Krooninen sairaus

tiivistelmä

Stokastinen Markovin ketju malli metastasointiin on kehitetty ensisijaisesti keuhkosyövän perustuu verkon rakentaminen metastaasien kanssa dynamiikka mallinnetaan kokonaisuus satunnainen kävelijöiden verkossa. Laskemme siirtymämatriisiin, jossa merkinnät (siirtyminen todennäköisyydet) tulkitaan satunnaismuuttujien, ja käyttää sitä rakentaa pyöreä kaksisuuntainen verkko primaarinen ja metastaattinen sijainnit perustuvat jälkipuinti kudoksen analyysiin 3827 ruumiinavauksia hoitamattomista potilaista dokumentoida kaikki primaarikasvaimen paikoissa ja metastaasien tästä väestöstä. Tuloksena 50 potentiaali metastaasien on yhdistetty suunnattu reunat hajautettu painotuksia, jossa sivuston yhteydet ja painotukset saadaan laskemalla merkinnät kokonaisuus siirtyminen matriisit niin, että vakaan tilan jakauma saadaan pitkän ajan raja Markov ketju dynaaminen systeemi vastaa ensemble metastaattista jakelun saatu ruumiinavauksen keräämiseen. Olemme kunnossa Etsiessämme siirtymämatriisiin laatii ensimmäistä jakelua etäispesäkekasval- saatujen tietojen käyttöä. Iteratiivisen numeerinen hakumenettelyn sopeutamme merkinnät sekvenssin likiarvojen kunnes siirtymämatriisiin oikean vakaan tilan havaitaan (jopa numeerinen kynnys). Koska tämä rajoittavat, lineaarinen optimointi ongelma on underdetermined, me luonnehtia tilastollinen varianssi kokonaisuus siirtymisen matriiseja laskettu käyttäen keskiarvot ja varianssit niiden Singulaariarvoinen jakaumat diagnostisena välineenä. Tulkitsemme ensemble keskimäärin siirtyminen todennäköisyyksien (suunnilleen) normaalijakautuneita satunnaismuuttujia. Mallin avulla voimme simuloida ja mitata sairauden etenemistä reittejä ja aikatauluja etenemisen keuhkoista asema muille sivustoille ja me esiin useita keskeiset havainnot perustuvat malliin.

Citation: Newton PK, Mason J, Bethel K, Bazhenova LA, Nieva J, Kuhn P (2012) stokastinen Markovin ketju Malli kuvaamaan Keuhkosyöpä Growth and Metastasis. PLoS ONE 7 (4): e34637. doi: 10,1371 /journal.pone.0034637

Editor: Bard Ermentrout, University of Pittsburgh, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 tammikuu 2012; Hyväksytty: 02 maaliskuu 2012; Julkaistu: 27 huhtikuu 2012

Copyright: © 2012 Newton et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä käsikirjoitus tukivat National Cancer Institute Award nro U54CA143906. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

tunnistaminen kiertävien tuumorisolujen (CTC) ihmisen verenkiertoelimistön juontaa Ashworth n 1869 paperi [1], jossa hän tunnistaa ja korosti mahdollisen merkityksen solujen samankaltaisia ​​kuin ensisijainen kasvain kuolleen syöpä uhri. Sittemmin on ollut satunnaista keskittyä CTC keskeisenä diagnostinen väline taistelussa syöpää vastaan, perustuu lähinnä ns ”siementen ja maaperän” hypoteesi [2] – [4] syövän etäpesäkkeiden, jossa CTC pelata roolia siemenille irrota primaarikasvaimen, hajottamaan kautta verenkiertoon, ja saada loukkuun eri kaukaisiin kohtiin (tyypillisesti pienten verisuonten elinten kudosten), sitten, jos olosuhteet ovat suotuisat, ekstravasoitumaan, muoto etäpesäkkeitä, ja myöhemmin asuttaa. Metastaattista sivustot tarjoavat maaperän potentiaali niiden kasvua sekundaarikasvaimia. Pagetin 1889 siemen-ja-maaperän hypoteesi [3] esittää, että kehitys sekundaarikasvaimia ei johdu sattuman, vaan riippuu yksityiskohtainen vuorovaikutus, tai cross-talk välillä valitsemalla syöpäsoluja ja tietyssä elimessä mikroympäristöihin. Vuonna 1929, J. Ewing haastoi siemen-ja-maaperän hypoteesi [5] ehdottamalla metastaattinen levittäminen tapahtuu perustuu puhtaasti mekaanisista tekijöistä johtuvat anatominen rakenne verisuoniston, ehdotus, joka on nyt tiedetään olevan liian yksinkertainen selitys että metastaattinen kuvioita, jotka tuotetaan suuria väestöjä. Vaikka siemen-ja-maaperä hypoteesi on edelleen kallioperään teoriaa syöpätutkimuksessa, se on merkittävästi tehostuneet vuosi vuodelta sisällyttää tämänhetkiseen käsitys siitä, miten kyky tuumorisolun mestastasize riippuu sen monimutkainen vuorovaikutus homeostatic tekijät jotka edistävät kasvaimen solujen kasvua, solujen eloonjäämistä, angiogeneesiin, invaasio, ja metastastasis [2].

