Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kasvaimen heterogeenisuus on ratkaisevin tekijä vastustuskyvyn kiinteiden kasvainten. FDG-PET /TT voi tunnistaa varhain kemoterapian aikana ei reagoi vaurioita sisällä koko kehon kasvain kuormaa. Tämä mahdollinen monikeskinen proof-of-concept Tutkimuksessa selvitetään yksilöiden väliset metabolisen vasteen (MR) epäyhtenäisyys hoitona teho biomarkkereiden in chemorefractory metastasoitunut kolorektaalisyöpä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää).

Methods

Standardoitu FDG-PET /CT tehtiin lähtötilanteessa ja ensimmäisen hoitojakson jälkeen yhdistettyjen sorafenibin (600 mg /vrk 21 päivän ajan, sitten 800 mg /vrk) ja kapesitabiinia (1700 mg /m /vrk D1-14 21 päivän välein). MR arviointi luokiteltiin mukaan osuuden metabolisesti kuin vastaamisen (non-MR) leesioita (vakaa FDG kertymä kanssa SUVmax väheneminen 15%) kaikkien mitattavissa vaurioita.

Tulokset

Ninety -kaksi potilasta otettiin mukaan. Keskimääräinen eloonjäämisaika (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) oli 8,2 kuukautta (95% CI: 6,8-10,5) ja 4,2 kuukautta (95% CI: 3,4-4,8) vastaavasti. , 79 arvioitavissa potilailla, varhainen PET-CT ei havaittu metabolisesti tulenkestäviä vaurio 47%, heterogeeninen mR jossa on ainakin yksi ei-mR vaurio 32%, ja johdonmukainen ei-mR tai aikaisin taudin etenemistä 21%. On Tutkimusanalyysi potilaat ilman ei-mR vaurio oli huomattavasti pidempi PFS (HR 0,34; 95% CI: 0,21-0,56, p-arvo 0,001) ja käyttöjärjestelmän (HR 0,58; 95% CI: 0,36-0,92, P -arvo 0,02) verrattuna muihin potilaisiin. Osuus ei-mR vaurioita sisällä kasvain kuormitus ei vaikuttanut PFS /OS.

Johtopäätös

läsnäolo vähintään yhden metabolisesti tulenkestävä vaurio liittyy huonompi tulos kehittynyt metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla käsitelty yhdistetty sorafenibin-kapesitabiini. Varhainen havaitseminen hoidon aiheuttama mR heterogeenisyys voi olla tärkeä ennustavan tehoa biomarkkereiden vuonna metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT01290926

Citation: Hendlisz A, Deleporte A, DELAUNOIT T, Maréchal R, Peeters M, Holbrechts S, et ai. (2015) ennustetekijöiden merkitys Metabolinen Response heterogeenisuus metastaattisessa peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (9): e0138341. doi: 10,1371 /journal.pone.0138341

Editor: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIA

vastaanotettu: 06 elokuu 2015; Hyväksytty: 27 elokuu 2015; Julkaistu: 30 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Hendlisz et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoittajat: Institut Jules Bordet sponsoroi tätä tutkimusta. Bayer Healthcare AG kalustettu sekä avustusta ja sorafenibille mutta häntä enää merkitystä. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM oli pääsy raakadataa. Vastaava tekijä oli lopullinen vastuu esittää julkaistavaksi. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: tekijät Tämän käsikirjoituksen lukenut lehden politiikan ja ovat seuraavat kilpailevia intressejä: Institut Jules Bordet sponsoroi tätä tutkimusta. Bayer Healthcare AG rahoittama tutkimuksessa toimittamalla sekä avustuksen ja sorafenibille mutta häntä enää merkitystä. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM oli pääsy raakadataa. Vastaava tekijä oli lopullinen vastuu esittää julkaistavaksi. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. AH ollut neuvoa-antava rooli ja sai palkkioita päässä Sirtex, Roche, Bayer, Sanofi ja Amgen; M. Paesmans ollut neuvoa-antava rooli ja sai palkkioita Merckin, Roche, Bayer, Sanofi ja Amgen; M. Piccart ollut neuvoa-antava rooli ja sai palkkioita Roche Bayer; PF ollut neuvoa-antava rooli ja sai palkkioita päässä Sirtex, Roche, Bayer. Kaikki muut yhteistyössä kirjoittajat eivät eturistiriitoja paljastaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa tietojen jakamiseen ja materiaalien

