Krooninen sairaus

tiivistelmä

exonuclease1 (

Exo1

) geeni on keskeinen osa yhteensopimattomuuden korjauksen ( MMR) mukaan resekoimista vioittuneen lohkon, joka on ainoa eksonukleaasin mukana ihmisen MMR järjestelmään. Geenituote on jäsen RAD2 nukleaasin perheen ja toimii DNA-replikaation, korjaus- ja rekombinaatiota. Kuitenkin myös

Exo1

aktivointiin tarvitaan MMR-riippuvaisen DNA-vaurioita vastaus (DDR) on edelleen tuntematon, päätelmät

Exo1

polymorfismien syövän alttiuden tutkimukset eivät olleet yhdenmukaisia. Suoritimme meta-analyysi 7 tapausverrokkitutkimukset selventää assosiaatiota

Exo1

K589E polymorfismi ja syöpäriskiä. Kaiken merkittävän yhdistys

Exo1

K589E polymorfismi syöpäriskiä kaikissa geneettiset mallit (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% CI: 1,39-1,99,

P

0,01 ; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,28-1,60,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% CI: 1.90- 3.17,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,38-1,71,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% CI: 1,79-2,89,

P

0,01). Vuonna kerrostunut analyysi etnisyys, merkittävästi suurentunut riski havaittiin Aasian väestöstä (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,39-1,69,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% CI: 1,34-1,69,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% CI: 1,84-3,34,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% CI: 1,41-1,78,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% CI: 1,62-2,93,

P

0,01). Alaryhmäanalyysissä perustuu tupakoinnin ehdotti

Exo1

K589E polymorfismi siirrettävä merkittävän riskin tupakoitsijoiden (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% CI: 1,77-2,63,

P

0,01), mutta ei tupakoimattomilla (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% CI: 0,64-1,24,

P

= 0,50). Lopuksi

Exo1

K589E Lys alleeli voidaan käyttää uutena biomarkkeri syöpäalttiutta, erityisesti tupakoitsijoilla.

Citation: Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X Zhao X (2014) merkitys

Exo1

K589E polymorfismi syöväntutkimuslaitos Herkkyys: Evidence Based on a meta-analyysi. PLoS ONE 9 (5): e96764. doi: 10,1371 /journal.pone.0096764

Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 10 maaliskuu 2014; Hyväksytty 7 huhtikuuta 2014; Julkaistu: 08 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Duan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki tiedot sisältyvät käsikirjoitus.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat kansantasavalta China National Natural Science Foundation of China (nro 81202278), ja ohjelma Science and Technology Innovation Talents yliopistoissa Henan (nro 2010HASTIT027), ja erinomainen Youth Foundation of He’nan tieteellisen komitean (nro 124100510007). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on johtava kuolinsyy taloudellisesti kehittyneissä maissa ja toiseksi yleisin kuolinsyy kehitysmaissa [1]. Yhdysvalloissa, neljäsosa kuolemista johtuu syövästä [2]. Syövän aiheuttamaa rasitetta kasvaa taloudellisesti kehitysmaissa seurauksena väestön ikääntymisen ja kasvua sekä yhä, adoptointiin syöpään liittyvien elämäntapavalintoja kuten tupakointi. Ensisijainen ennaltaehkäisy strategioilla pyritään vähentämään esiintymistä, varhaisen havaitsemisen kuin piilevä syöpätapausta havaitaan, mikä lisää mahdollisuuksia parannuskeinoa alkuvaiheen potilailla tai pidentää niiden elinaika. Kuitenkin useimmat syövät on vaikea havaita niiden alkuvaiheessa, uusi merkkiaineita tunnistamiseen riskiryhmien sekä uudenlaiset strategioita varhaiseen havaitsemiseen tarvitaan kiireesti. Nyt mekanismi syövän tunnetaan huonosti. On ehdotettu, että alttiusgeenit yhdistämällä ympäristötekijät voivat olla tärkeitä syövän kehittymiseen [3], [4].

