkeri platinapohjaisen kemoterapian määrittelemän vuorovaikutusta platinapohjaisen vs. ei-platina-kemoterapian ja ERCC1 asema satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa oli tiivistää jos saatavilla. Epäsuora näyttö ennustava vaikutus saatiin vertailemalla näyttöä ennustetekijöiden vaikutuksesta ERCC1 in platinapohjaisen käsiteltyjen ryhmien ja platina-pohjainen hoidetuissa ryhmissä erikseen tutkimuksista, ja suhteesta ERCC1 ja radiologisia vastaus platinapohjaiseen kemoterapiaan.

heterogeenisyys välillä tutkimusten odotettiin, joten uutetaan tutkimus log (HR) tai log (RR) arviot ja niiden varianssit yhdistettiin käyttäen satunnaisvaikutusten meta-analyysi, joka kattaa tällaisten heterogeenisyys; arvioi keskimääräinen (tiivistelmä) HR eri tutkimuksissa ja sen luottamusväli (CI); ja tarjoaa ennustevälin tosi riskisuhde yksilössä tutkimuksessa asetus [15], [16].

Vaikutus Tutkimusten välisten heterogeenisyys meidän meta-analyysit arvioitiin

I

2

tilastollinen [17].

I

2

kuvataan osuus koko vaihtelua meta-analyysissä arvioiden vuoksi Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja mitataan 0-100% kasvaessa I

2 arvot osoittavat suuremman vaikutuksen tutkimusten välisten heterogeenisuus meta-analyysissä.

meta-analyysit mukaan lukien 10 tai enemmän tutkimuksia arvioimme mahdollisuutta pieni tutkimus vaikutuksista (joka osoittaa mahdollisia julkaisu bias) suorittamalla Egger testi, jossa on 10% merkitys tasolla, koska pienitehoisia tämän testin [18].

Kaikki tilastolliset laskelmat tehtiin käyttäen STATA versio 10 (Stata Corporation, College Station, TX) ja moduulien METAN [19], ja METABIAS [20]

tulokset

hyväksyttävät Studies

tunnistettu 25 oikeutettuja tutkimuksia [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39 ], [40], [41], [42], [43], [44], [45], jossa esitetään tulos data ositetaan ERCC1 tilan (kuvio 1). Yksi näistä [25] suljettiin, koska tiedot joukko päällekkäin suurempien aiemmin raportoitu sarjassa [33], kun taas toisessa [45] merkittävää vaikutusta arvioita ei voitu saavuttaa, jättäen 23 tutkimukset 11 maasta.

neljässä tutkimuksessa [28], [32], [36], [38] tuloksen tiedot esitettiin erikseen potilaille, joille tehtiin eri hoitostrategioiden, ja nämä ryhmät käsitellään erillisinä aineistoja (taulukko 1). Erityisesti, Rosell et al. [38] kerrostunut potilaat ryhmiin, jotka saivat kolme erilaista kemoterapiaa järjestelmiä, joista yksi päällekkäin suurempien kohortin [39] ja näin ollen sulkea pois; Olaussen et ai. [36] ilmoitetaan erikseen potilasta satunnaistettiin saamaan joko kemoterapian tai havainto seuraavat resektio; Okuda et ai. [28] esitetään erillisessä tulos tietoja ei-satunnaistetut ikäluokat, joille tehtiin joko perioperatiivisena kemoterapiaa tai leikkauksen yksin; ja Fujii et ai. [32] erikseen analysoitiin tuloksia on potilaille neoadjuvanttikemoterapian tai sädehoitoa, mutta tietopisteiden eivät olleet erotettavissa olevan varten kemosädehoito ryhmä ja tämä aineisto oli siis tule kyseeseen. Kahdessa tutkimuksessa [23], [27] raportoinnin potilaalla on SCLC esitti erillisellä tulos datan vaiheessa (rajoitettu tai laajoja), ja nämä aineistot käsiteltiin erikseen (taulukko 1).

Tutkimus Ominaisuudet

Ominaisuudet 23 tukikelpoisten tutkimuksia on koottu taulukkoon 1. Kaikki tutkimukset arvioitiin ERCC1 ilme takautuvasti. Kuusi tutkimuksissa [31], [32], [35], [36], [38], [39] arvioidaan ERCC1 tuumoreiden valitsemattomat osallistuvilla potilailla kliinisissä kokeissa, kun taas loput potilaita ei kertynyt oikeudenkäyntiin. Mediaani osuus mies- potilaista oli 76%, kun taas mediaani ikä keinot oli 61 vuotta. Kolme tutkimusta [28], [31], [42] ei ilmoittanut keski-ikä.

