Krooninen sairaus

tiivistelmä

Uusi hoitomenetelmät kehitetään perustuu havaintoihin, että useat geneettiset poikkeavuudet alla olevasta pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) voivat vaikuttaa kemosensitiivisyys. Tässä tutkimuksessa olemme arvioineet polymorfismin geenien nukleotidin Leikkauskorjauksessa (NER) reitin, kuten ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC, RRM1, voi vaikuttaa siedettävyyttä platinapohjaiseen kemoterapiaan NSCLC potilailla. Käytimme AllGloTM koetin arvioida genotyypityksen ja polymorfismit 388 vaiheessa III B ja IV ei hoidetuilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan. MMS19L saattaa liittyä haittavaikutuksia kemoterapian NSCLC, erityisesti kaikille luokan leukopenian (

P

= 0,020), kaikki grade keltaisuus (

P

= 0,037) ja kaikki luokan kreatiniini kasvaa (

P

= 0,013). Mitä asteen 3/4 haittatapahtumien, MMS19L liittyi kanssa kokonaisarvosana 3/4 haittavaikutuksia (

P

= 0,024) ja asteen 3/4 trombosytopeniaa (

P

= 0,035), kun RRM1 oli liittyvät kokonaisarvosana 3/4 haittavaikutuksia (

P

= 0,047) ja laatu 3/4 oksentelu (

P

= 0,046). ERCC5 liittyi enemmän infektio (

P

= 0,017). Olemme havainneet, että jotkut SNP NER reitin geenit korreloivat myrkyllisyyden käsitelty kaksinkertainen kemoterapia kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää, etenkin SNP MMS19L, RRM1 ja ERCC5.

Citation: Zhang L, Gao G, Li X, Ren S, Li A, Xu J, et al. (2012) välisestä assosiaatiosta yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja myrkyllisyys Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Potilaat kemoterapiaa. PLoS ONE 7 (10): e48350. doi: 10,1371 /journal.pone.0048350

Editor: Jose Luis Perez-Gracia, University Clinic Navarran, Espanja

vastaanotettu: toukokuu 30, 2012; Hyväksytty: 24 syyskuu 2012; Julkaistu: 31 lokakuu 2012

Copyright: © 2012 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat tutkimuksen rahoitusta Shanghai Science and Technology komitea (Grant nro 06DZ19502). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on johtava syy syöpään liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti [1]. Platinajohdoksia dubletti kemoterapiaa minkään kolmannen sukupolven sytotoksinen aine (vinorelbiini, gemsitabiini, paklitakseli, dosetakseli, pemetreksedin), on parantunut eloonjääminen kehittyneiden NSCLC (vaihe IIIB tai IV). Kun verrataan head-to-head vaiheen III tutkimuksessa, nämä dupleteiksi ovat osoittaneet tehokkuus on samanlainen, jolla on eroja myrkyllisyys.

Yhteensä 1207 potilasta kirjoittautui ECOG 1594 Tutkimuksen tulokset osoittivat, että 85-93 prosenttia potilaista kehittyi asteen 3-5 toksisuutta, että 1183 potilaalla,. Yhteinen haittatapahtumia yhdistelmän kemoterapia oli myelosuppressio, infektio, kuumeinen neutropenia, sydän- myrkyllisyys, munuaisten toimintahäiriö, pahoinvointi /oksentelu, ripuli, yliherkkyys, heikkous jne 15-27 prosenttia potilaista poistettiin kemoterapian sivuvaikutusten vuoksi [2 ]. Kaikkiaan 1725 potilasta kirjoittautui JMDB (Pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmästä verrattuna gemsitabiinin ja sisplatiinin) vaiheen III tutkimuksessa. Hematologinen asteen 3/4 huumeisiin liittyvien toksisuuksien (mukaan lukien neutropenia, anemia ja trombosytopenia) olivat 25 prosenttia ja 50 prosenttia vastaavasti [3]. 39,9-48 prosenttia potilaista todettiin asteen 3/4 haittatapahtumia TAX 326 tutkimuksessa, johon otettiin 1218 potilasta verrata dosetakselia ja platina versus vinorelbiinia plus sisplatiinin kokeneille NSCLC ensimmäisen vaiheen hoidossa [4].