Yksilöllinen vaihtelu geneettinen tausta voi puolestaan ​​johtaa eri seurauksia, joita ympäristötekijät ja voi viime kädessä päättää, syöpäriskiä. DNA korjaavien geenien muodostavat monimutkaisen verkoston, jotka suojaavat genomin eheyttä endogeenisista ja eksogeenisen vahinkoa [5]. Kun DNA-vaurio ei korjaudu eikä indusoi apoptoottista poistaminen solun DNA vikoja kerääntyä ja etenevät kennon läpi jälkeläisten, ja lopulta syöpä voi esiintyä [6], [7]. Yksittäiset vaihtelut DNA korjaus kapasiteetti johtuu läsnäolo polymorfismien DNA korjaukseen liittyviä geenejä voi merkitä noin syöpäalttiutta väestössä [8], [9]. Geneettisten polymorfismien DNA korjaavien geenien on raportoitu määrittää herkkyys useisiin syöpiin [10] – [15].

exonuclease1 (

Exo1

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 1q42-43, sisältää yksi transloimattomat eksoni seurasi 13 koodaus eksonit ja koodaa 846 aminohapon proteiinia [16], [17]. Geenituote on jäsen RAD2 nukleaasin perheen ja toimii DNA-replikaation, korjaus- ja rekombinaatio [18].

Exo1

on keskeinen osa mismatch korjaus (MMR), jonka resekoimista vaurioituneen lohkon kuitenkin, onko Exo1 vaaditaan MMR-riippuvaisen DNA-vaurioita vastaus (DDR) on tuntematon [19]. Päätelmissä

Exo1

polymorfismien syövän alttiuden opinnot jäävät ristiriidassa, joka on osittain johtuu heterogeenisyys syövän alatyypin, pieni otoskoko, ja etnisen potilaista.

guaniini ( G) /adeniini (a) yleinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on ensimmäisessä asennossa kodonin 589 eksonissa 13

Exo

1 (dbSNP ID: rs 1047840), jolloin korvaaminen glutamiinihapolla (Glu E) jäännös (GAG) lysiini (Lys, K) jäännös (AAG) (myös nimetty

Exo1

K589E) on eksoni silmukoinnin tehostajana (ESE), on ehdotettu vaikuttaa tuotteiden

Exo1

mRNA. Edelleen selvittää, onko yhdistys

Exo1

K589E kanssa riski sairastua syöpään, kattava katsaus ja analyysi Julkaistujen tietojen eri tutkimuksista tarvitaan.

Tässä tutkimuksessa, olemme laajasti kirjallisuuteen ja suorittaa meta-analyysi perustuu kaikkiin oikeutettuja tapaus-verrokki Julkaistujen tietojen arvioimiseksi yhdistyksen välillä

Exo1

K589E polymorfismien ja syöpäalttiutta.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistetiedot voivat tutkimusten

kattava kirjallisuushaku suoritettiin käyttäen PubMed, Springer, Elsevier, CNKI (kiina), ja Wanfang (Chinese) Digital Dissertations tietokannat asiaa julkaistuja artikkeleita Englanti ja kiina jopa joulukuu 2013 avainsanoineen ”K589E /rs1047840”, ”

Exo1

polymorfismi”, ja ”syöpä”. Teksti kokonaisuudessaan ehdokkaan esineiden tutkittiin huolellisesti selvittää, ovatko ne myönnetään, kun mukaan kriteerit meta-analyysi. Mukaanottokriteereihin olivat seuraavat: 1) noin

Exo1

K589E polymorfismi ja syövän riskiä, ​​2) tapauskohtaisesti ohjaus suunniteltu tutkimus, 3) riittävän julkaistujen tietojen arvioimiseksi kertoimet suhde (OR), jossa 95% luottamusväli (CI), ja 4) genotyypin taajuuksia.

tutkimuksia, joissa genotyyppi valvonnan tietyn polymorfismin ei vastannut Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) suljettiin pois analyysi tämän polymorfismi.