kaaviokuva liittyvä metastaattinen prosessi on esitetty kuviossa 1. Tässä primaarikasvaimen (josta CTC irtoavat ) sijaitsee alaosassa kaavion ja kaukainen mahdollinen sekundaarinen missä CTC saada loukkuun ja muoto etäpesäkkeitä näkyvät. Tässä artikkelissa, emme huolissaan ekstravasaatio, siirtokuntien ja muodostumista sekundaarikasvaimia jotka ovat monimutkaisia ​​prosesseja itsenäisesti [4], vaan pikemminkin probabilistinen kuvauksen metastasointiin peruskoulusta kasvain ja metastaasien; siksi tarjoamme kvantitatiivinen kehys kartoittaa ajan kehitystä syövän etenemisen yhdessä stokastisen kuvauksen monimutkaiset vuorovaikutukset näiden solujen kanssa elin microenvironment. Myös kuvassa edustavat asteikot tyypillinen punasolujen (8 um), kapillaarinen halkaisija (5-8 um), CTC (20 pm), ja hiuksista halkaisija (100 m). Kokonaismäärä etäkohteista jossa etäpesäkkeitä löytyy minkä tahansa tyyppisen ensisijainen syöpä on suhteellisen pieni (katso ruumiinavaus datasarjan kuvattu [6]), sanovat suuruusluokkaa 50 paikoissa, nämä sivustot oletettavasti ollessa paikat, joissa CTC saada loukkuun ja myöhemmin asuttaa. Tahansa yksittäisen jotka muodostavat kokonaisuuden, tietenkin, sivustojen määrä kanssa etäpesäkkeitä olisi paljon pienempi. A ’ballpark ”arvio, joka perustuu suhde mets ja esivaaleissa (alkaen [6]) esitetään useita noin 9484 /3827~2.5, vaikka nykyaikana, tämä määrä on todennäköisesti suurempi. Kohtuullisen perusteellinen katsaus tämän prosessin on kuvattu [7].

Vasta äskettäin, kuitenkin, että tärkeä teknologinen kehitys kyky tunnistaa, eristää, uute, ja geneettisesti ja mekaanisesti tutkimuksessa CTC syöpäpotilaista tuli saataville (katso esimerkiksi [8] – [15]). Nämä uudet lähestymistavat puolestaan ​​tuotti tarvetta kehittää määrällisiä malleja, jotka ennustavat /seurata CTC leviämiselle ja liikenteen verenkiertoelimistön ja imunestejärjestelmään syöpäpotilaiden mahdollisten diagnostisia tarkoituksia varten. Karkean arvion, data (perustuu ensisijaisesti eläinkokeisiin) osoittaa, että 24 tunnin kuluessa vapautumisen primaarikasvaimen, alle 0,1% CTC ovat edelleen elinkelpoisia, ja vähemmän kuin, ehkä vain muutaman primaarikasvaimen, voi synnyttää etäpesäke. On kuitenkin mahdollisesti satoja tuhansia, miljoonia tai miljardeja näiden solujen irrottamisesta primaarikasvaimen jatkuvasti ajan mittaan [16], [17], ja tällä hetkellä tiedä, miten deterministisesti ennustaa, nämä solut ovat tulevaisuuden siemenet, tai jos ne juurtuvat. Kaikki nämä arviot, yhdessä meidän nykyinen puute yksityiskohtainen käsitys koko kirjon biologisen heterogeenisyys syöpäsolujen, valitse hyödyllisyys tilastollinen tai todennäköinen puitteet kartoitus etenemisen syövän etäpesäkkeiden. Tämä on erityisen tärkeä askel mahdollisia tulevaisuuden kattava tietokonesimulaatio syövän etenemisen, mitä ei tällä hetkellä mahdollista. Vaikka hajonta CTC on taustalla dynaaminen mekanismi, jolla tauti leviää, todennäköisyyksiin puitteet poistaa tarpeen mallintaa kaikki biomekaaniset ominaisuudet monimutkaisia ​​prosesseja, joiden solut halki verisuoni /imunestejärjestelmän. Tässä asiakirjassa esitetään matemaattinen /laskennallinen puitteet tällaisen lähestymistavan.

