Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Potilailla, joilla korkeampi paasto seerumin glukoosin on suurempi kuolleisuus haimasyövän verrattuna potilaisiin, joiden alhaisempi paasto seerumin glukoosin. Kuitenkin syistä ei ole tutkittu. Tavoitteena nykyisen oli tutkia hermostoputken muutoksia haimasyövän potilaille hyperglykemiaan ja tunnistaa suhde hermo muutokset ja hermoa invaasio.

Menetelmät /Principal Havainnot

kliininen ja patologiset ominaisuudet 61 formaliinikiinnitetyt haimasyövän yksilöitä ja 10 normaalia pancreases verrokkeina analysoitiin. Lisäksi ilmaisu Protein Gene Product 9,5 (PGP9.5), Myelin P0-proteiini (MPP), NGF, TrkA, ja p75 tutkittiin immunohistokemiallisesti. Mediaani määrä hermoja mediaani alue hermokudoksen, ja keskihermon halkaisija per 10 mm

2 olivat suurempia vaunun hyperglykemia ryhmässä kuin niille euglykemian ryhmässä (

p

= 0,007,

p

= 0,009, ja

p

= 0,004, tässä järjestyksessä). Integroitu optinen tiheys (IOD) MPP värjäystä oli pienempi hyperglykemia ryhmässä kuin niille euglykemian ryhmässä (

p

= 0,019), kun taas ekspressiotasot NGF ja p75 olivat korkeammat hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (

p

= 0,002, ja

p

= 0,026, tässä järjestyksessä). Hermo nippu hyökkäys haimasyövän oli yleisempää hyperglykemiaa ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä (

p

= 0,000).

Johtopäätökset /merkitys

Hermovaurio ja uudistumista tapahtuvat samanaikaisesti kasvaimen mikroympäris- haiman syöpäpotilaiden hyperglykemiaan; samanaikainen esiintyminen voi pahentaa prosessia hermoa hyökkäystä. Epänormaali ilmentyminen NGF ja p75 voi myös olla mukana tässä prosessissa ja myöhemmin johtaa alempaan tasoon parantavaa leikkausta.

Citation: Li J, Ma Q, Liu H, Guo K, Li F, Li W , et ai. (2011) suhde Neural muuttaminen ja hermoa Invasion in Haimasyöpä Potilaat, joilla Hyperglykemia. PLoS ONE 6 (2): e17385. doi: 10,1371 /journal.pone.0017385

Editor: John Minna, Univesity Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Yhdysvallat

vastaanotettu: 06 lokakuu 2010; Hyväksytty: 01 helmikuu 2011; Julkaistu: 28 helmikuu 2011

Copyright: © 2011 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Tiedesäätiö of China (2009 nro 30900705) ja tieteellinen Grant Xi’an City (2009 nro GG06718) (Q. Ma), ja osittain ND EPSCoR (E. Wu). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haimasyöpä (panca) on kuolemaan johtava sairaus, jossa lähes 100% kuolleisuus. Vaikka leikkaus on tehokas 20%: lla potilaista, taipumus paikallisen uusiutumisen retroperitoneum ei ole täysin ymmärretty [1]. Yksi tärkeimmistä syistä paikallinen kasvaimen uusiutuminen on hermoa invaasio (PNI) [2], joka on usein löytyy panca (jopa 90% -100%) [3], [4]. Koska yhteinen mutta epäspesifinen piirteenä panca [5], PNI on tärkeä ennustetekijä panca. Myös PNI kasvaa, kun syöpä tulee erilaistumattoman (ts MIA PaCa-2 panca solut) panca [6].

Koska haima on elin rikas hermotuksen peräisin esimiehen suoliliepeen plexus ja sisuspunos, meidän on kiinnitettävä huomiota sekä ekstrapankreaattisia hermoa hyökkäyksen (jossa tunkeutuminen on yhdeksi tai useammaksi ekstrapankreaattisia hermo punokset) ja haimansisäisen hermoa hyökkäys [7]. On ehdotettu, että perineurium (vaippa sidekudoksen sulkee nippu hermosyiden) lohkot hermo hyökkäystä panca. Kuitenkin perineurium on havaittu vaurioita lopussa hermo, paikassa, jossa hermo tunkeutuu verisuonten ympärillä hermoja, ja työmaalla tunkeutuu reticular kuituja [8]. Tämän seurauksena, panca solut helposti hyökätä heikentyneestä alueilla perineurium on hermoa tilaan. Jos systeeminen tai paikallisten tekijöiden edelleen heikentää vahvuus perineurium, laajuus hermoa hyökkäys voi olla korkea.