OS ilmoitettiin kaikissa tutkimuksissa, tapahtuma-elinaika yhdeksässä tutkimuksessa [21], [22], [24] , [26], [30], [32], [33], [34], [38] (luokiteltu ilman taudin etenemistä [21], [22], [26], [33], taudista vapaa selviytyminen [24], [32], [34], aika taudin etenemiseen [38], tai tapahtuma-elinaika [30]), ja vaste 12 tutkimuksissa [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [27], [31], [32], [33], [39], [40], [41], [42]. Arvioimiseksi käytettyjen tuumorivaste olivat joko Response arviointiperusteet Solid Kasvaimet (RECIST) [22], [33], [40], [41], Maailman terveysjärjestö (WHO) [21], [23], [26] , [39], [42], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [32], tai määrittelemätön [27], [31]. Otoskoot aineistoja arvioitu eloonjäämisaste vaihteli 15-389 (mediaani 54, taulukko 1), jossa dataa kaikkiaan 2726 potilasta käytettävissä kokoamista.

Niistä 20 tutkimusta, joka raportoi NSCLC, yksitoista [22], [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43], [44] sisältyy leikkaushoitoon /kehittynyt /uusiutuva sairaus (vaiheet IIB-IV), jotka saivat joko platinaa sisältäviä kemoterapia [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43 ], platinaa sisältävät sädehoitoa [25], [44], tai ei-platinaa sisältävien kemoterapiaa [38]. Kun taas loput yhdeksän tutkimuksissa [21], [24], [28], [29], [30], [32], [34], [36], [37] Potilaita hoidettiin radikaalisti käynnissä resektio yksin [24 ], [28], [29], [30], [34], [36], [37], tai resektio yhdistetään joko neoadjuvant tai adjuvantti sisplatiini-kemoterapian [28], [32], [36] tai kemosädehoito [21], [32].

solunsalpaajahoitojen käytettiin kussakin tutkimuksessa esitetään taulukossa 1. Viisitoista tutkimuksissa käytettiin platinaa sisältäviä hoitoja, jossa on kahdeksan käyttäen vain sisplatiinin [25], [32], [35 ], [36], [38], [39], [42], [44], yksi ainoa karboplatiini [43], ja joko kuudella [21], [26], [28], [31], [ ,,,0],33], [41].

ERCC1 tila assignation

ERCC1 arviointi suoritettiin immunohistokemiallinen (IHC) 15 tutkimuksissa [21], [23], [25], [26], [28], [29], [32], [33], [34], [36], [40], [41], [42], [43], [44], ja reaaliaikainen kvantitatiivinen polymeraasia ketjureaktio (RTqPCR) jäljellä kahdeksan [24], [27], [30], [31], [32], [37], [38], [39]. Näytteet arvioitiin olivat kirurginen resektio yksilöt kahdeksassa tutkimuksissa [24], [28], [29], [30], [33], [34], [36], [37], koepaloja primaarituumorin, mukana imusolmukkeet, tai etäpesäkkeitä 14 tutkimuksissa [21], [23], [26], [27], [31], [32], [35], [38], [39], [40], [41], [ ,,,0],42], [43], [44], tai molemmat resektion ja kudosnäytteistä [25]. ERCC1 tila arvioitiin sokkona lopputulokseen tietoja enemmistö (17/23) tutkimusten [21], [22], [23], [26], [27], [29], [32], [33], [35], [36], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], kun taas loput kuusi [24], [28], [ ,,,0],30], [31], [34], [37] sokaiseva tietoja ei annettu.