Tässä tutkimuksessa kehitetään uusi Markovin ketju mallia metastaattisen etenemisen perus keuhkosyöpä, joka tarjoaa todennäköisyyspohjainen kuvauksen ajan historia taudin edetessä läpi metastaattisen kaskadin [4]. Markovin ketju on dynaaminen systeemi, jonka tila-vektori koostuu kaikista mahdollisista metastaattisen paikoissa yksilöityjen tietojoukon kuvattu [6] (määritelty taulukossa 1), jossa normalisoitu merkinnät, jotka voidaan tulkita aika kehittyvän (mitattuna portaittain

k

) todennäköisyys etäpesäke kehittyy jokaisen toimipaikan verkossa. Yksi vahvuuksista tällaisen tilastollinen lähestymistapa on se, että meidän ei tarvitse tarjota erityisiä biomekaaninen geneettiset tai biokemialliset syyt leviämisen paikasta toiseen, nämä syyt oletettavasti tulevat saataville lisää tutkimusta välistä vuorovaikutusta CTC ja niiden mikroympäristön. Me osuus kaikkien tällaisten mekanismien määrittelemällä siirtyminen todennäköisyys (joka itse on satunnaismuuttuja) satunnainen kävelijä hälvenevät sivustosta toiseen, luoden määrällinen ja laskennallinen puitteet siemen-ja-maaperän olettamus kokonaisuus perustuu ensimmäiseen vaihe, sitten voidaan edelleen tarkentaa ensisijaisesti käyttämällä suurempia, parempia ja kohdennetumpia tietokantoja kuten ne, jotka keskittyvät tiettyyn genotyyppejä tai fenotyyppejä tai tarkempia mallintaminen väliset korrelaatiot pyydystäminen CTC tietyllä sivustolla, ja todennäköisyys toissijaisen kasvaimen kasvua kyseisessä paikassa.

Markovin ketju dynaaminen systeemi tapahtuu metastaattinen verkon mallia taudin, joka laskemme perustuu käytettävissä datan suuret populaatiot potilailla. Erityisesti käytämme kuvatut tiedot ruumiinavaus analyysi [6], jossa metastaattinen jakaumat populaatiossa 3827 kuolleen syöpään uhrit analysoitiin. Mikään uhrien saaneet kemoterapiaa tai säteilyä. Ruumiinavaukset tehtiin välillä 1914 ja 1943 5 erillistä sidoksissa keskuksia, joiden kokonaisuus jakautuminen 41 primaarikasvaimen tyyppejä, ja 30 metastaattisen paikoissa. Kuvio 2 esittää histogrammeja määrän etäpesäkkeiden löytyy eri sivustoja väestöstä. Kuvio 2 (a) esittää metastaattinen jakautuminen koko väestössä, kun taas kuvio 2 (b) esittää jakautuminen osajoukon väestön ensisijainen keuhkosyöpä. Toteamme, että tämä tieto ei tarjoa erityistä tietoa ajasta historiassa taudin väestön tai yksittäisille potilaille – vain pitkän ajan metastaattinen jakelu potilasjoukossa, jossa pitkäaikainen liittyy loppuun, aikataulun joka vaihtelee huomattavasti eri potilailla (vaikka ne nimellisesti saman taudin). Vaikka tämä paperi keskitytään malli ensisijainen keuhkosyöpä, lähestymistapa toimisi yhtä hyvin kaikki tärkeimmät kasvaintyypeissä. Todellakin, yksi tavoitteista tulevien tutkimusten tulee verrata malleja saatu eri syöpätyyppejä.

Y-akselin kussakin kuvaaja osuuden välillä 0 ja 1. summa kaikkien korkeudet on 1. Nämä ovat kaksi tärkeää jakaumat käyttää ”juna” meidän keuhkosyöpää etenemisen malli. (A) Yleinen metastaattinen jakelu mukaan lukien kaikki esivaaleissa. Me kutsumme tätä jakelussasi ”yleisnimi” jakelun, koska se sisältää kaikki ensisijainen syöpätyyppeihin .; (B) jakelu etäpesäkkeitä yhdistetty korkeaan keuhkosyöpään. Me kutsumme tätä jakelua target-jakelu, että merkitsemme

Verkko perustuvia malleja taudin etenemistä on kehitetty viime aikoina eri yhteyksissä, kuten virusten leviämisen [18], yleinen ihmisten sairauksia [19 ], ja jopa syöpäsolujen leviämiseen [20], mutta sikäli kuin tiedämme, meidän Markovin ketju /random walk lähestymistapa dynamiikan mallintamiseen taudin verkoissa rakennettu primäärienergialähteittäin syövän tyyppi potilasryhmissä tarjoaa uuden ja mahdollisesti lupaavien laskennallinen puitteet simuloida taudin etenemistä. Lisää yleisiä kehitys rakenteeseen ja dynamiikkaan verkkojen löytyy hiljattain teosten [21] – [26]. Jotta esittelee lyhyesti joitakin matemaattisia ideoita kehittynyt tässä asiakirjassa, katso [27] – [30].