Johdanto

Uusien terapeuttisten kiinteisiin kasvaimiin on tällä hetkellä rasittaa lisäämällä viranomaisten vaatimukset määritellä paremmin -alapopulaatioiksi laakeri vastustuskykyisten tautien jotta säästää potilaita hyödytön toksisuuksia ja yhteiskuntaa kohtuuttomat kustannukset tapauksessa tehottomia hoitoja.

Kasvain heterogeenisyys läpi olemassaolon resistenttien subkloonia (geneettinen ajautuminen) tai paikallisen ympäristötekijät on nykyisin hyväksytty merkittävänä tekijä hoidon vastarintaa. Kuitenkin herkkä biomarkkerit kasvaimen epäyhtenäisyys puuttuvat. [1-3] Nykyinen vastaus arviointimenetelmiä käyttäen morfologia (RECIST käyttäen MRI /CT) tai aineenvaihdunta (PERCIST käyttäen FGD-PET /TT) eivät salli kuvausta kasvainten heterogeenisyyden vuoksi dichotomization of vaste (vs. ei hoitovastetta) vaatii summaus mittauksilla tai valitsemiseksi yhden edustavin vaurio. [4] Lisäksi useimmat uudet biologisen hoitomuotojen tehdä vasteen arviointi vieläkin haastavampaa jonka harvinaisesta kasvaimen kutistuminen. [5-8]

Imaging kasvain aineenvaihdunta käyttämällä

18F-fluorodeoksiglukoosi positroniemissiotomografia yhdistettynä tietokonetomografia (FDG-PET /TT) mahdollistaa nopean tunnistamisen hoidolle huonosti vaurioita, joilla on korkea negatiivinen ennustearvo (NPV). [9 -14] FDG-PET on tällä hetkellä keskeinen kansainvälisissä suosituksissa vasteen arvioinnin Hodgkinin tauti ja aggressiivinen non-Hodgkin-lymfooman, jossa sairaudet sitä käytetään yleisesti pohjana terapeuttista päätöksiä. [14-17] Sitä vastoin kiinteitä kasvaimia ovat usein enemmän reagoinut hoitoon ja paljastaa pienempiä ja hitaampia muutokset FDG kertymä alle hoito johtaa erilaisista kriteerit metabolisen vasteen arvioinnin vaurio sekä at potilaan tasolla. [ ,,,0],18,19] Tämä jatkuva keskustelu selittää, miksi aineenvaihdunnan kuvantaminen ei ole vieläkään hankkinut biomarkkereiden aseman kiinteitä kasvaimia.

metabolinen kuvantaminen tarjoaa koko kehon kvantitatiivinen arviointi hoidon aiheuttamiin muutoksiin tuumorien Glykolyysivaiheen pian hoidon aloittamisen, ennen morfologisia muutoksia havaitaan. Se on siis mahdollista tunnistaa kasvaimen heterogeenisuus paljastamalla kuinka selvä tuumorikohdat käyttäytyä hoitovasteen.