Data louhinta

Data poimittiin itsenäisesti kaksi tutkijaa. Eriäville arvioinnit, sovittiin seuraava keskustelu. Jos he eivät päässeet yksimielisyyteen, kolmas tutkija kuultiin riidan ratkaisemiseksi, ja lopullinen päätös tehtiin äänestyksen.

Seuraavat muuttujat poimittiin kustakin tutkimukseen, jos saatavissa: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi , syöpä tyyppi, alkuperämaa, etnisyyden, tutkimuksen suunnittelu, genotyyppi jakaumat, ja HWE hallintalaitteiden, vastaavasti. Eri etnisyys laskujen luokiteltiin Aasian ja valkoihoisia. Tutkimuksen suunnittelu ositettiin sairaalaan-based study ja väestöpohjainen tutkimus. Jos alkuperäinen genotyypin frekvenssi tiedot olivat saatavilla asiaa artikkeleita, pyyntö lisätiedot lähetettiin vastaavan tekijän.

Tilastollinen

Analyysit tehtiin Review Manager 5.0. Riskit (syrjäisimmillä alueilla) liittyvän syövän

Exo1

K589E polymorfismi laskettiin suoraan annettujen tietojen tukikelpoisten tutkimuksissa. TAI vastaa 95%: n luottamusväli käytettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen välillä

Exo1

K589E polymorfismin ja syöpä. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin alleelinen vertailu (Lys vs Glu), heterotsygoottinen vertailu (Glu /Lys vs Glu /Glu) ja homotsygoottisia vertailu (Lys /Lys vs Glu /Glu), hallitseva malli (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu), resessiivinen malli (Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys), tässä järjestyksessä. Lisäksi tutkimukset stratifioitiin kansallisuus (aasialainen, valkoihoinen) ja tupakointi.

arvioinut poikkeamat HWE kontrolliryhmän jokaisessa tutkimuksessa käyttämällä Pearsonin hyvyys fit

χ

2

testi 1 vapausastetta.

heterogeenisuus meta-analyysissä viittaa vaihtelua tutkimuksen tuloksia eri tutkimusten välillä. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin

χ

2

perustuu Q-testi joukossa tutkimuksissa [20]. Heterogeenisuus katsottiin merkitseväksi kun

P 0,05

. Mikäli mitään merkittävää heterogeenisyyttä, piste-estimaatit ja 95%: n luottamusväli arvioitiin käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia (Mantel-Haenszel), muuten sattumanvaraiset vaikutukset malli (Dersimonian Laird) käytettiin [21], [22]. Merkitys yleisen kerroinsuhde (OR) määritettiin Z-testi. Jos oli merkittäviä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa lähteet heterogeenisuuteen tutkitaan käyttämällä meta regressio Stata versio 12.0 (https://www.stata.com).

arvioimiseksi tulosten pysyvyyden, yksi -way herkkyys analyysit suoritettiin arvioimaan vakautta tuloksia, joissa yhden tutkimuksen meta-analyysi poistetaan joka kerta pohtia vaikutuksesta yksittäisten tietojen asetettu yhdistettiin OR. Julkaisussa bias diagnosoitiin käyttäen käännetyn suppilon tontteja, Begg testi ja Egger n testin Stata 12,0.

Tilastolliset testit suoritetaan tässä analyysissä pidettiin merkittävinä, jos vastaava null-hypoteesi todennäköisyys oli

P

0,05.

tulokset

tutkimus ominaisuudet

yhteensä 8 julkaisua täytti kriteereillä [23] – [30], jotka esitetään taulukossa 1 ( tutkimuksen valintaprosessi on esitetty kuviossa 1). Eräässä artikkelissa [24], genotyyppi säätimet tietyn polymorfismin ei vastannut HWE, joten se jätettiin pois analyysistä. Näin ollen, yhteensä 7 tutkimuksista, mukaan lukien 2951 tapauksissa ja 3101 verrokkia käytettiin meta-analyysi. Kaikki tutkimukset olivat tapausverrokkitutkimukset, mukaan lukien 7 tutkimukset 7. syöpätyyppeihin. Oli 5 tutkimuksia Aasian jälkeläisen ja 2 valkoihoisia jälkeläinen. Klassinen PCR-RFLP määritys käytettiin 6 ulos 7 tutkimuksia. Yhdessä tutkimuksessa oli satunnaisesti toistettiin osa näytteiden laadunvalvonta samalla genotyypitys.