Hoitoon liittyviä myrkyllisyys voi vaikuttaa tehoa kemoterapiaan vähentämällä annosta tiheys ja annoksen intensiteetin, joka johti hoidon tilalla, annoksen muuttaminen tai jättämällä. Lethal kemoterapiaa toksisuudet eivät ole usein, mutta sattuu jokapäiväisessä käytännössä [5]. Vaikka solunsalpaajahoito eloonjäämistä verrattuna oireenmukaista hoitoa kehittynyt NSCLC, sen etu saattaa hidastaa kliinisesti merkittävää toksisuutta [6].

osalta myrkyllisyyttä, polymorfismit lääke-metaboloivia entsyymejä on todettu liittyvän jossa yksilöiden välistä vaihtelua vastauksena tietylle lääkkeelle [7]. Nukleotidin-Leikkauskorjauksessa (NER) edustaa reitin mukana havaitsemiseen ja korjaamiseen DNA pohja vaurioita, etenkin aiheuttamat ympäristö- vastuita kuten kemikaaliolosuhteisiin, puolustaa vastaan ​​sytotoksisuus [8].

käyttö ituradan geneettisen variantit kuten yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) on vaihtoehtoinen ja täydentävä lähestymistapa ja on tuottanut lupaavia tuloksia [9]. Nukleotidin poisto korjaus (NER) on ensisijainen DNA korjaukseen liittyvän reitin vastaavan poistoon sisplatiinin DNA adduktit. Muut sisplatiini liittyviä toteutustapoihin kuuluvat huumeiden ottoa, aineenvaihduntaa, ja ulosvirtausta, säätely solusyklin tarkastuspisteitä, ja apoptoosin [8].

Useat tutkimukset ovat löytäneet joitakin SNP NER geenejä, kuten ERCC1, XRCC1, XPD ja MDR1, voi liittyä kanssa vakavaa myrkyllisyyttä vaiheessa III ja IV ei saaneilla potilailla kemoterapiaa [10] – [12]. Mutta siirrettävä riski kemoterapian NSCLC mukaan SNP NER koulutusjakson ei ole lopullisesti vastattu. Monet muut SNP, kuten ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC ja RRM1 liittyvät DNA-vaurioita ja korjaus, voi olla tärkeä rooli hoitoon liittyvän toksisuuden. Tässä tutkimuksessa olemme arvioineet polymorfismin geenien NER koulutusjakson, kuten ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC ja RRM1, liittyy vaikuttavat siedettävyyttä platinapohjaiseen kemoterapiaan vaiheessa III B ja IV ei potilaita. Olemme löytäneet joitakin SNP NER geenit voidaan liittyvät vakavaa myrkyllisyyttä kehittyneissä NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Materiaalit ja menetelmät

Oppiaineet

Potilaat olivat kemoterapia -naive järjestetään IIIB tai IV ei-histologisia tai sytologinen vahvistettu. Lyhyesti, potilaat oli Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyky (PS) on 0-1 ja riittävä luuydinreservi ja elintoiminnot, kuten hemoglobiini 9 g /dl, neutrofiilimäärä 1,5 x 10

9 /l, ja verihiutaleiden määrä ≥100 x 10

9 /l, munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma asti 50 ml /s) ja maksan toimintaa (bilirubiini 1,5 kertaa normaali yläraja, aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi 2,5 kertaa normaali yläraja), iältään yli 18 vuotta.

Potilaat suljettiin pois tutkimuksesta oireenmukaiseen aivometastaasien, selkäydinkompressio, kontrolloimaton massiivinen keuhkopussin tai pericadial nestekertymä, ja edellinen kemoterapiaa. Protokolla suoritettiin mukaan Helsingin julistuksen ja Good Clinical Practice suuntaviivat ja hyväksyi eettisten komiteoiden Tongji yliopiston Affiliated Shanghai Keuhkojen sairaala. Tietoon perustuva suostumus on kirjoitettu ja saatu kunkin potilaan ennen aloittamista tahansa tutkimus koski menettelyä. Protokolla toteutettiin Shanghaissa Keuhkojen sairaalassa. Tämä oli prospektiivisesti kokoelma kliinisten tietojen ja biologisia näytteitä ja myöhemmin tutkimus suunniteltiin. Ilmoittautuminen alkoi lokakuussa 2005 ja päättyi maaliskuussa 2009.