Lisäksi samanaikainen ulkonäkö panca ja diabetes (DM) on jo pitkään tunnustettu. Pitkäaikainen DM lisää todennäköisyyttä varten panca kohtuullisessa määrin [9]; Useimmissa tapauksissa kuitenkin puhkeaminen DM on yksi ensimmäiset kliiniset merkit panca [10], [11]. DM on itsenäinen ennustaja kuolleisuus haimasyöpä [12]. Noin 80% panca potilaista on glukoosi-intoleranssi tai Frank diabetes [13], [14]. Koreassa, sekä kohonnut paasto seerumin glukoositasoja ja diabeteksen diagnoosia pidetään itsenäisinä riskitekijöitä useita merkittäviä syöpien, mukaan lukien mahasyöpä, maksasyöpä, keuhkosyöpä, ja panca; ja riski näiden ehtojen kasvaa tehostettuun paasto seerumin glukoosin [15]. Lisäksi, Korean potilailla, joilla on korkein paasto seerumin glukoosin oli korkeampi kuolleisuus kaikista syövistä yhdistettynä kuten syövät ruokatorven, kurkunpään, mahan, paksusuolen, maksan, sappitiehyeiden, haima-, keuhko-, eturauhas-, munuais-, virtsarakko-, ja aivojen sekä leukemia verrattuna potilailla, joilla on alhaisin paasto seerumin glukoosin [15]. Näistä syöpätyyppejä, yhdistyksen välillä kuolleisuudessa ja paasto seerumin glukoosipitoisuus oli voimakkainta panca miehillä ja naisilla [15], [16]. Lisäksi, neuronaalisen glukoosin otto riippuu solunulkoisen glukoosin konsentraatio. Hyperglykemia Diabeteksen voi aiheuttaa jopa nelinkertaiseksi nousu hermosolujen glukoosipitoisuutta. Jos jatkuva jaksot hyperglykemian olemassa, solunsisäinen glukoosiaineenvaihdunnan johtaa hermovaurio [17]. Tällaisia ​​vahinkoja voivat johtaa useisiin heikentävä ongelmia, koska neuropatia johtaa usein kliinisesti merkittäviä sairauksia, kuten kipu, menetyksen tunne, jalka haavauma, kuolio, ja amputaatio [18], [19].

Vaikka PNI ja hyperglykemia ovat yleisiä ilmiöitä panca, tutkimus ei ole määrittää, jos kaksi tekijää tuottavat synergistisen vaikutuksen edistämiseksi etenemistä panca. Viimeaikaiset tutkimukset [2], ovat osoittaneet, että PNI voi olla osallisena vastavuoroista signaloinnin välisen vuorovaikutuksen kasvainsolujen ja hermoja, ja että tunkeutuvat kasvainsolut voivat vastata ennalta invasiivisia signaalit ääreishermoston miljöö. Vaikutuksen tutkimiseksi hyperglykemian on hermokudoksen panca, olemme analysoineet toiminnallisia ja morfologisia muutoksia hermojen kasvaimissa panca potilaiden kanssa ja ilman hyperglykemiaa, ja sitten tutkittiin suhdetta muutoksia ja PNI. Tutkiakseen morfologisia piirteitä hermoja uuden kasvaimen microenvironment, Protein Gene Product 9,5 (PGP9.5) ja Myelin P0-proteiini (MPP) leimattiin sisällä hermosyiden ja myeliinieristettä käyttämällä immunohistokemiallisia menetelmillä. Siksi paremmin ymmärtämään hyperglykemian-hermo suhde voi tuoda uusia näkymiä mekanismeista PNI vuonna panca.

Methods

Eettinen Käyttöoikeus

Tutkimus protokolla ja suostumuslomakkeet yhdenmukaisia ​​Helsingin julistuksen ja hyväksyttiin eettisen Review Board (ERB) komitea (The First Affiliated sairaala Medical College, Xi’an Jiaotong yliopisto, Kiina) ja tietoinen suostumus saatiin kaikissa aineissa.