Useat tutkimukset viittaavat siihen, mielekäs kliinistä aktiivisuutta yhdistetyn Sorafenibin-kapesitabiinilla metastasoituneen rintasyövän ja paksusuolen ja peräsuolen syöpä. Kuitenkin merkittävää toksisuutta yhdistelmän tekee sen käytöstä käytännössä ristiriidassa lievittävä, uusia korostunut tarve tunnistaa herkkä biomarkkeri potilasvalintaa. [20,21] Alustava raportit keuhkojen ja munuaisten syöpä mukaan FDG-PET-pohjainen metabolisen vastauksena arviointi voitaisiin käyttää ennakoivaa biomarkkereiden sorafenibin. [22,23]

Koe on proof-of-concept tutkimus on suunniteltu tutkimaan yksilöiden väliset mR heterogeenisyys ennustetyövälineenä biomarkkeri tätä yhdistelmää biologiset ja sytotoksinen aine metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Materiaalit ja menetelmät

Belgian viranomaisten ja eettisten komiteoiden 6 osallistuvien hyväksytyssä tutkimuksessa (EudraCT 2010-023695-91, clinicaltrials.gov NCT01290926) , suunniteltu mahdollisille multisentrinen yksihaaraisessa vaihe II, jossa yhden vaiheen suoriteperusteisen.

Potilaat, joilla on histologisesti todettu leikkaushoitoon metastasoitunut CRC ei ole kaikki tavanomaiset hoidot, mutta ei välttämättä bevasitsumabi olivat oikeutettuja. Hylkäämisperusteet olivat vasta kapesitabiinin ja sorafenibia, ECOG-toimintakykyluokka (PS) 1, ikä 18 vuotta, ja aivojen etäpesäke. Elimen normaalia ja luuytimen toimintaa, odotettu elinikä 12 viikkoa ja allekirjoitettu tietoisen suostumuksen tarvittiin.

Molemmat lääkkeet annettiin suun kautta avohoidossa: sorafenibi 200 mg aamulla ja 400 mg illalla päivittäin ensimmäisen jakson, sitten 400 mg kahdesti päivässä joka päivä; kapesitabiinia 850 mg /m

2 kaksi kertaa päivässä päivinä 1-14, joka 21. päivä. Yhden syklin määriteltiin 21 päivän jakson aikana. Haittavaikutuksia raportoitiin mukaan National Cancer Institute Criteria, versio 3.0 (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). Tutkimus lääkitys oli pysäytettävä taudin etenemistä tai kestämättömien haittavaikutusten ilmaantumiseen. RECIST 1,1-radiologisia vaste arvioitiin paikallisesti välein kaksi sykliä (6 viikkoa). Potilaita seurattiin kunnes tavoite taudin etenemiseen ja 3 kuukauden välein sen jälkeen hengissä arviointiin.

FDG-PET /TT Imaging

FDG-PET /TT, potilaat siirrettiin yksi 5 osallistuvat PET /TT keskusten aikaisemmin hyväksytty osallistuminen, joka perustuu FDG-PET phantom kuvantamistutkimukseen laadun keskeinen arviointi [24]. Itsenäinen tieteellinen molekyylikuvantaminen ydin laboratorio (OriLab) keskitetty kaikki FDG-PET /TT-kuvien avulla nimettömiksi CD-Rom siirrot, tarkastetaan kuvan laatu, DICOM otsikot, noudattaminen vakiomenettelyjä Imaging Manual ja kuvantamisen tapausselostelomakkeet.

Baseline FDG-PET /TT suoritettiin 7 päivän ajan ennen kemoterapian aloittamisesta ja toistetaan samoissa tekniset ja potilaan tilat päivänä (D) 21 (vaihteluväli D19-D23), jossa D1 ensimmäisenä päivänä kemoterapiaa. Ennen FDG injektiota, paasto ≥ 6 tuntia ja glycemia tasoilla 120 mg /dl ei-diabeetikoilla, ja 180 mg /dl diabeetikoilla edellytettiin. Lyhytvaikutteinen insuliini käyttää päivänä FDG-PET /TT ei ollut sallittua.

PET /TT aloitettiin 60-90 minuuttia suonensisäisen injektion jälkeen 3,7-7,4 MBq /kg FDG, optimoitu ruumiinpaino . Samanlaisia ​​FDG aktiivisuus (+/- 15%) ja aikaikkunassa (+/- 15 min) käytettiin toisen PET /TT.