Quantitative synteesi

tärkeimmät tulokset meta-analyysi ja heterogeenisyys testi näytettiin Taulukko 2 (kuvio 2). Olemme ensinnäkin analysoineet yhdistyksen koko väestöstä. Sitten saadakseen tarkan seuraus suhdetta

Exo1

K589E polymorfismia syöpäalttiutta, kerrostunut analyysit etnisyys ja tupakointi tehtiin. Kun Q-testi heterogeenisyys ei ollut merkittävä, teimme analyysit käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia. Satunnaisen vaikutus malleja tehtiin, kun havaitaan merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus.

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alueella neliöiden heijastaa tutkimuksen ominaispaino. Timantti edustaa yhdistettiin OR ja 95%: n luottamusväli.

Kun yleinen analyysin löysimme Merkitsevä yhteys

Exo1

K589E polymorfismi ja syöpäriskin kaikki geneettiset mallit (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% CI: 1,39-1,99,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,28-1,60,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% CI: 1,90-3,17,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,38-1,71,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% CI: 1,79-2,89,

P

0,01).

Lisäksi jaottelu analyysi etnisyys, tulokset osoittivat, että

Exo1

K589E polymorfismi oli merkittävästi sidoksissa syöpäriskiä (taulukko 3, kuva 3). Kaiken yksilöt kuljettaa Lys alleelinen oli hienovaraisesti lisääntynyt syöpäriski Aasian väestöstä (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,39-1,69,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% CI: 1,34-1,69,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% CI: 1,84-3,34,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% CI: 1,41-1,78,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% CI: 1,62-2,93,

P

0,01). Valkoihoisilla väestö,

Exo1

K589E polymorfismi oli merkitsevästi liittyy suurentunut riski alleeliset sijaan homotsygoottinen vertailu ja väistyvä malli (Lys vs Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,14-1,79,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,37, 95% CI: 1,44-3,97,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys : OR = 2,48, 95% CI: 1,64-3,75,

P

0,01).

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alueella neliöiden heijastaa tutkimuksen ominaispaino. Timantti edustaa yhdistettiin OR ja 95%: n luottamusväli.

Alaryhmäanalyysissä Myös ositettiin tupakoinnista.

Exo1

K589E polymorfismi oli merkitsevästi liittyy suurentunut syöpäriski tupakoivilla (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% CI: 1,77-2,63,

P

0,01), mutta ei havaittu yhteyttä tupakoimattomilla (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% CI: 0,64-1,24,

P

= 0,50) .

arviointi julkaisun bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias nykyisin saatavissa kirjallisuudesta. Muoto suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian kaikissa verrattuna mallit (kuva 4). Sitten Egger n testiä käytettiin tarjota tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria (taulukko 4).

Herkkyystarkastelu

Yksi tutkimuksessa mukana meta-analyysi poistetaan joka kerta vastaamaan vaikutus yksittäisten tietojen asetettu yhdistetystä syrjäisimmille alueille, ja vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei olennaisesti muuttunut, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti vankkaa (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Exo1

on jäsen RAD2 perheen nukleaasien ja hänellä 5 ’3’ kaksijuosteisen DNA: n (dsDNA) eksonukleaasi ja 5′-läppä endonukleaasilla toimintaa ja toimii useita tärkeitä solujen polkuja lukien DNA korjaus, kahdentuminen, rekombinaatio, ja telomeerivasta eheys [31]. Niistä DNA korjaukseen järjestelmä,