15 tutkimuksissa arvioidaan ERCC1 ilmentymistä IHC kymmenen [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [], [32], [40], [41], [42], [43,44] arvioitiin koepalanäytteistä kolme tutkimusta [28], [33], [36] käytetään kudosta resektio yksilöitä, ja loput kaksi [29], [34] käytetään kudoksen microarray. Kaikki käyttivät samaa monoklonaalinen vasta-aine (8F1), mutta merkittävä heterogeenisyys välillä havaittiin kynnysarvoja käytetään dichotomise ERCC1 tilan. Vaikka enemmistö (10/15) tutkimusten arvioidaan sekä värjäytymisen laajuus ja intensiteetti, kynnykset monipuolinen; Eräässä tutkimuksessa käytetään kuvan analysaattorin arvioida näytteitä [34]; Kolmessa tutkimuksessa johdettu komposiitti (H) pisteet kertomalla määrin solu-värjäys pisteet (0-3; 0 = ei mitään, 1 = 1-9%, 2 = 10-49%, 3≥50%) intensiteettimadu- pisteet (0- 3; 0 = ei mitään, 1 = heikko, 2 = kohtalainen, 3 = voimakas), jossa H-pisteet yläpuolella mediaani [41], [44] tai ≥2 [23] nimetyt ERCC1 korkea; Vielä neljä tutkimuksissa käytettiin samaa intensiteettiä pisteet mutta eriasteisesti pisteet (0-1; 0 = ei, 0,1 = 1-9%, 0,5 = 10-49%, 1≥50%) H-pisteet 1 [ ,,,0],21], [28], [36] tai 0 [43] nimetyt ERCC1 korkea; Yhdessä tutkimuksessa [29] arvostellaan intensiteettiä kuin edellä, kerrottuna tämän prosenttiosuuden värjättyjen solujen ja käyttää mediaani H-pisteet (10, alue 0-240); ja loput tutkimuksen [22] lasketaan H-pisteet 0-3 (0 = ei värjäystä, 1 = heikko in 10% soluista, 2 = heikko /kohtalainen 10% soluista, 3 = vahva 10% soluista) ja ≥2 nimetty ERCC1 korkea. Muissa viidessä tutkimuksessa solujen prosenttiosuus värjäystä tutkittiin yksin, näytteet 10% [26], [40], [42], 25% [33], tai yläpuolella mediaani prosenttiosuus [32] nimetyt ERCC1 korkea .

kahdeksassa RTqPCR perustuvat tutkimukset kuusi [24], [27], [31], [35], [38], [39] käytetään kiinteän kasvaimen yksilöt taas kaksi [30], [37 ] käytetään jäädytetty materiaali. Kaikissa paitsi yhdessä tutkimuksessa deltaCt mRNA menetelmää käytettiin, verrataan geeni sisäiseen viite (APPBP2 [31], β-aktiini [24], [27], [35], [38], [39], tai ribosomaalinen 18S [37]). Muissa tutkimuksessa Rosell et al. [30] normalisoidaan sekä ribosomaalisen 18S ja kaupallisesti saatavilla calibrator näyte. Jälleen, vaihdellen kynnysarvot käytettiin dichotomize ERCC1. Puolueettomat kynnyksiä sisältyvät mediaani [24], [27], [30], [31], [35], [39] (kynnys (T-) arvoalueen 1,4-9,0) tai arvioitu mediaani [37] (T- arvo 50) mRNA: n ekspression, kun taas yhdessä tutkimuksessa maksimaalinen χ

2 menetelmä määrittää optimaalisen raja-arvo riippuisi

jälkikäteen

tuloksia käytettiin [38].

havaittua mediaani osuus NSCLCs korkea ERCC1 ilme oli 46% (vaihteluväli 17-65%), ja 50% (vaihteluväli 41-56%) vastaavasti -tutkimukset IHC ja RTqPCR. Vuonna SCLC, kahdessa tutkimuksessa käyttämällä IHC raportoitu 17% [23] ja 28% [40] voimakkaaseen ilmentymiseen, ja 51% tutkimukseen käyttäen RTqPCR [27].