Koko kehon skannaus pienellä annoksella TT (ilman laskimoon tai suun sijaan alkaen reisiluun kaulan ja kallo) suoritettiin, seuraa välittömästi PET hankinta. Imaging hankinta ja jälleenrakennusta pysyi vakaana koko tutkimuksen ajan. Toinen FDG-PET /TT oli tiukasti sokaissut tutkijoille, ja ei lisätty potilaan (elektroninen) potilastietoja.

Standardi oton arvo (SUV) FDG käytettiin kehon rasvattomaan massaan perustuvan maksimaalinen SUV arvo sisällä vaurion (SUVmax, g /ml).

Kaikki FDG-PET /TT kuvat analysoitiin erissä käyttämällä samaa ohjelmistoa (PETVcar versio 4.6, General Electric, USA) ja näyttö tekniikoita. Kaksi vanhempi isotooppilääketieteen lääkärit (PF, CG) suoritetaan riippumaton mR analysoi ennalta määritetyn 3-vaihe menetelmiä. [13] Ensin pohjaviivalle PET /TT, kohde vauriot havaittiin mukaisesti seuraavin perustein: transaksiaalinen halkaisija (mitattuna TT PET /CT) 15 mm, kovaa FDG kertymä ( 2 x normaali maksan parenchym sisäänotto) ja jossa on yksiselitteisesti neoplastisten perusteella. Kukin kohde vaurion jälkeen luokiteltu ei-vastaamisen (vähennystä SUVmax toisessa PET-TT 15%) tai vastata. Toiseksi potilaat luokitellaan leesion jakelun mR; luokka I: puuttuminen metabolisesti kuin vastaamisen vaurio, luokka II: pieni osa koko kehon kasvain kuorman esittää kadon, luokka III: suurin osa koko kehon tavoite kasvain kuormitus ei reagoi, ja, luokka IV: kohde vauriot eivät ole vastaamisen tai läsnä on progressiivinen vaurion (eteneminen määriteltiin 25% lisäystä SUVMax, tai sellaisen uuden vaurion). (Kuvio 1) Lopuksi erilaisia ​​menetelmiä hoitovasteen dichotomization (metabolinen vaste vs. ei-vasteen) tutkittiin.

Luokka 1: ei metabolinen penseä vauriota; Luokka 2: vähemmistö jumiutua vaurion joukossa koko kehon tavoite kasvain kuormitus; Luokka 3: suurin osa koko kehon tavoite kasvain kuormitus ei vastaa; Luokka 4: kaikki tavoite vauriot eivät ole vastaamisen, tai esiintyminen progressiivinen vaurioita [eteneminen määriteltiin 25%: n lisäys FDG oton toisella PET, tai sellaisen uuden leesion].

tilastolliset näkökohdat

ensimmäinen Toinen ensisijainen tavoite on määritelty minimaalinen kliininen aktiivisuus tarpeen tutkia negatiivinen ennustearvo metabolisen vasteen kuvantamisen OS kuin eloonjäämisprosentti 6 kuukauden 30% mukaan nykyistä kirjallisuutta chemorefractory CRC. Hylätä nollahypoteesi, että 6 kuukauden-OS korko olisi 30% käyttäen binomijakau-, 1-puolinen testi α = 0,025 ja teho 90%, kun kyseessä on todellinen 6 kuukautta-OS ≥ 50% käytettiin, edellyttää näytteen koko on 66 voivat potilaita seurattu vähintään 6 kuukautta. Myös tahallinen-to-treat (ITT) oli menetelty.

Toinen Toinen ensisijainen tavoite oli ennusteen arvioinnissa MR luokituksen. Perustuen aikaisemmassa tutkimuksessa, [13] ja ennakointi 95% kelpoisuus korko, 50% aikaisin PET /CT reagoimattomat korko, ja riskisuhde (HR) noin 0,385 väliseen vertailuun elossapysymisaikajakaumat, 54 tapahtumaa tarvittiin 90% teholla ja kaksipuolinen logrank testit 2,5%: n tasolla.