Potilaat

tammi 1999 maaliskuuhun 2008 513 haiman kasvaimia tutkittu kliinisesti First Affiliated sairaala, Xi’an Jiaotong yliopisto, Kiina. Niistä 420 tapausta oli haiman duktaalikarsinooma ilman intraduktaalisissa papillaarinen mucinous kasvain acinar karsinooma, ja haiman syöpä. Lopulta kuusikymmentäyksi potilailla, jotka saivat radikaalin parantava haiman kanssa patologinen diagnoosi tutkittiin tässä tutkimuksessa. Mediaani potilaan ikä oli 58 vuotta, ja 22 oli naisia. Kukaan potilaista sai neo-adjuvanttihoito ennen ensimmäistä käyttökertaa. Alueellinen imusolmuke leikkelyn tehtiin kaikille potilaille, ja porttilaskimo orientointia tehtiin 17 potilaalla. Yksikään 61 potilasta sai adjuvanttia hoitoa.

ryhmittely ja kliinisten parametrien

420 haimatuumorien jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, paasto verensokeritaso (keskimääräinen taso pitkällä aikavälillä potilaiden historiaan DM ja keskimääräinen taso kolme päivää jatkuva sairaalahoidon jälkeen) potilaista: (1) euglykemian /normaali ja (2) hyperglykemia /korkea. Jotka esitetään taulukossa 1, neljä kliinistä parametreja arvioitiin kussakin ryhmässä, mukaan lukien: (1) vatsakipu, (2) parantava toiminta, (3) historia DM, ja (4) säteilevää kipua. Potilaista, joilla on ollut DM, tapauksista jaettiin kontrolliryhmän ja hallitsematon ryhmä (veren glukoosipitoisuus ei ollut hallinnassa normaaliksi) mukaan paasto veren glukoosipitoisuutta. Kolme kliinistä parametreja arvioitiin kussakin ryhmässä, mukaan lukien: (1) vatsakipu, (2) parantava toiminta, ja (3) säteilevän kivun.

kvantitatiivinen analyysi hermokudoksen

analyysi haiman hermojen suoritettiin kaksi riippumatonta tutkijaa avulla digitaalisen kuva-analyysi ja Image Pro-plus-ohjelmiston (Media Cybernetics, Maryland, USA). Maksu (CCD) videokamera ja PROSCAN elektroniikka 5000 (Hama, Saksa) yhdistettynä Image Pro-plus versio 6.0 -ohjelmisto (Media Cybernetics) käytettiin mittaamaan koko alueen kunkin kudoksen osassa, useita hermoja, ja hermo alueella. Vuodesta tallennetun mittauksista, keskimääräinen pinta-ala hermoja per 10 mm

2 kudosten alueilla ja prosenttiosuus kudoksen tunkeutuu hermoja laskettiin. Hermotuksen alaa hermo- ja useita hermoja per 10 mm

2 kudoksen ala laskettiin myös.

immunohistokemia

immunohistokemiallinen värjäykset tehtiin 3 um osissa formaliinilla parafiiniin -Embedded näytteitä käyttäen standardia avidiini-biotiini monimutkainen peroksidaasilla tekniikkaa. Sen jälkeen, kun deparaffinization ksyleenillä ja nesteytys, joiden sarjanumero kaltevuus etanolilla, antigeeni talteen kuumentamalla objektilasit 10 mM sitraattipuskuria (pH 6,0), 6 min mikroaaltouunissa. Endogeeninen peroksidaasi blokattiin 0,3% vetyperoksidia. Objektilasit jälkeen inkuboitiin estävän proteiinin (Dako, CA, USA) 10 minuutin ajan ja primaarinen vasta-aine lisättiin yön yli 4 ° C: ssa ja sen jälkeen huuhtelu. Käytetyt vasta-aineet olivat: monoklonaalinen anti-Protein Gene Product 9,5 (PGP9.5, Zhongshan Goldenbridge Biotekniikka Co, Ltd, Peking, Kiina), polyklonaalinen anti-Myelin P0 proteiini (MPP, Beijing Biosynthesis Biotekniikka Co, Ltd, Peking, Kiina ), polyklonaalinen anti-hermo- kasvutekijä (NGF) (Millipore, MA, USA), polyklonaalinen anti-TrkA (Cell Signaling Technology, Inc., MA, USA) ja polyklonaalisia anti-p75 (Sigma, MO, USA). Toissijainen biotinyloitu vuohen anti-kani-vasta-aine tai vuohen anti-hiiri-vasta-ainetta (Dako) lisättiin sitten 30 minuutin ajan, jota seurasi 30 min inkubaatio streptavidiini peroksidaasin (Dako LSAB + HRP kit). Huuhtelun jälkeen diat visualisoitiin diaminobentsidiiniä (DAB) kromogeeniliuoksen (Dako) ja vasta- värjättiin rutiininomaisesti hematoksyliinillä, jonka jälkeen nestehukka kautta porrastettu etanolia ja asennus dioja. Vertailuryhmä valittiin kymmenen normaalin haiman kudoksissa euglykeeminen potilaalla normaali painoindeksialueella ja joiden ikä oli sovitettu yhteen koeryhmään. Varmistaa spesifisyyden primaaristen vasta-aineiden, peräkkäisen kudoksen leikkeitä inkuboitiin ilman primaarista vasta-ainetta. Ei immunovärjäys havaittu nämä kohdat, jotka osoittavat spesifisyyttä ensisijaisen vasta tässä tutkimuksessa käytetyt.