hoito ja kliininen arviointi

Potilaat saivat laskimoon vinorelbiinin 25 mg /m

2 tai gemsitabiinia 1000 mg /m

2 päivänä 1 ja 8, tai doketakselia 75 mg /m

2 tai paklitakselia 175 mg /m

2 päivänä 1 ja sisplatiinin 75 mg /m

2 tai karboplatiini AUC = 5 päivänä 1, joka 21 päivää per sykli, enintään kuusi jaksoa, jopa taudin etenemiseen tai kestämättömien haittavaikutusten. Kemoterapia annettiin vain neutrofiilimäärä on 1,5 x 10

9 /l, trombosyyttiarvo on ≥100 x 10

9 /l, hemoglobiinin taso ≥90 g /l ja luokka 2 ei-hematologian myrkyllisyys. Annoksen muuttaminen oli mukaan NCCN ohjeen ja se tehtiin pöytäkirja, lyhyesti, jos yli asteen 3 ei-hematologian myrkyllisyys (lukuun ottamatta pahoinvointia ja oksentelua) ja 4. asteen hematologian myrkyllisyys, neutropeniaa ilman kuumeinen kestää yli 7 päivää, kuumeinen neutropenia tai infektio ja /tai trombosytopenia verenvuotoon täyttyy, annos sytostaattien seuraavalla jaksolla väheni 25%. Toksisuudet seurattiin 4 viikkoa kemoterapian jälkeen.

saadut kliiniset tiedot muodossa potilaan kaavioita. Kaikki potilaat arvioitiin täydellinen sairauskertomus ja tehtiin fyysinen tarkastus ja laboratoriokokeita kuten rutiini hematologian ja biokemian analyysit, TNM lavastus mukaan NCCN ohjeen, rintakehän röntgenkuvat ja tietokonetomografia (CT) skannaus rintakehän ja vatsan. Bone scan, CT tai magneettikuvaus (MRI) skannaus edellytetään oireenmukaista osoitus. Hematologian ja biokemian analyysit toistettiin joka sykli tai ennen kemoterapia päivää 8 hoitoon. Toksisuus oli luokiteltu yhteisten myrkyllisyyskriteerit haittatapahtumien National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC; versio 3.0) (CTCAE 3,0) kussakin syklissä kullekin potilaalle [13] ja hoitoja haittatapahtumien oletettiin seurata CTCAE.

Näytteenotto ja SNP genotyypin

laskimoverta kerättiin kustakin aiheesta putkiin, jotka sisältävät 50 mmol /l EDTA, aikaan ilmoittautuminen ja genominen DNA eristettiin kanssa QIAmp DNA verta Mini kit (Qiagen, Saksa) mukaan valmistajan ohjeiden. Genotyypitys suorittaa AllGloTM koetin (AlleLogic Biosciences, USA). Koettimet ja alukkeet suunniteltiin käyttäen Primer Express Oligo suunnittelu ohjelmisto v2.0. PCR-reaktiot suoritettiin Lightcycler 3,0 (Roche, Saksa). Data analysoitiin Roche Lightcycler 3.0 -ohjelmiston. Kukin reaktioseos PCR (25 ui) sisälsi 50 ng DNA: ta, 250 nM kutakin eteenpäin ja taaksepäin aluketta, 250 nM kutakin alleelispesifistä koetin, ja 12,5 ui TaqMan Universal PCR Master Mix. Primer, koetin sekvenssit ja monistusolosuhteita on esitetty liitteessä A. Jokaisen SNP vähintään 20 satunnaisesti valittua DNA-näytteet genotyypattiin vähintään kaksi kertaa tulosten varmistamiseksi. Lisäksi toinen joukko satunnaisia ​​näytteitä otettiin tarkistaa tulokset SNP genotyyppi DNA-sekvensoinnilla (https://bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm). Polymorfismit arvioitiin käyttäen AllGloTM koettimia (Chaoshi Biolology Company, Shanghai, patentti numero: 60/23263).