Tulokset

Tässä osiossa kuvataan kolme tuloksia mallista. Ensinnäkin malli erottaa 27 nollasta sivustoja kuviosta 2 (b) siihen, mitä me kutsumme ”ensimmäisen asteen” sivustoja (20 näistä), ja ”toisen asteen” sivustoja (7 näistä). Toiseksi malli määrällisesti kykyä kunkin sivuston itse siemeniä ranking keskimääräinen reunan paino kunkin sivuston takaisin itselleen (katso [31]). Näistä vahvin itse merkkeihin ovat imusolmukkeet, luu, munuainen ja keuhko. Kolmanneksi mallin avulla voimme laskea aika-tilaus (malli perustuu) liittyy metastasointiin. Tämä saavutetaan suorittamalla Monte Carlo simulaatiot keskiarvo ensimmäisen kanavan kertaa keuhkoista sivuston jokaisen muun sivustoja verkossa. Keskimääräinen Ensimmäinen-passage aika on keskimäärin reunojen satunnainen kävelijä täytyy kulkea, jotta osuma tietyn sivuston, joten luku ei ole rajoitettu ottaa erillisiin kokonaislukuina. Mielestämme näistä tarkoittaa ensimmäisen passage kertaa välityspalvelimen aikataulun etenemistä. Periaatteessa ne voidaan laskea analyyttisesti käyttäen perustavanlaatuinen matriisi (katso [32]), mutta käytännössä, koska tämä tarkoittaa kääntelemällä 50 × 50 siirtymämatriisiin, se on paljon helpompi saada tulokset numeerisesti kautta Monte Carlo simulaatiot. Tulokset kuvataan ehtojen ”satunnaiskävelijän” jättäen keuhkojen päällä ja liikkumisesta verkkoon, liikkuvat paikasta toiseen pitkin yksi lähtevä reunojen sen käytettävissä työmaalla se lähtee, valitsevat tietyn reuna todennäköisyydellä vastaa sen painoarvo.

kuvaus Markovin ketju Model

stokastisen siirtymämatriisi me kuvataan lyhyesti perusominaisuudet ja tulkintoja Markovin dynaaminen systeemi malli, joka kirjoitetaan kuten: (1)

matriisi on meidän siirtymämatriisiin jota sovelletaan valtion vektorin kullakin diskreetti aika-askel

k

edetä vaiheeseen Siten on helppo nähdä, että: (2) missä on alkuperäisen-tilavektori. Taustalla dynamiikka liittyy sairauden eteneminen tulkitaan satunnainen kävellä painotettu ohjannut verkon määritelty merkinnät siirtymämatriisiin.

Valtion Vektorit ja määritelmä Vakaan tilan

tulkita merkitys alkuperäisen-tilavektorin ja siirtymämatriisi, pitäisi ajatella potilaan alkuperäisen kasvaimen jakelun suhteen todennäköisyyksien tai ”uncertanties”. Niinpä aluksi-tilavektorille on 1: 23. merkintä: meidän 50 solmussa malli osoittaa, ehdottomalla varmuudella, että potilaalla on ensisijainen kasvain sijaitsee ”keuhkot” (asento 23). Toisessa ääripäässä, meillä voi olla aluksi-tilavektorin:

joka osoittaa, että kaikki paikat alkuperäisen kasvaimen levinneisyys ovat yhtä todennäköisiä. Yksi tulkinta on se, että meillä ei ole mitään tietoa lainkaan siitä, missä primaarikasvaimen sijaitsee. Kolmas mahdollisuus on, että meillä on

jotkut

vähän tietoa alkuperäisen kasvaimen jakelu, mutta ei kokonaan tiettyjä tietoja, mikä aluksi-tilavektorin:

osoittaisi, että mielestämme todennäköistä, että on ensisijainen kasvain ”lisämunuaisen” (asento 1), tai ”aivot” (asento 7), mutta emme ole varmoja, mikä.

tämän jälkeen voimme kysyä, miten tämä ensimmäinen tieto etenee ajassa eteenpäin kuin tauti etenee. Edetä yhden askeleen eteenpäin ajassa, käytämme siirtymämatriisi kerran alkuperäiseen-tilavektori, näin:

Tämä antaa meille uutta state-vektorin jälkeen ensimmäinen vaihe. Seuraavassa vaiheessa, käytämme siirtymämatriisi jälleen, tällä kertaa:

dynaaminen systeemi Etenee eqns (2) tavalla sopusoinnussa kaaviokuva kuviosta 1. Kuten johdannossa, se on parasta ajatella merkinnät valtion vektorin todennäköisyydet etäpesäkkeiden kehittämiseksi kussakin erillisten sivustojen malli (ja data set), siten että siemen juurtua maaperään. Kilpailutyöt valtion-vektori jatkuvasti saada jakaa uudelleen niin ajoissa, mitattuna portaittain

k

, kunnes ne saavuttavat tavoitteen vakaan tilan jakeluun. Erilainen tulkinta merkinnät valtion vektorin kussakin erillinen vaihe on, että ne heijastavat

ensemble tilastollinen jakauma

kokoelma tekijöille suorittamalla random walk verkossa. Meidän pitäisi huomauttaa kuitenkin, että kokonaisuus random-kävelijöiden kaikki lähtevät keuhkojen sivusto, paras tapa mitata ajan myötä on kautta

tarkoittaa ensi-passage kertaa

kuhunkin sivustoja, joka laskemme käyttäen Monte Carlo simulaatioiden. On tärkeää pitää mielessä, että koska siirtyminen matriisi on rakennettu perustuu

ruumiinavaus

tietokokonaisuus, ei ole suoraa tietoa saatavilla ajan historia eteneminen, vain kasvain jakelu kuolinhetkellä. Suuri etu tämän tietokokonaisuus on, että voimme rakentaa malli, joka perustuu ”luonnollinen” sairauden etenemistä (ts hoitamattomat potilaat), kun taas kliinistä tietoa ajan historiaa etenemisen hoitamattomia potilaita ei ole olemassa, koska sikäli kuin tiedämme. Siksi haasteena on poimia niin paljon tietoja kuin voimme käyttää ruumiinavaus datajoukon [6], pitäen mielessä, että aika olisi tulkittava ainoastaan ​​mallina aikataulua etenemisen. Seuraava vaihe olisi kalibroida nämä malli aikataulujen kanssa erilliset tiedot, joihin sisältyy aika etenemiseen tietoja, ei meidän harkita tässä asiakirjassa.

Nyt tulee luonnollinen ja tärkeä kysymys. Kun pitkän kertaa (

k

suuri), on olemassa joitakin vakaan tilan jakauma, joka saavutetaan mallin? Vastaavasti annetaan erityinen ensisijainen kasvain, mitkä ovat pitkän aikavälin probabilistic jakaumia mahdollisten etäpesäkkeiden? Kutsumme tätä jakelu vektori ja määritellä sen: (3) B

Huomaa, että jos vakaan tilan jakauma on saavutettu, sitten riittävän suuri

k

, ja koska (4) tämä merkitsee sitä, että

(5) Näin ollen (6), joka tarkoittaa sitä, että on vasen-ominaisvektori, joka vastaa ominaisarvon. Tämä on ratkaiseva ja käytännön havainto, jonka avulla voimme laskea vakaan tilan jakeluun suoraan siirtymämatriisiin. Koska rivit lisätä yksi, se on aina ainakin yksi ominaisarvo, joka on 1, joten on aina vähintään yksi vakaassa tilassa jakeluun, mutta voi olla enemmän kuin yksi – tämä riippuu yksityiskohtaisesti matriisin rakenteesta, jotain ominaisarvotehtävä jakelu [40] voi paljastaa.

Käytämme näyte keskiarvot reunat yhdistävät sivustoja kohde jakeluun. Tauti etenee sivustosta 23 (keuhko) kuin ”satunnaiskävelijän” tässä verkossa. Nuoli päät saatetaan loppuun tai päiden reunat ilmaisevat suunnan yhteyksien. Edge korjauskertoimia ei näytetä. On 50 sivustoja (määritelty taulukossa 1) saatu täydelliset tiedot joukko [6], jossa ”Lung” vastaava sivusto 23 päälle. 27 sivustoja, jotka on yhdistetty toisiinsa reunoista, jotka ovat samat tavoite vektori keuhkosyöpä määritellään taulukossa 1.

tavoite jakelu keuhkosyöpä esitetty kuviossa 2 (b) ja merkitty ei ole tasaista -State matriisin eli (7) lähtien

pystysuora katkoviiva näyttää alkuperäisen reuna liittyvän arvon Normaali jakauman otoskeskiarvo (0,15115) ja varianssi (0,01821) esitetään overlay.