Exo1

on ainoa eksonukleaasin mukana ihmisen MMR-mekanismin, joka on yksi tärkeimmistä tehtävistä on MPR-järjestelmä, joka on vastuussa korjaamiseksi emästen välillä ja pieni insertio tai deleetio silmukoita [32] , [33]. Vaikka monet SNP

NQO1, CYP1A1, ERCC4, EXO1, MSH2, XRCC1

ja

hOGG1

on tunnistettu, vain osa niistä on tutkittu laajasti epidemiologisissa tutkimuksissa [34], SNP varten joka potentiaali toiminnallinen todisteita kehittämiseen, etenemistä ja etäpesäke syöpä on edelleen tuntematon, varsinkin

Exo1

geeni.

Tässä tutkimuksessa olemme analysoitiin ensin yhdistyksen

Exo1

K589E syövän 7 tutkimuksista. Yhdistetty Tulokset paljastivat, että

Exo1

K589E Lys alleeli liittyy suurentunut riski sairastua syöpään. Niistä Aasian väestöstä,

Exo1

K589E polymorfismi oli merkitsevästi liittyy suurentunut syöpäriski kaikissa geneettistä mallia mutta ei valkoihoinen väestö, tämä ehdotti, että mahdollinen etninen ero geneettisen taustan. Alaryhmäanalyysissä ositettiin tupakointi asema,

Exo1

K589E polymorfismi oli merkitsevästi liittyy suurentunut syöpäriskin tupakoimattomilla, mutta mitään merkittävää yhdistyksen havaittu tupakoimattomilla. Kohtuullinen selitys on tupakointi, tunnettu alkuperä DNA-vaurioita, vapauttaa monet DNA-vaurioita induktoreita hengityselimiä ja aiheuttaa DNA vaurioita soluihin. Siksi ihmiset, jotka ovat korkean riskin geneettinen variantti, kuten Lys alleelin K589E, ja myös tupakointi tottumukset, yhdistetty vaikutus geneettisten ja ympäristötekijöiden olisi synergistisesti lisätä syövän alttiuden.

Vaikka meta-analyysi on vankka, tutkimuksemme on vielä joitakin rajoituksia. Ensinnäkin puuttuu riittävät hyväksyttävät tutkimukset rajoittanut edelleen kerrostunut analyysi syöpien riskiä. Toiseksi kunkin valitun tapauskontrollitutkimuksessa, tuloksemme perustuivat oikaisemattomaan arvioihin, kun taas tarkempaa analyysiä voitaisiin suorittaa, jos yksittäiset tiedot olivat saatavilla. Kolmanneksi puute alkuperäisen datan perustuvat tutkimukset rajoittanut lisäarviointia mahdollisten yhteisvaikutusten, koska vuorovaikutukset geeni-to-geeni ja geeni-to-ympäristö voi moduloida syöpäriskiä. Neljänneksi vaikka kaikki voivat tutkimukset on esitetty yhteenvetona suhteellisen pieni otoskoko tutkimuksia voi heikentää tilastollista kun ryhmiteltynä etnisyyttä ja tupakointi.

Yhteenvetona tämä meta-analyysi ehdotti, että

Exo1

K589E polymorfismi merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski syövän, erityisesti tupakoitsijoilla. Kuitenkin edelleen hyvin suunniteltu tutkimuksia suuren ikäluokan eri etnistä alkuperää ja syöpätyyppeihin tarvitaan ennen soveltamista

Exo1

K589E polymorfismi kuten syövän biomarkkerina kliinisissä yhteyksissä ja varhaisen syövän havaitsemiseen.

tukeminen tiedot

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096764.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme kaikkia, jotka antavat apua tämän tutkimus. Arvostamme Prof. Kaijuan Wang, Henan Key laboratorio Kasvain Epidemiology, Zhengzhou, Henan, Kiina, hänen kriittinen tarkastelu ja tieteellinen editointi käsikirjoituksen ja rakentavia kommentteja.