TILASTOANALYYSI

Jotta vertailla ominaisuuksia potilasryhmien perustuu kuuteen mahdollinen genotyyppien ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC ja RRM1, chi-neliö testiä käytettiin selvittämään eroja suhteissa välillä ryhmien kategorisen muuttujia. Logistinen regressioanalyysi käytettiin arvioitaessa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Spearmanin korrelaatiokertoimen analyysiä käytettiin määrittämään korrelaatio eri genotyyppejä. Hardyn-Weinberg tasapaino oletukseen arvioitiin standardin tapa sovittaa havaitun määrän yksilöiden eri genotyypin luokkien kanssa odotettavissa olevan Hardy-Weinberg tasapainon arvioidun alleelin taajuus ja vertaamalla Pearson hyvyys fit tilaston kanssa chi -square jakaumaa yhden vapausasteen. Genotyyppi jakaumat verrattiin käyttämällä ristiintaulukoimalla taulukossa analyysi. Arvioimiseksi haittavaikutusten, potilaat kokevat kaikkien asteiden 3/4 haittatapahtumia pidetään ”vaste”, ja kaikki muut potilaat pidettiin ”ei vastetta”. Vasteprosentit potilaiden genotyypin mukaisesti verrattiin kahdessa erillisessä vertailuissa ristiintaulukoimalla taulukoita, arvioi chi-neliö testi. Meanwile, monimuuttuja-analyysi tehdään selvittää, onko kliinisiä tekijöitä, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, ECOG, histologian, ja solunsalpaajahoitoa, vaikuttavan toksisuuteen. Merkitys asetettiin 5% ja kaikki raportoidut arvot ovat kaksisuuntaisia. Kaikki analyysit suoritettiin SPSS ohjelmistopaketin, version 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Tulokset

Potilastiedot

Totally 388 potilaalla on sytologisesti tai histologisesti varmennettu NSCLC rekrytoitiin takautuvasti lokakuusta 2005 maaliskuu 2009. Koska SNP arvioitu tässä tutkimuksessa olivat potilailla, jotka saivat ensilinjan kemoterapiaa. Lopuksi 365 potilasta osallistui tähän tutkimukseen.

Baseline ominaisuudet on esitetty taulukossa 1, kaikki ihmiset ovat Aasian. 33,2%: lla oli IIIB tauti, ja 66,8%: lla oli vaiheessa IV sairaus. Mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 30-78), 68,8% oli miehiä, 36,2% oli ECOG PS 1, 39,7% diagnosoitiin squamous karsinooma ja 7,9% kuin NOS-NSCLC. Oli 169 tupakoimattomia (46,3%). Yksikään potilas ei saanut lopullista rintakehä sädehoitoa, kun taas 3,6% vaiheessa III B ja 4,4% vaiheen IV potilaat säteili lievittävä hoito lievittää oireita aiheuttanut hengitystietukoksen tai kipua luun etäpesäke. Mediaani seuranta-aika oli 18 kuukautta (vaihteluväli 8-66 kuukautta) ja 286 kuolemaan tapahtumia rekisteröitiin viimeinen toukokuussa 2010.

Kaikki potilaat olivat saaneet kolmannen sukupolven yhdistetty kemoterapia, platina -pohjainen tai ei-platinapohjaista. 97 saivat sisplatiinia /karboplatiini plus vinorelbiini (vinorelbiini -cisplatin /vinorelbiini -carboplatin, NP tai NC), 191 oli sisplatiini /karboplatiini plus gemsitabiinia hoito (gemsitabiini-sisplatiini /gemsitabiini-karboplatiini, GP tai GC), ja 52 saivat sisplatiini /karboplatiini plus taxel /doketakseli hoito (dosetakseli-sisplatiini /doketakseli-karboplatiini, DP tai DC, taxel-sisplatiini /taxel-karboplatiini, PP tai PC). Toinen 25 sai kuin platinapohjaista doublet kemoterapian kanssa kolmannen sukupolven kemoterapiaa, kuten gemsitabiini-vinorelbiini tai gemsitabiinia-doketakseli. (Taulukko 1).

genotyyppi Distribution

Alleelifrekvenssien (ERCC5 D1104H, ERCC6 M1097V, ERCC6 Q1413R, ERCC6 R1213G, MMS19L G811A, CCNH V270A, XPC Q940K, XPC R500W ja RRM1 C37A) ja jakelun kaikki genotyypin tiedot (villityypin heterotsygoottista ja homotsygoottisia polymorfisia variantteja) luetellaan taulukossa 2. genotyypin taajuudet olivat yhdenmukaisia ​​aiempien raporttien ja olivat yhtä mieltä Hardy-Weinberg tasapainon mallilla. Hematologinen toksisuus oli yleisin haittatapahtumia.