histologinen tutkimus ja kriteerit PNI arvioinnissa

resektoitiin Näytteet kiinnitettiin 10% formaliinilla huoneen lämpötila, koko ja brutto ulkonäkö kasvainten kirjattiin. Jokainen kasvain leikattiin välein 0,5-0,7 cm, ja kaikki osat olivat rutiininomaisesti käsitelty ja upotettiin parafiiniin histologista tutkimusta varten. Leikesarjojen (4 pm) kunkin kasvaimen käsiteltiin. Sitten osat, värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla, tutkittiin patologisesti diagnoosin varmistamiseksi ja arvioitiin kasvaimen invaasio hermoja. Protokolla arvioimiseksi aste PNI muutettiin aiemmin kuvatusta menetelmä [20]. Aste PNI luokiteltiin neljään luokkaan seuraavasti mukaan uuden määritelmän PNI [21]: Ne0-no hermoa invaasio; NE1-neurium invaasio; NE2-hermoa avaruus invaasio; NE3-hermo nippu hyökkäystä. Protokollat ​​tutkimusta varten hyväksyttiin ERB komitea tutkijavoimavarojen Xi’an Jiaotong yliopisto.

Kaksi tutkijat arvioi histologinen parametrit ja luokitellaan aste PNI. Aina kun ristiriita tapahtui, sekä tutkijat tutki uudelleen diat päästä yksimielisyyteen.

Tilastollinen

Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 17.0 tilasto-ohjelmaa. Tiedot annettiin keskiarvoina ± keskihajonta (S.D.). Tilastollista analyysia Student Newman-Keuls (SNK) testi, yksisuuntainen varianssianalyysi, ja Chi-square testejä käytettiin.

p

arvo alle 0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

vaikutus verensokerin kliinisiin parametreihin

Kaikista 420 tapausta, 153 ( 36.43%) oli hyperglykemia, mukaan lukien uusi diabetes ja kontrolloimaton diabetes. Loput (267 tapausta) on euglykemian ryhmässä ei diabeetikko tai hallinnassa diabeetikon tapauksissa. Kuten on esitetty taulukossa 1, hyperglykemiaa, ryhmä oli alhaisempi taajuus vatsakipu, parantava toiminta, ja korkeampi taajuus säteilevän kipua. Nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkittäviä. Niistä 153 hyperglykemia tapauksissa 37 oli diabetes, verrattuna 10 267 euglykemian tapauksissa (

p

= 0,000, Chi-square test), ja nämä erot olivat tilastollisesti merkitseviä. Mukaan paasto verensokerin tasoa, tapaukset historiaan diabetes jaettiin valvotun tai valvomattoman ryhmiä. Taajuudet vatsakipu ja parantava toiminta oli merkittävästi pienempi hallitsemattoman ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (

p

= 0,017 ja

p

= 0,025, vastaavasti, Chi-Square test). Aste säteilevää kipua ei ollut merkittävää eroa kahden ryhmän (

p

= 0,359, Chi-Square test).