rakenne keuhkosyöpään Matrix ja Convergence on vakaassa tilassa

kuvassa 3 verkkokaaviossa liittyvä kokonaisuus keskimäärin lähentyneet matriisi – tämä on keuhkosyöpä verkon ilmastoitu meidän alkuarvaukseksi keskimäärin yli 1000 koulutustilaisuuksia. Jokaisen toimipaikan on saapuvien ja lähtevien reunat (merkitty nuolella päätä), joka liittää sen muille sivustoille kohde jakelun kun syöpä voi levitä, ja kukin reunojen on probabilistic painotus (ei kuvassa), jossa rajoitus, että painotukset liittyvät kaikki lähtevät reunat kussakin paikassa on summa on 1. tauti leviää verkon välityksellä alkuperäisestä sivustosta satunnaisjärjestelmän kävellä. Minimoida särmiä kuvattu kuvassa olemme yhdistäneet saapuvat ja lähtevät reunat aina kun mahdollista, ja sijoitetaan nuoli päät molemmissa päissä reunan sijasta salavehkeily kahden reunan erikseen.

pystysuora katkoviiva näyttää alkuperäiseen reuna liittyvän arvon Normaali jakauman otoskeskiarvo (0,13165) ja varianssi (0,01953) esitetään overlay.

kuvassa 4 me juoni (keskiarvo) reuna painotukset lähtevän reunojen keuhkoista , verrattuna arvoihin kohde jakelun kuviossa 2 (b). Erot osoittavat, että arvot keuhkoissa rivin ovat säädettävissä niiden alkuarvot kuvat 5 ja 6 korosta tulkintamme siirtyminen todennäköisyyksien tai reuna-arvot verkon, kuten satunnaismuuttujia. Näytämme näissä kuvioissa jakaumat liittyvät kokonaisuus keuhkojen alueellisiin imusolmuke (kuva 5) reuna-arvot, ja ne, jotka liittyvät keuhkojen lisämunuaisen (kuva 6) reuna-arvot. Kussakin tapauksessa meillä histogrammi reunan arvot 1000 lähentyneet matriiseja, ja käyttää näytteen keskiarvot ja varianssit peitto vastaavan normaalijakaumaa. Pystysuora katkoviivoilla kuvioissa 5 ja 6 esittävät alkuarvo siirtymisen todennäköisyyden keuhkojen kautta paikallisiin imusolmukkeisiin (kuvio 5) ja keuhkojen lisämunuaisen (kuvio 6). Nämä ensimmäiset käytetyt arvot matriisin saadaan käyttämällä koko data joukko DiSibio ja Ranska [6], eli kaikkien ensisijainen syöpätyyppeihin. Yhdistelmälaitteiden Gaussin jakaumat näissä kuvioissa esitetään, ovat kuitenkin spesifisiä keuhkosyöpä vain. Se, että keskimääräinen on selvästi siirtynyt vasemmalle pystysuoran viivan kuviossa 5 osoittaa, että keuhkojen alueellisen imusolmuke-liitäntä keuhkosyöpä on vähäisempi, tilastollisesti, kuin muiden syöpätyyppeihin. Mahdollinen anatominen selitys tälle vasemmalle siirtyminen voisi olla se, että paikallisiin imusolmukkeisiin, keuhkosyövän, sijaitsevat hyvin lähellä keuhkojen itse, verrattuna niiden tyypillisiä etäisyyden päässä muista primaarikasvaimen paikoissa. Tämän vuoksi epätavallisen lähellä, paikallisiin imusolmukkeisiin olisi helposti voitu mistakingly pidetään osana keuhkojen joissakin ruumiinavauksia sarjassa tehokkaasti vähentää merkitystä keuhkojen alueellisiin imusolmuke yhteys. Sitä vastoin siirto oikealle keskiarvon, joka on esitetty kuviossa 6, että keuhkojen lisämunuaisen yhteydessä, osoittaisi, että keuhkojen lisämunuaisen yhteys on tilastollisesti tärkeämpää keuhkosyöpään kuin muiden ensisijaisten syöpätyyppeihin. Tämä voi johtua siitä, että dokumentoitu anatominen yhteys keuhkojen ja lisämunuaisen, joka tunnetaan, mutta ei ole tähän mennessä ollut erityistä huomiota keuhkosyöpään etäpesäkkeiden tutkimuksia.

Täytetty suorakaide näyttää pitkän ajan metastasoitunut jakelusta ruumiinavauksen data kuviossa 2 (b), täyttämättömät suorakulmiot osoittavat jakauman vaiheessa

k

käyttämällä Markovin ketju malli. (A)

k

= 0; (B)

k

= 2.

Täytetty suorakaide näyttää pitkän ajan metastaattinen jakelusta ruumiinavauksen data kuviossa 2 (b), täyttämättömät suorakulmiot osoittavat jakauman vaiheessa

k

käyttämällä Markovin ketju malli. (A)

k

= 5; (B)

k

= ∞.