liittyvän toksisuuden SNP

Potilaat saivat vähintään yhden hoitojakson ja analysoitiin myrkyllisyyttä. Toksisuus ja yleiset haittatapahtumat jakelu on esitetty taulukossa 3. asteen 3/4 haittatapahtumia tapahtui 27,6% potilaista, kokonaan. Vain 2,7% potilaista ei aiheutunut myrkyllisyyttä. Niistä hematologisen myrkyllisyyden, leukopenia ja neutropenia olivat tärkeimmät haittatapahtumat, kirjattu 63,3% ja 41,9%: lla potilaista. Asteen 3/4 neutropeniaa esiintyi 12,3%: lla potilaista. Kolme tapausta kuumeisen neutropenian kirjattiin. Anemia ja trombosytopenia havaittiin 49,9% ja 25,2%: lla potilaista. Asteen 3/4 anemiaa ja trombosytopeniaa kirjattiin 1,9% ja 5,7%: lla potilaista. Top 6 Ei-luuydintoksisuuden olivat glutamaatti pyruvaattitransaminaasi kasvaa (41,4%), oksentelu (24,9%), keltaisuus (23,3%), kreatiniinin lisääminen (12,6%), infektio (4,7%) ja ripuli (3,6%), vastaavasti.

korrelaatio SNP NER yleisten haittavaikutusten profiili oli lueteltu taulukossa 4. Taulukko 5 osoitti Logistinen regressioanalyysi suhdetta NER geenien ja kokonaisarvosana haittatapahtumat tai luokka 3/4 haittatapahtumia.

Kuten taulukossa 5, SNP MMS19L voi olla rooleja ennustettaessa haittatapahtumat kemoterapiaa NSCLC, erityisesti leukopenia (OR = 2,939,

P

= 0,020), keltaisuus (OR = 1,262,

P

= 0,037) ja kreatiniinipitoisuus lisääminen (OR = 4,436,

P

= 0,013). Mitä asteen 3/4 haittavaikutuksia, SNP MMS19L ja RRM1 on korkein ennustavaa vaikutusta. SNP MMS19L liittyivät kanssa kokonaisarvosana 3/4 haittatapahtumia (OR = 1,091,

P

= 0,024) ja asteen 3/4 trombosytopenian (OR = 1,119,

P

= 0,035), vaikka SNP RRM1 liittyivät kanssa kokonaisarvosana 3/4 haittatapahtumia (OR = 5,159,

P

= 0,047) ja asteen 3/4 oksentelu (OR = 2,319,

P

= 0,046 ). ERCC5 liittyi enemmän infektio (OR = 1,721, P = 0,017). Tilastollisesti merkitsevä yhteys todettiin välillä SNP ERCC6, XPC, CCNH ja myrkyllisyys.

ei ollut tilastollisesti merkitsevä assosiaatio kliinisiä piirteitä ja myrkyllisyys tuloksista Monimuuttuja-analyysissä iän (OR = 0,990, P = 0,357), sukupuoli (OR = 0,837, P = 0,464), tupakointi (OR = 0,662, P = 0,073), ECOG (OR = 0,760, P = 0,286), taudin vaihe (OR = 1,027, P = 0,916), histologia (OR = 1,454, P = 0,082), ja solunsalpaajahoitoa (OR = 0,875, P = 0,439) (taulukko 6).

keskustelu

tässä tutkimuksessa me tutkimme, SNP NER reitin geenit liittyvät toksisuudet platinaa kemoterapian käsitellään kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää. Olemme havainneet, että jotkut SNP NER reitin geenit korreloivat myrkyllisyyden kehittyneissä pienisoluista keuhkosyöpää, etenkin SNP MMS19L, RRM1 ja ERCC5 voisi olla rooli ennustettaessa haittatapahtumat kemoterapiaa pienisoluista keuhkosyöpää.