vertailu hermo muutosten välillä euglykemian ryhmä ja hyperglykemia ryhmä

immunovärjäystä neuroni-spesifisen proteiinin PGP9.5 paikallistettiin hermosyiden haiman kudoksista (Fig. 1). Määrä immunovärjäyksin edustaa määrä ja alue haiman hermo. Immunovärjäyksen MPP joka ohjaa käärinnän ja lopulta tiivistää viereisten lamellien, paikallistettiin kalvon Schwannin solujen (Fig. 2). MPP ilmentyminen hermoja oli merkittävästi pienempi (

p

= 0,019) että hyperglykemia ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä, mikä osoittaa toimintahäiriön tai demyelinoituminen myeliinitupen. Kuten taulukosta 2, mediaani alueen ja lukumäärän mediaani hermoja per 10 mm

2 kudoksen ala olivat merkittävästi korkeammat hyperglykemia ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä (

p

= 0,007,

p

= 0,009, tässä järjestyksessä). Keskihermon alue ja keskihermon halkaisija (

p

= 0,004) olivat merkittävästi korkeammat hyperglykemia ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä.

PGP 9.5 immuunivärjäystä normaalissa haimassa (A, D, nuolenkärki), haimasyövän euglykemian ryhmässä (B, E, nuolenkärki), ja hyperglykemia ryhmä (C, F, nuolenkärki). A, B, C esittävät alkuperäinen suurennus 100 x, ja D, E, F alkuperäinen suurennos 200 x. Vuonna hyperglykemia ryhmässä, vertailukelpoinen määrä kasvaa, alue, ja halkaisija hermokudoksen olivat läsnä. Kuva arrowheads ilmaisevat immunovärjäyksiin.

MPP immunovärjäyksen haimasyövän kudoksen euglykemian ryhmässä (A, B, nuolenkärki) ja hyperglykemian ryhmä (C, D, nuolenkärki). Vasemmassa paneelissa näkyy alkuperäinen suurennus 100 x, ja oikea paneeli alkuperäinen suurennos 400 x. Taajuus kohtuullisesta voimakkaaseen MPP värjäys hermojen oli merkitsevästi pienempi hyperglykemiaa ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä. Kuva arrowheads ilmaisevat immunovärjäyksiin.

Sen sijaan, MPP ilmaisun hermoja oli merkitsevästi pienempi hallitsematon ryhmässä kuin kontrolliryhmän. Mediaani alue ja mediaani määrä hermoja per 10 mm

2 kudoksen ala olivat myös korkeampia hallitsemattoman ryhmässä kuin kaikkia muita ryhmiä. Keskihermon alue ja keskihermon halkaisija olivat korkeammat hallitsemattoman ryhmässä kuin kaikkia muita ryhmiä.

Sytokiinit /kasvutekijät sen erilaisissa ryhmissä

Suurin osa syöpäsolujen ja hermo kudosten osoitti selvästi immunovärjäyksin TrkA, P75NTR, ja NGF lokalisoitu sytoplasmaan. Hermo kudosten oli erilaiset ekspressiotasot TrkA ja p75NTR immunovärjäyksellä välillä euglykemian ryhmä ja hyperglykemia ryhmä. (Fig. 3). Kuten on esitetty kuviossa. 4 NGF värjäytymistä sytoplasmassa syöpäsolut oli huomattavasti vahvempaa (

p

= 0,002) että hyperglykemia ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä, joka osoittaa NGF-proteiinin taso syöpäsolujen korotettiin hyperglykemiaa ryhmässä . Prosenttiosuus syövän valtaama positiivinen NGF värjäys syöpäsoluissa oli merkitsevästi suurempi hyperglykemia ryhmässä kuin euglykemian ryhmässä. Vuonna poikkileikkauksen hermoja, TrkA immunovärjäyksen hermosyiden vastasi molemmissa ryhmissä eivätkä erot (

p

= 0,626). P75NTR Immunovärjäyksen oli reuna-malli, jossa ympäröivän alueen hermosyiden oli voimakkaasti värjätään ja keskiosassa oli lievästi värjättiin että hyperglykemia ryhmä; sitä vastoin p75NTR immuunivärjäyty- mistä euglykemian ryhmässä oli vaalea ja yhtenäinen (

p

= 0,026).