Dynaaminen jonka määrittelee Markovin prosessi: (8) voidaan ajatella koskevat tilastollinen jakauma liittyy satunnainen kävelijöiden liikkumisesta verkkoon . Kuviot 7 ja 8 esittävät dynaamisia etenemistä alkutilassa vektori, aloittaen state-vektori, joka vastaa keuhkojen kasvain, eli 1 asemassa 23, ja 0: n muualla. Järjestyksessä, kohde-vektori on kuvattu, jossa täytetyt pylväät, kun vektori (for) on kuvattu, jossa avoimia baareja. Convergence kohde on eksponentiaalista. Tekijä

k

= 5, lähentymistä vakaan tilan on oleellisesti täydellinen.

ensimmäisen ja toisen kertaluvun sivustot

27 metastaasien liittyy keuhkosyövän osoittaneet jakelussa kuvion 2 (b) voidaan jakaa kahteen eri ryhmään valossa ensemble keskimäärin siirtymätodennäköisyydet lueteltu alenevassa järjestyksessä taulukossa 2. keskimmäinen sarake tämän taulukko osoittaa siirtymistä todennäköisyydellä suoraan keuhkojen kullekin 27 sivustoja kohde vektorin (ensemble keskimäärin ± standardipoikkeamat). Oikeus sarakkeessa esitetään todennäköisimmin kaksivaiheisen polku keuhkojen kuhunkin sivustoja listattu vasemmalla kautta todennäköisin

väli

päällä. Näin se osoittaa, että tuote on suoran siirtymisen todennäköisyys keuhkosta välittävälle sivuston (suluissa oikealla), kertaa siirtyminen todennäköisyys kyseisestä välituotteesta sivuston sivuston listattu vasemmalla. Kun verrataan näitä arvoja (kaikki ovat ensemble keskiarvo) on selvää, että top 20 sivustoja (lueteltu edellä cut-off line) on suora siirtyminen suurempiin niiden todennäköisin kaksivaiheinen siirtyminen, joten me kutsumme näitä ”ensimmäisen kertaluvun ”sivuille. Jos tauti saavuttaa yksi näistä sivustoista, todennäköisin polku on suoraan keuhkojen jälkeen yksivaiheisen. Satunnainen kävelijä, jättäen keuhko-sivuston, kun se valitsee yhden käytettävissä lähtevien reunat todennäköisyydellä vastaavien reunaan painotus, ensin käydä yksi näistä ensimmäisen kertaluvun sivustoja. Eniten painotettu reunoja, joten todennäköisin ensimmäinen käyntejä, on imusolmukkeita (reg) ja lisämunuaisen, osuus on noin 28% ensimmäisen-käyntejä. Seuraavat kaksi eniten painotettu sivustot ovat imusolmukkeiden (acc) ja maksassa. Nämä neljä sivustoja osuus on noin 50% ensimmäisen sivustokäyntiensä kokonaisuus satunnainen vaeltajille.

Ensimmäinen siirtyminen todennäköisyys on suoraan keuhkojen maksan (0,08028 ± 0,00946). Polut ensimmäisen kertaluvun sivustoilta maksan on esitetty nuolten. Polut toisen kertaluvun auttaakseen maksan esitetään katkoviivoilla.

Loput 7 sivustot (alle cut-off, alkaen iho) on kaksivaiheinen siirtopolkua todennäköisyydet, jotka ovat yhtä suuri tai todennäköisempi kuin niiden suora yksivaiheinen polku keuhkojen (ottaen huomioon standardipoikkeamat). Kutsumme näitä ”toisen kertaluokan” sivustoja. Tulkinta näistä sivustoista on, jos on etäpesäkekasvainten yhtä seuraavista sivustoja, se on yhtä todennäköistä, tai todennäköisempää, että siellä on myös etäpesäkekasvainten välivaiheessa päällä, luultavimmin imusolmukkeiden (reg) tai lisämunuaisen. Iho on merkittävin toisen kertaluvun sivusto, mikä viittaa mahdolliseen väylä ensisijainen kasvain keuhkoissa on etäpesäkekasvainten iholla kautta imusolmuke (reg) tai lisämunuaisen (ei esitetty, mutta lähes yhtä todennäköinen).