Koska mR korko seurataan tutkimuksen aikana oli odotettua korkeampi, tapahtumien määrä, joita on noudatettava nostettiin 62. päätös otettiin muuttamatta HR havaitsemisen ja ilman arviointiparametrinä HR aikana tutkimuksen suorittamisesta.

Muita tavoitteita oli kuvata PFS, objektiivinen hoitovaste ja myrkyllisyys ja määrittää ennustearvo varhain MR PFS.

ensimmäistä yhteistyön ensisijainen tavoite, 6 kuukauden-OS, mediaani (m) OS ja MPFS laskettiin potilaan osallisuutta. Toisen yhteistyössä ensisijainen tavoite, ennustearvo arvioinnin mR OS ja PFS tehtiin alkaen, kun toisen FDG-PET /CT läpikäyneiden potilaiden toisen FDG-PET /TT valvomiseksi takuuksi ajan bias. [25] PFS laskettiin saakka sairauden etenemisen tai kuoleman, kumpi tapahtui ensin. Kaplan-Meier käytettiin luonnehtimaan PFS ja OS ja log-rank-testi tutkimaan välistä vertailua eloonjäämiskäyrien. Coxin suhteellisten riskien mallia käytettiin laskemiseen HR ja niiden 95%: n luottamusväli

Moniulotteinen analyysi suoritettiin käyttäen Coxin suhteellista riskin malliin. Muuttujat, joiden univariate P-arvo 0,20 katsottiin mahdollisimman ennustajia monimuuttujakalibrointiin mallissa. Suoritimme vaiheittaisen eteenpäin valinta muuttujia, eli eteenpäin valinta, mutta jokaisessa vaiheessa muuttujat jo mallissa voitaisiin poistaa, jos niiden liittyvän p-arvon tuli 0,05. Todentaa lopullista mallia, myös taaksepäin valinta muuttujia tehtiin kaikki muuttujat, joilla yhden muuttujan p-arvo 0,20, jolloin samoja muuttujia. [26]

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS 9.4 ( SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) ja GraphPad Prism 6 -käyttöjärjestelmä.

Potilaat löytyi varhain metabolisen etenevä sairaus (luokka IV) ei ole jätetty pois tilastollisia analyysejä tavoitteet paperin oli osoittavat ennustearvo varhain metabolisen vasteen OS ja PFS, mikä merkitsee on välttämätöntä huolehtia intent-to-treat-analyysi. Tapahtuma ”etenemistä” määritelmään PFS on lisäksi säteilyonnettomuuden etenemistä. Potilaat kuuluvat luokkaan IV eivät täytä tätä määritelmää radiologisten etenemisen, joka on edelleen tapahtuma voidaan ennustaa.

Tulokset

Helmikuun ja lokakuun 2011 97 peräkkäistä potilasta otettiin 6 kliinisissä keskuksissa . CONSORT kaavio yksityiskohtaisesti syitä katsoa 5 potilaille tukikelpoisia, lukuun ottamatta niitä kaikista analyysi (kuvio 2). Tukikelpoiset potilaat (

N

= 92), mediaani-ikä 63 (vaihteluväli 28-83), mies /nainen suhde 54/46, PS 0 (55%) tai 1 (45%) sai mediaani 5 (vaihteluväli 0-44 +) sykliä sorafenibin-kapesitabiinin jälkeen historia mediaani 3 (vaihteluväli 1-6) ennen terapeuttinen linjat myös bevasitsumabia 55%: lla potilaista. Kodonit 12-13 KRAS mutaatiot olivat läsnä 52%.

myrkyllisyys (taulukko 1)

Potilaiden mediaani 7 (Q1 = 4, Q3 = 9) eri haittavaikutukset hoidon aikana. Kaikki paitsi yksi potilas ainakin yksi myrkyllisyys mitä tahansa laatua, joista 61,4% ainakin yhden luokan III-IV. III-IV asteen haittavaikutukset olivat pääasiassa väsymys (21,6%), käsi-jalka ihoreaktioita (HFSR) (15,9%), ja ripuli (12,5%). Myrkyllisiä kuolemaa ei havaittu. Myrkyllisyys johti annosmuutoksiin 63,6% ja hoidon lopettamisen 5,7%: ssa tapauksista.