A, C, E, G, I, K osoittavat alkuperäinen suurennos 100 x , ja B, D, F, H, J, L alkuperäinen suurennos 400 x. Taajuus kohtuullisesta voimakkaaseen NGF värjäystä syöpäsolujen oli merkitsevästi suurempi hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (nuolenkärki). NGF-tahra hermojen ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä. Kohtalainen voimakkaalle TrkA värjäykset olivat läsnä myös näissä kahdessa ryhmässä (nuolenkärki), mutta joilla ei ole merkittävää eroa. Taajuus kohtuullisesta voimakkaaseen p75 värjäytymisen hermoja (nuolenkärki) oli merkitsevästi korkeampi hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä. Kuva arrowheads ilmaisevat immunovärjäyksiin.

Kuusikymmentä yksi potilailla, jotka saivat radikaalin parantava haiman toiminnan First Affiliated sairaala, Xi’an Jiaotong yliopiston kanssa patologisen diagnoosin tutkittiin, johon kuului 45 mallin euglykemian ryhmä ja 16 näytteen hyperglykemiaan ryhmässä. MPP, NGF, TrkA ja p75 immunovärjäyksin analysoitiin Image-Pro Plus ohjelmisto. Integroitu optinen tiheys (IOD) MPP värjäystä oli pienempi hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (

p =

0,019). IOD NGF ja p75 värjäykset olivat korkeammat hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (

p =

0,002,

p =

0,026). IOD TrkA värjäystä ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

PNI arviointi

Kuvat ovat normaalien rakenteiden hermoja ja hyökkääviä hermo rakenne eri vaiheissa luokitusta haiman kudoksista on esitetty kuviossa. 5. hermokimppua ympäröi jatkuvasti kerroksellinen epithelioid levyt kutsutaan perineurium, kun taas sisäinen väliin hermokimppua ja perineurium on hermoa tilaa. Aste PNI on luokiteltu neljään luokkaan sen mukaisesti, syöpäsolujen eri rakenteiden hermokudoksen. Kuten taulukosta 3, koko taajuus PNI oli suurempi hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Kuitenkin taajuus NE3 hyökkäyksen oli merkitsevästi suurempi hyperglykemia ryhmässä kuin että euglykemian ryhmässä (

p

= 0,000, jatkuvuus korjaus).

Ne0-no hermoa invaasio; NE1-neurium invaasio; NE2-hermoa avaruus invaasio; NE3-hermo nippu hyökkäystä. Hermo rakenteet (A, B) ja edustava vaiheissa hyökkäsi hermo rakenne luokitus (C-H). (A) hermokimppua ympäröi jatkuva kerroksellinen epithelioid arkkia perineurium (nuolenkärki). (B) toinen hermoa tilaa, sisäinen väliin hermokimppua ja perineurium (nuolenkärki). (C) Neurium hyökkäys syöpäsolujen ulomman hermoa tilaa ja kiinnitetty perineurium (nuolenkärki). (D) Perineurial solujen perineurium välillä hermo nippu ja syöpäsolujen (nuolenkärki). (E) hermoa tilaa invaasion syöpäsolujen hermoa tilaan (nuolenkärki). (F) Syöpäsolut valtaavat hermoa tila ja puristamalla hermo nippu sujuvasti. Rajalla syöpäsoluja ja hermo niput eivät sisällä perineurial soluja tai perineurium (nuolenkärki). (G) hermokimppua invaasiota syöpäsoluja. Syöpäsolut epäsäännöllisesti pakkaa hermo nippu, selvästi valtaavat välillä hermosyiden (nuolenkärki). (H) Invasive syöpäsolut selvästi nähtävissä välillä hermosyiden (nuolenkärki). A, C, E, G esittävät alkuperäinen suurennos on 100-kertainen, ja B, D, F, H alkuperäinen suurennus 400 x. Kuva arrowheads ilmaisevat hermoja.

Keskustelu

Nykyisessä tutkimuksessa esittelemme hermostoputken muuttaminen ja laajuudesta PNI primäärikasvaimissa on panca potilaiden yhteydessä glukoositasapainon. Tuloksemme viittaavat siihen, että hyperglykemia, yhteinen sekoittavia tekijä liittyy panca, voi edistää PNI. Olemme osoittaneet, että potilailla, joilla on hyperglykemia näyttö vähentää ilmentymistä MPP, ja kohonnut ilmentyminen NGF ja p75 verrattuna potilailla, joilla on euglykemian. Lisäksi kasvainten potilailla, joilla on hyperglykemia osoitti nousua vaiheessa PNI verrattuna tuumoreihin potilailla, joilla on euglykemian (taulukko 3).