Standard hoito sillä NSCLC on platinajohdoksia kaksinkertainen kemoterapian kanssa kolmannen sukupolven sytotoksisen aineen. Tästä huolimatta yksi rajoitus platinapohjaisen kemoterapian on arvaamaton ja joskus merkittäviä sivuvaikutuksia, mukaan lukien ruoansulatuskanavan ja hematologinen toksisuus, joka vaikeuttavat usein kliininen tilanne, koska se voi heikentää toimintakykyä potilaiden tai niiden kykyä sietää edelleen hoitoja. Platinum yhdisteet muodostavat sekä juosteensisäisellä ja säikeiden- DNA addukteja, jotka johtavat vieviä vääristymiseen DNA ja epävakauden kaksoiskierre. Ellei näitä adduktit on korjattu ennen DNA replikoituu, ne voivat johtaa nukleotidien korvauksia, poistoja, ja chromosomere järjestelyt (mutageneesi) tai aktivoitumista solun signaalireittien, jotka johtavat solukuolemaan [14]. Nämä adduktit vastaavat sytotoksisuus platinaa aineita, ja kliinistä tulosta näyttää liittyvän tasoon platina-DNA addukteja verenkierrossa [15]. Korjaus DNA-vaurioita on monimutkainen prosessi suorittaa eri joukko DNA korjaukseen polkuja, kuten NER ja pohja Leikkauskorjauksessa (BER) polkuja, ja DNA mismatch korjaus (MMR) ja niin edelleen [16]. Nukleotidin Leikkauskorjauksessa on merkittävä reitti poistamiseksi vaurioitunut emäksiä DNA. Se ehdottaa, että optimaalinen DNA korjaus itse voi johtaa laski poistaminen vahingollisia DNA vaurioita normaaleissa sivustakatsoja soluissa ja siten lisätä myrkyllisyys platina hoitoa. Sinänsä konstitutiivista vaihtelu nucleotideexcision korjaus (NER) aktiivisuus voi olla ennustetekijä hoitoon liittyvien toksisuuksien kehittyneiden NSCLC [17], [18].

ERCC5 saattaa liittyä tehon oksaliplatiinia sisältävän kemoterapian edistyneille peräsuolen syövän [19]. Perintöosasta pieni hyötysuhde genotyypit osallistuvat DNA: n korjaukseen ja replikointi voi osaltaan ero alttiutta sairastua keuhkosyöpään. Se oli yleisempää potilailla, joilla on polysyklisiä aromaattisia hiilivety-DNA (PAH-DNA) addukti alhaisemmalla tasolla keskimääräinen NSCLC [20]. ERCC6 koodaa DNA: ta sitova proteiini, joka on tärkeä transkription-kytketty leikkaaminen korjaus. Proteiini näyttää vuorovaikutuksessa useiden transkriptio- ja Leikkauskorjauksessa proteiineja, ja voi edistää kompleksin muodostumisen korjaus sivustoja. Yksi tapaus-verrokki-analyysi paljasti ERCC6 rs3793784: C G muuttaa sen transkriptionaalisen aktiivisuuden ja voi antaa henkilökohtaista alttiutta keuhkosyöpään [21]. MMS19 silmukoitumisvariantit hallussaan erillisiä funktionaalisia domeeneja, MMS19 käyttää sen tehtävä korjaus ja transkriptio erityisiä MMS19 verkkotunnuksia erilliset tehtävät NER ja transkription ja ehdottaa mahdollista osallistumista MMS19 proteiinin isomuotojen säätelyssä vaihtaa transkription ja NER [22]. Sykliini H (CCNH) kuuluu erittäin konservoituneen sykliiniperheeseen joka toimii säätelijöinä CDK kinaasien. Edellinen tutkimus osoittaa, että se myös osallistuu parhaillaan NER [23]. Xeroderma pigmentosum ryhmä C (XPC), joka on paikallistaa 3p25 ja koodaa proteiinia, joka on 940 aminohappoa, joka in vivo muodostavat supramolekulaariset monimutkainen, on tärkeä rooli DNA: n korjaukseen. Viallinen XPC toiminta on osoitettu johtavan syövän altis fenotyyppi. Viime aikoina useita in vivo ja in vitro kokeet osoittavat, että XPC näyttää olevan osallisena aloittamisesta useiden DNA-vaurion aiheuttama soluvasteita [24]. Ribonukleotidireduktaasin alayksikköä M1 (RRM1) sijaitsee kromosomissa segmentin 11p15.5, joka vaaditaan deoksinukleotidi- tuotantoa, joka on ratkaiseva askel DNA-synteesin ja korjaus. Kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että yli-ilmentyminen RRM1 korreloi vastustuskyky gemsitabiinin-pohjainen terapia [25].