Survival poimittuja tutkimuksista

Niistä 23 tutkimuksissa saadaan tietoa meta-analyysissä oli 16 tutkimuksia koskien OS potilailla, joilla on NSCLC, jotka saivat platinaa sisältävä kemoterapia; Yhdessä tutkimuksessa osalta NSCLC saavien potilaiden ei-platinaa sisältävä hoito; seitsemän tutkimusta koskien NSCLC leikkauspotilaiden yksin, ja viisi tutkimukset SCLC potilasta (taulukko 2). Vaikka useimmat tutkimukset (n = 23) oikaisematon tulokset [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [30], [31] , [32], [33], [34], [35], [37], [38], [39], [40], [41], [44], vähemmän (n = 17) säädetty oikaistu tulokset [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [33], [36], [37], [ ,,,0],39], [41], [42], [43]. Yksitoista aineistot olivat käytettävissä yhdistämistä EFS, joissa kaikissa on tasoittamattomina [21], [22], [24], [26], [30], [32], [33], [34], [38], ja viisi kanssa oikaistu [21], [22], [24], [26], [33] tietopisteiden (taulukko 2). Keskimääräinen seuranta-aika tiedot esitettiin useimmat tutkijat, joiden mediaani 15 kuukauden ei-resektoitiin NSCLC (vaihteluväli 11-24), ja 48 kuukautta resektoitiin NSCLC (vaihteluväli 30-106). Kolmessa tutkimuksessa tutkivat SCLC, keskimääräinen seuranta-aika oli ilmoittamattoman [27] 12 kuukautta [23], ja 100 kuukautta [40]

Direct näyttöä ennakoivan vaikutuksen ERCC1

Vain yksi tutkimus [36], jotka perustuvat osajoukko 761 1867 tutkimuksissa potilailla, edellyttäen suoria todisteita ERCC1 kuin ennustavan biomarkkerina muodossa välistä vuorovaikutusta satunnaistettu hoidon ja ERCC1 asema, joka oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,009), adjuvantti sisplatiini-kemoterapian pidentää eloonjäämisen verrattuna havainto potilailla, joilla ERCC1-syöpäkasvain (oikaistu HR = 0,65; 95% CI: +0,50-+0,86), mutta ei potilailla, joilla ERCC1-positiivisia kasvaimia (oikaistu HR = 1,14; 95% CI : 0,84-1,55).

Epäsuora näyttöä ennakoivan vaikutuksen ERCC1

i) suhde ERCC1 aseman ja eloonjäämisen NSCLC ilman systeemistä hoitoa.

Seven aineistot [24] , [28], [29], [30], [34], [36], [37] arvioidaan 896 potilasta, joilla on korkea ERCC1 ilme havaittiin 48% kasvainten, oli käytettävissä yhdistämistä arvioita eloonjäämisen potilailla, joille tehtiin leikkaus yksin ilman systeemistä hoitoa. Kumpikaan meta-analyysi oikaisemattomien eikä meta-analyysi Tarkistettujen arvioiden esittänyt todisteita siitä, että ERCC1 tila on ennusteen arvioinnissa joko OS tai EFS näillä potilailla (taulukko 3 ja kuva 2).

ii) suhde ERCC1 tila ja selviytymistä NSCLC platinapohjaiseen systeemistä hoitoa.

OS HR saadut arviot 1391 NSCLC potilaat, jotka saivat platina oli saatavilla meta-analyysissä, 640 (46%), joista oli kasvaimia korkea ERCC1 ilme. Meta-analyysi oikaisemattoman arvioiden osoitti merkittävästi huonompi OS potilailla, joilla on korkea ERCC1 ilme (keskimäärin HR = 1,61, 95% CI: 1,23-2,10). Tämä vaikutus säilyi, kun yhdistäminen Tarkistettujen arvioiden (keskimääräinen HR = 1,57, 95% CI: 1,24-1,99), ja oli havaittu potilailla sekä adjuvanttia ja kehittynyt sairaus asetukset (kuva 3). Kuitenkin suuri heterogeenisyys havaittiin sekä korjaamattomissakin säätää analyysit (I

2 = 52% ja I

2 = 83%, tässä järjestyksessä), jolloin laaja ennuste välein ennustetekijöiden vaikutus yksittäisen hoitopaikassa, ja vaikka ei ollut todisteita pieni tutkimus vaikutuksista käyttämällä oikaisematon arvioita (Egger testi: p = 0,72), oli selvää näyttöä tällaisesta avulla tarkistetaan arvioiden (Egger testi: p 0,0001). Meta-analyysi EFS osoitti suhdetta ERCC1 tila käyttämällä Tarkistettujen arvioiden (keskimääräinen HR = 1,46, 95% CI: 1,09-1,95, I

2 = 32%), mutta ei oikaisematon (taulukko 3), ja tutkimus pieni tutkimus vaikutuksia ei ollut mahdollista, koska pieni määrä tutkimuksia.