Pain sukupolven panca näyttää olevan monitekijäinen. On arveltu, että vatsakipu panca potilailla johtuu hyökkäyksen syöpäsolujen viereisiin elimiin [22]. Neuropatia näyttää johtuvan sisäisen ja ulkoisen haiman hermoa invaasio ja vahingoittaa hermoja tulehdusta ja /tai syöpäsolut [6], [23] – [25]. Emme löytäneet liittyvä tutkimuksia korrelaatio PNI grade kipua. Kuitenkin syöpäsolut tunkeutuvat perineurium ja tulee läheisesti liittyvien Schwannin solujen ja aksonien endoneurium. Hermo remodeling osoittaa, kuinka haiman neuropaattista kipua ja sisäelinten neuropatia liittyvät muuttuneeseen haiman hermotuksen panca [26]. Uudet tiedot osoittavat, että jopa 80%: lla potilaista ovat joko hyperglykeemisiä tai diabeettinen, jotka molemmat voidaan havaita oireita edeltäviä vaiheessa [14]. Se on nyt tunnustettu, että heikentynyt glukoosinsieto, jopa ilman avointa DM, voi olla riskitekijä diabeettisen perifeerisen neuropatian (DPN). Neuropaattinen kipu on merkittävä varhainen piirre DPN ja voivat olla vakavia, vaikka minimaalinen merkeistä DPN [27].

Niinpä päättelimme, että vatsakipu panca potilailla historiaan DM pitäisi esiintyä useammin kuin ilman historian DM. Tutkimuksessamme vatsakipu oli yleisempää, että euglykemian ryhmässä verrattuna hyperglykemia ryhmään. Parantava toimenpide oli merkitsevästi korkeampi euglykemian ryhmässä verrattuna hyperglykemia ryhmä, joka osoittaa, että historia DM liittyy alemman parantava toimenpide kurssi panca potilailla. Kanssa lisätutkimuksia, huomasimme, että niillä potilailla, joilla on ollut DM, määrien vatsakipu ja parantava toiminta oli merkittävästi pienempi ryhmässä, että veren glukoosipitoisuus oli kontrolloimaton normaaliin verrattuna kontrolliryhmän (taulukko 1). Uskomme, että tämä ilmiö ei ole helppo selittää yhdellä teoria koska microenvironment progressiivisesti pahenee näillä potilailla. Tuhoisa vaikutus syöpäsolujen hermoja puristus on hyvin lievä, mutta syöpä voi ärsyttää hermoja ja ilmetä vatsakipua. Kun nämä potilaat olivat altistuneet hyperglykemiaan tilassa, hyperglykemia voi saada aikaan voimakas tuhoava vaikutus hauras hermoja, joka edistää etenemistä alkuperäisestä toiminnallisia vaurioita myöhään peruuttamattomia rakenteellisia vaurioita tai ilman heikennettyjen kipua.

tärkeimmät morfologiset ominaisuudet kuten yhdistelmä demyelinization (vahinkoa myeline vaippa neuronien), aksonaalinen rappeutuminen säikeiden, ja rappeutuminen uudistumista unmyelinated kuitujen ja endoneurial mikroangiopatian, hermo kuitua tappio sen loppuvaiheessa, ovat läsnä perustettu neuropatia [19 ]. Huomasimme, että MPP ilmentymistaso oli pienempi hyperglykemia ja verensokerin hallitsematon ryhmiä, mikä osoitti toimintahäiriö tai demyelinization vaikutusalaan hermo vaipat. Lisäksi havaitsimme, että mediaani määrä hermoja ja keskihermon halkaisijat olivat suuremmat hyperglykemia ja verensokerin hallitsematon ryhmiä; Tämä ilmiö viittaa siihen, että hermovaurio ja korjaus ovat samanaikaisia ​​uudessa ympäristössä.