SNP NER-reitin geenit voi mahdollisesti olla ennustavaa tekijää myrkyllisyyttä syövän hoitoon. Sakano S et al [26] koostuu 101 virtsarakon syöpä potilailla, joita hoidettiin platinapohjaisen kemosädehoito, ja seitsemän polymorfismien XPC, XPD, XPG, XRCC1, XRCC3, TP53 ja MDM2 genotyypattiin. He löysivät Yli kaksi yhteensä muunnos alleelien nukleotidin poisto korjaavien geenien liittyi merkittävästi asteen 3/4 neutropeniaa. Mikä tahansa asteen 3/4 hematologisen myrkyllisyyden merkitsevästi liittyy Gln /Gin tai Lys /Gln + Gln /Gln genotyypin XPC verrattuna Lys /Lys. Kweekel DM et al [27] tutkittiin 91 kehittyneet peräsuolen syövän tunnistaa SNP DNA: n korjaukseen väyliä, jotka liittyvät tehokkuus ja toksisuus potilailla, jotka saivat oksaliplatiinin ja kapesitabiinia. He löysivät genesO-6-metyyliguaniini-DNA metyylitransferaasi (MGMT A), ligaasi-I (LIG1) ja ERCC2 liittyi merkittävästi laadut 3/4 myrkyllisyys. Varustamot mutanttialleelin osoitti pienempi riski sairastua laadut 3/4 myrkyllisyys. Wu W et al [11] käytetään matriisi laserdesorptio /ionisaatio-of-lennon massaspektrometriaa genotyypin kolme polymorfismit XPD vuonna 209 vaiheen III ja IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaita hoidettiin platinapohjaiseen kemoterapiaan. Variantti homozygoottien of XPD p.Arg156 Arg (rs238406) polymorfismi liittyi merkitsevästi suurentunut asteen 3/4 hematologisen myrkyllisyyden, ja tarkemmin sanottuna, vaikea leukopenia myrkyllisyys. Wang ZH et ai [28] arvioitiin ennustettavuutta DNA korjaus XRCC1 SNP Sisplatiiniannos-pohjainen laadut 3/4 kemoterapiaa liittyvän toksisuuden potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu kehittyneitä keuhkosyöpä. He havaitsivat, että vähintään yksi variantti XRCC1 Arg399 Glnallele liittyi merkitsevästi suurentunut yleisarvosanan 3/4 myrkyllisyys ja laatu 3/4 ruoansulatuskanavan toksisuutta.

Tutkimuksemme on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, meidän tutkimus on retrospektiivinen tutkimus ja monista tekijöistä, varsinkin eri yhdistelmähoitoihin, voivat vaikuttaa tuloksiin. Toiseksi ilmaantuvuus kemoterapiaa liittyvän toksisuuden tutkimuksessamme on suhteellisesti pienempi kuin muut kokeet raportoitu ennen, varsinkin asteen 3/4 toksisuus. Alhaisempaa myrkyllisyys voi vaikuttaa Tutkimuksemme. Kolmanneksi suhteellisen pieni määrä potilaita tutkimuksessamme voidaan ole riittävästi voima havaita mahdollisesti merkittäviä eroja. Kuitenkin useimmat näistä SNP: iden ei ole aikaisemmin tutkittu, onko ne liittyvät aiheuttama myrkyllisyys kemoterapiaa. Tämä on ensimmäinen kerta tutkia, ovatko nämä SNP liittyvät myrkyllisyyteen. vielä löydetty joitakin SNP NER reitin geenit korreloivat myrkyllisyyden kehittyneissä kuin pienisoluinen keuhkosyöpä saaneilla potilailla kemoterapiaa.

Johtopäätös

Jotkin SNP NER reitin geenit korreloivat myrkyllisyyden kehittyneissä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaita kemoterapiaa, erityisesti SNP MMS19L, RRM1 ja ERCC5, voi olla vaikutusta ennustaa haittavaikutusten kemoterapian pienisoluista keuhkosyöpää.