iii) suhde ERCC1 tila ja selviytymistä SCLC.

viisi tutkimukset olivat saatavilla osin SCLC saaneilla potilailla platina -pohjainen kemoterapiaa (taulukko 2), joka edistää tietoja 292 potilasta, joista 92 (32%) oli korkea ERCC1 ilmentäviä kasvaimia. Meta-analyysi ei oikaisemattomien eikä Tarkistettujen arvioiden osoitti yhdistyksen välillä käyttöjärjestelmä ja korkea ERCC1 lauseke (taulukko 3). Eksploratiivisessa analyysin ositella mukaan sairauden vaiheessa, saatiin näyttöä yhdistyksen välillä korkea ERCC1 ilmaisun ja huono OS rajoitetussa vaiheessa potilaille, vaikka tämä perustui vain 2 tutkimuksiin.

iv) suhde ERCC1 aseman ja kasvaimen vaste.

Kasvainten vaste ositettu ERCC1 ilmentyminen oli raportoinut kymmenen [21], [22], [26], [31], [32], [33], [39], [41], [42] NSCLC data-sarjaa, joka sisältää 656 potilasta, 328 (50%), joista oli korkea ilme. Kaikkia potilaita hoidettiin platinaa sisältäviä kemoterapia. Oli todisteita siitä, että korkeat ERCC1 liittyi vähentynyt vaste platina (keskimäärin RR = 0,80; 95% CI: 0,64-0,99, kuva 4), joilla on kohtalainen heterogeenisuus (I

2 = 25,3%) ja ei näyttöä pieni tutkimus vaikutukset (Egger testi: p = 0,36). Meta-analyysi kolmessa tutkimuksessa SCLC (292 potilasta), myös todisteita lisääntymässä vastauksena platinaa sisältäviä kemoterapia korkean ERCC1 ilmentävien kasvainten (keskiarvo RR = 1,14; 95% CI: 0,99-1,31, p = 0,08; I

2 = 0%), vaikka tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

keskustelu

Somaattiset molekyyli fenotyypin on vakiintunut tärkein tekijä NSCLC kannalta sekä tulos ja tehokkuus systeemisen hoidon [46], [47], [48]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että somaattisia ERCC1 ilmentymistaso on sekä ennustetekijöiden keuhkosyövän, ja ennustavat lopputulokseen platinapohjaiseen kemoterapiaan. Todellakin, kokeet ovat jo raportoitu hajautustaulukon potilailla ehdollinen somaattisten ERCC1 asemasta [49], [50], muiden kanssa aktiivisesti kertyvät. Kuitenkin meidän analyysi on osoittanut, että monet julkaistu sarjassa arvioidaan ERCC1 hyödyllisyys ovat olleet kooltaan pieni, raportoitu ristiriitaisia ​​tuloksia, ja käyttää hyvin erilaisia ​​ilmaisun menetelmiä ja erityisesti kynnystasot.

Vain yksi tutkimus [ ,,,0],36] suoraan arvioitiin ennakoivan hyödyllisyyttä ERCC1 asema platinan kemoterapian in NSCLC, ja tämä oli retrospektiivinen suunnittelussa ja potilaiden alaryhmässä rekrytoitiin kliinisessä tutkimuksessa. Välinen suhde ERCC1 ja eloonjäämisen platina saaneilla potilailla, mutta ei ei-platinaa saaneista potilaista määrätään epäsuoria todisteita, että ERCC1 ennustaa, vaikka luotettavuutta tämän päätelmän heikentyä ei-satunnaistettu luonne hoitoryhmissä. Tietojen perusteella pienisoluista keuhkosyöpää hoitamaton systeemistä terapiaa, meidän analyysit eivät tue olettamusta, että ERCC1 ilme on ennustetekijöiden NSCLC. Kuitenkin alustava näyttöä siitä, keskimäärin korkea ERCC1 ilmaisu identifioi huonompi selviytyminen NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaisen kemoterapian, edellyttäen epäsuora todiste ennakoiva vaikutus, vaikka tämä voi olla pelkkä ennustetekijöiden vaikutus tässä potilasryhmässä. Alempi todennäköisyys vaste platinapohjaiseen kemoterapiaan korkean ERCC1 ilmentävien kasvainten edelleen tukee käsitystä, että ERCC1 voisi ennustaa puute platinaa hyötyä.