Tiedetään, että havainnot epänormaalien NGF tasojen jyrsijöillä ja ihmisen diabeetikko hermot johtanut kliinisiin tutkimuksiin testata tehoa NGF terapeuttisena agentti puutteellinen neurotrofiineja. NGF hoito osoitettu stimuloivan Axon haarautumista jalkatyynyyn, mikä viittaa siihen, että NGF hoito kohdistuu biologisia vaikutuksia ihon axons [28]. Tuloksemme osoittivat, että NGF-positiiviset syöpäsolut olivat selviä ja yhtyy parani hermot hyperglykemia ryhmässä. Ehdotamme, että hyperglykemia saattaa indusoida NGF ilmentymistä syöpäsoluissa, mikä uudistaa vaikuttaa hermoja stimuloimalla Axon haarautuminen ja että NGF saattaa olla mahdollisina keskeinen toimija sukupolven haiman neuropatian panca [29]. Havaintomme lisääntyneen värjäytymisen p75NTR että hyperglykemia ryhmässä ilmoitettu toimintahäiriö tai demyelinization kärsivän hermo vaipat ja oli yhdenmukainen aiemman raportin viittaa siihen, että liiallinen NGF saattaa aiheuttaa apoptoosin kautta p75NTR [30]. Jos hermo rappeuma ylittää hermojen uudistumista patologisissa tiloissa kuten DPN, hermo kuitu menetys voi edetä. Kuitenkin, jos tietty hoito voisi löytyä vähentää hermosolujen rappeutuminen ja /tai lisää hermojen regeneraatiota, patologisia tiloja, mukaan lukien hermo kuitua rappeutuminen ja menetys, voitaisiin parantaa [31].

Tässä tutkimuksessa löytyi myös että taajuus ja laajuutta PNI korotettiin hyperglykemiaa ryhmässä. Näin ollen erityinen morfologiset piirteet vaikuttaa hermojen uuden mikroympäristössä voidaan myös korreloida yhteisen ilmiö PNI. Ensinnäkin, hermot lisääntyvät, joka tarjoaa enemmän mahdollisuuksia syöpäsolujen hyökätä ja yhteyden esimiehen suoliliepeen plexus ja sisuspunos. Mahdollisuus toistuminen on lisääntynyt, vaikka parantavaa toimintaa. Toiseksi, regeneroitu axons ja demyelinisaation voivat muodostaa pieni vastus kanava, joka helpottaa syöpäsolut tunkeutumaan. Kun syöpäsolut tunkeutuvat hermo ja kasvaa endoneurium, ne vaikuttavat hermo prosesseja ja ympäröivän Schwannin soluja. Näin ollen kaikki elementit hermo ovat vahingoittaa ja olla toiminnallisesti muuttunut. Lisäksi syöpäsolut paitsi ulottuvat pitkin pitkää akselia hermo, vaan myös taipumus kasvaa kehän ympäri, joskus sen jälkeen eristämällä hermo ympäröivästä kudoksesta. Tällä tavalla, DM pahentaa panca ennuste edistämällä PNI.

On huomattava, että me olemme ainoastaan ​​analysoidaan kasvainten potilailla, joilla on parantava toiminta sekä euglykemian ja hyperglykemia ryhmiä. Emme pystyneet saamaan sopivia yksilöitä kovettumaton potilaita kahdesta syystä. Joissakin tapauksissa tarkastelun vatsaontelon leikkauksen aikana paljastui laaja etäpesäke, joten emme voineet hoitaa syöpää. Muissa tapauksissa, voisimme vain suorittaa palliatiivinen leikkaus kuten salaojitus keltaisuus koska kasvain ei voitu resekoitu. Huolimatta näistä valintoja, meidän tiedot osoittivat, että kasvaimia hyperglycemic potilaista esiintyy nousua vaiheessa PNI verrattuna kasvainten euglykeeminen potilaista (taulukko 3).

Yhteenvetona tuloksemme osoittavat, että DM tuhoaa haiman hermot kuvio patologinen aksonien uudistumista ja myeliinikadossa kasvaimen mikroympäristössä, varsinkin kun verensokeri ei ole hallinnassa. Seurauksena tuhosi hermoja voi pahentaa huono ennuste kahden eri mekanismin kautta: (1) tuhosi hermoja piilottaa vatsakipu ja panca ja estää varhainen havaitseminen panca ja (2) tuhosi hermoja tihentää ja laajuutta PNI vuonna panca, joka on riskitekijä paikallisen uusiutumisen.

kiitokset

Haluamme kiitoksemme Ronald E. Vincent (SciConnXX), Carrie Wu (lastensairaalassa Boston), ja Mary Pull (North Dakota State University) niiden harkittuja käsittelyyn käsikirjoituksen.