luokittelu sivustojen avulla voimme mitata mahdollisia taudin etenemisen reittejä (kuvata ”random-kävelijöitä) keuhkosta tiettyyn metastaattinen sijainti. Tämä on esitetty kuviossa 9, jossa keskitymme useita reittejä, joiden syöpä voi levitä ensisijainen keuhkojen kasvain maksaan. Osoitamme kuvassa lähtevän yhteyden keuhkojen maksan (paino 0,08028 ± 0,00946), koska maksa on ensimmäisen kertaluvun sivusto. Noin 92%: n satunnainen kävelijät, eivät kuitenkaan siirtyminen maksaan ensimmäisessä vaiheessa, mutta mene sen sijaan toiseen ensimmäisen kertaluvun sivusto. Jotkut näistä siirtyy maksaan, että toisen vaiheen, kuten on esitetty suunnattu (kiinteä) nuolet. Toiset siirtyvät toisen kertaluvun päällä, ja sitten maksaan, mikä näkyy suunnattu (katkoviiva) nuolet. Tällä tavoin kaikki mahdolliset väyliä maksa keuhkoissa voidaan verrata toden- näköisesti ja voi tehdä kvantitatiivisia ennusteita, mitkä muut sivustot saattavat olla etäpesäkkeitä jos keuhkosyöpä potilaalle kehittyy metastaattinen maksakasvain.

Virhepalkit jokin keskihajonta. Arvot on normalisoitu siten, että imusolmuke (reg) on ​​arvo 1, ja kaikki muut ovat näissä suhteellisen ajan yksikköä.

itse kylvö Sites

Äskettäin painopiste kirjallisuudessa on ollut mahdollisuutta, että kasvaimet voivat ”itse siemenet” (katso [31], [33]), koska tätä prosessia auttaisi selittämään poikkeuksellisen nopeaa ( ”Gompetzian” [34]) kasvu tiettyjen primaarikasvaimia. Lisäksi nämä paperit keskustella mahdollisuudesta, ei ole vielä todistettu kokeellisesti, että itse kylvö saattaa esiintyä etäispesäkkeellisestä sivuston takaisin itseensä, eli ”etäpesäke uudelleen kylvö”. Painopiste on itse kylvö primaarikasvaimen (kiertävä syöpäsolujen asuttaa niiden kasvaimet alkuperänimitys) osoittivat vakuuttavasti hiirimalleissa [33] on johtanut yleiseen käsitteeseen että syövän etenemisessä, ja siten eteneminen reittejä, ei voi olla puhtaasti uni -directional prosessi etenemistä primäärikasvain peräkkäin kaukaisiin metastaasien. Saattaa hyvinkin kyse näkökohdista, jotka ovat enemmän monisuuntaisen luonteeltaan, kuten kasvain itse kylvö, uudelleen kylvö primaarikasvaimen etäispesäkkeellisestä kasvain, tai uudelleen kylvö on metastaattinen sivuston etäpesäketuumorikudoksen. Kokeelliset todisteet ja kehittämiseen teoreettisia malleja, jotka tukevat tätä, on tällä hetkellä aktiivinen tutkimusalue. Mallissa, sivusto, joka on itse kylvö on sellainen, jossa random-kävelijä jättää että sivusto voi palata suoraan. Yksinkertaisin tapa (mutta ei ainoa tapa) tehdä tämä olisi yhden vaiheen, jos sivusto on reunan yhdistää takaisin itselleen. Tämä vastaa ei-nolla todennäköisyys, että lävistäjä merkintä siirtymisen matriisin. Me luettelo taulukossa 3 sivustoilla, joilla on tämä ominaisuus, yhdessä reunassa painotus, lueteltu vahvin heikoimpaan. Ensisijaiset keuhkosyöpä, voimakkaimmin painotettuja itse yhdistävät reunat ovat imusolmukkeiden (reg ja dist), maksa, lisämunuainen, luu, ja keuhko. Perusteellisempi analyysi tämän mahdollisesti merkittävän monitahoinen mekanismi etenemisen kullekin tietyn tyyppiselle ensisijainen syöpä, yhdessä keskimääräinen aika kuluu itse siemen on aiheena erillisen julkaisun.

Käytämme kokonaisuus 1000 koulutettua matriiseista kukin ehdolla samasta alkuperäisestä matriisi keskimääräinen lähentyminen käyrä näytetään yhdessä keskihajonnat on merkitty pitkin kunkin vuosikymmenen osoittaa leviämistä liittyvän lähentymisen hinnat.

Mean First-passage Times

tärkeä suure liittyy meidän mallia kutsutaan ”tarkoittaa ensi-passage time” kullekin sivustot – kuinka monta askelta keskimäärin kestää satunnainen kävelijä siirtää keuhkoista sivuston jokaisen muun sivustoja. Tämä antaa meille perustuva malli aikataulu (ei rajoitu ottaa erillisiä arvoja) liittyvän sairauden etenemiseen, jotain staattinen ruumiinavaus datajoukon voi antaa meille suoraan.