tutkimuksessa eritellään useita menetelmiin puutteita, joihin on puututtava. Ensinnäkin, havaitsimme huomattavaa vaihtelua cut-off in ERCC1 ilmaisun, joiden osuus osittain havaitun heterogeenisyyden. Toiseksi on keskusteltu siitä, onko 8F1 vasta-klooni sitoutuu spesifisesti ERCC1 yksin tai muiden ERCC1 epitoopit [51], [52]. Kolmanneksi on epäselvää ERCC1 ilmentymisen analyysi IHC ja RTqPCR kerrostuu potilaita vastaavat ryhmät [34], ja ilman todistettu korrelaatio näiden kahden menetelmän suosittelemme IHC koska se on helpommin saatavilla ja helpommin standardoitu poikki laboratorioissa. Jotta ERCC1 on hyödyllinen ennakoivaa biomarkkereiden kliinisessä käytössä, yksi selkeästi määritelty protokolla on kehitetty ja validoitu sallimaan vertailun tuloksia eri tutkimuksissa. Riittämätön otoskoko oli myös usein ongelmana tutkimuksissa mukana meidän analyyseihin, vain kahdeksan 23 tutkimusten raportointi tuloksista yli 100 potilasta. Vaikka yhdistämällä tiedot voivat osittain osoite puutteita yksittäisten tutkimuksessa otoskoot, pienemmät tutkimukset ovat todennäköisesti tuottaa heterogeenisyys, kuten havaitsimme. Useat riippumattomat tutkimukset, kukin kertaluokkaa suurempi kuin useimpien julkaistujen sarja, ovat tarpeen, jotta tarkkaa arviota todellisesta assosiaatiot ERCC1 ilmaisun ja tulosten keuhkosyöpäpotilaita etenkin SCLC.

vahvuuksia Tutkimusmenetelminä analyysi sekä selviytymisen ja kemoterapia vastaus päätepisteitä, erillinen meta-analyysi tutkimuksissa, joissa potilaat käyttivät tai eivät saaneet kemoterapiaa mahdollistaa arvioida sekä ennakoivaa ja epäsuorat ennustetekijöiden vaikutteita, laskeminen ennustuksen välein arvioida erilaisia ​​mahdollisia vaikutuksia millään yksi yksittäinen tutkimus ja laaja vertailu tutkimuksen menetelmiä. Sitä vastoin samanlaisen äskettäin julkaissut meta-analyysin [53] ei tehnyt arviointia vaikutuksen ERCC1 tilan potilailla, jotka eivät saaneet kemoterapiaa tai SCLC potilaille, ei osuus säätämiseksi ja ei tehnyt arvion menetelmiin erot vaikuttavat tutkimukset, epäonnistui käyttää julkaistun HR ja IVY yhdessä tutkimuksessa, joka vaarantaa arvioida julkaisun bias, käytetty kiinteä vaikutus meta-analyysit huolimatta merkittävästä Tutkimusten välisten heterogeenisyys, ja mukana mahdollisesti päällekkäisiä aineistoja. Tutkimuksessamme emme laadun arvioimiseksi ensisijaisen tutkimukset ovat kuitenkin laadun arviointi välineitä tutkia ennustetekijöiden ja ennakoivan biologisten merkkiaineiden tutkimuksia ei tällä hetkellä ole, ja ovat vasta keskustellaan varten ennusteen tutkimuksia yleensä [54].

Suuret heterogeenisyys, menetelmiin huolenaiheita, ja mahdollisten julkaistavaksi bias paljasti meidän analyysit osoittavat, että vaikka ERCC1 osoittaa huomattavaa lupaus ennakoiva biomarkkerina platinaa saaneilla pienisoluista keuhkosyöpää, se ei ole valmis prime-time ”. Kansainvälinen yksimielisyys tarvitaan kiireesti valtuuttaa homogeeninen ERCC1 arviointimenetelmää, kuten myös mahdollisille kokeita riittävän virtaa havaita vuorovaikutusta platinan kemoterapiaa ja ERCC1 ilmaisun, ja sillä välin, aloittamisen suuri, prospektiivisessa potilaan tietojen meta-analyysit. Siihen asti, ERCC1 ilmaisua ei tulisi rutiininomaisesti käytetty kliinisessä päätöksenteossa.