Survival tiedot ja radiologisten vastaus

mos ja MPFS oli 8,2 kuukautta (95% CI: 6,8-10,5) ja 4,2 kuukautta (95% CI: 3,4-4,8) vastaavasti. Käyttöjärjestelmä nopeus oli 6 kuukauden kuluttua 71% (65/92) (95% CI: 61% -79%), huomattavasti korkeampi kuin 30% minimaalinen hyötysuhdetaso ennalta tilastollisessa suunnitelmassa (

p

-arvo 0,001), jotka täyttävät kliiniset yhteistyössä ensisijainen päätepiste.

mukaan RECIST, osittainen vaste havaittiin 7/92 potilaalla (7,6%, 95% CI 2,2-13,0). Vuonna 79 arvioitavissa potilaille, tautien torjuntaan aluksi arvioinnin (osittainen vaste ja vakaa taudit mukaan RECIST) todettiin 32/37 (80%) potilaista, joilla johdonmukaisesti mR vs. 24/42 (57%) muista potilailla (

p

-arvo 0.006) (taulukko 2).

metabolinen vaste analyysi

MR oli saatavilla 79 potilasta: 37 (46,8%) luokiteltiin luokkaan I; 14 (17,7%) kuin luokan II; 11 (13,9%) kuin luokka III; ja 17 (21,5%) luokkaan IV. Kuuluvat luokkaan IV, 8 potilasta (10%) osoitti aikaisin metabolisen taudin etenemistä.

Potilaat ilman metabolisesti kuin vastaamisen vaurioiden (luokka I) toimivat paremmin kuin potilailla, joilla on heterogeeninen vasteet (Luokka II ja III) kanssa tai johdonmukainen kato tai etenevä sairaus (luokka IV). Ero neljään luokkaan on tilastollisesti merkittävä MPFS (

p

-arvo 0,001), mutta ei mos (

p

-arvo = 0,13). (Kuvio 3A ja 3B) B

luokka 1: ei metabolinen reagoimatta vauriota; Luokka 2: vähemmistö jumiutua vaurion joukossa koko kehon tavoite kasvain kuormitus; Luokka 3: suurin osa koko kehon tavoite kasvain kuormitus ei vastaa; Luokka 4: kaikki tavoite vauriot eivät ole vastaamisen, tai esiintyminen progressiivinen vaurioita [eteneminen määriteltiin 25%: n lisäys FDG oton toisella PET, tai sellaisen uuden leesion]. * Alkaen, jona toinen FDG PET-TT.

Kaksi luokituksia katsottiin ilmoittamisesta vasteen kahtia tavalla Hänen mukaansa heterogeenisuus vauriot: luokat (I ja II) verrattuna luokat (III ja IV ), [13] ja luokat (I) versus luokat (II + III + IV). Ensimmäinen vertaa tulos mukaan ylivoima ei-mR vaurioita sisällä kasvain kuormaa, toinen mukaan johdonmukainen MR (taulukko 3, kuvio 4). ”Käyttämällä” määräävä asema ”luokitus määritellä varhaisen metabolisen ei vastausta, toinen yhteistyössä ensisijaisena tavoitteena, joka oli tunnistaa ennusteen arvioinnissa eloonjäämiseen varhaisen aineenvaihdunnan arviointia, ei täyttynyt, kun se oli onnistunut syrjiä potilaille mukaan niiden tulokset käyttäen valmistelevassa ”johdonmukainen” luokitus. ”Viidessä 42 potilaalla (12%), jossa on ainakin yksi ei-vastaamisen vaurion pysynyt vapaana sairauden etenemisen 6 kuukauden, versus 15 37 luokan I potilasta (41%) (

p

-arvo 0.005).

Monimuuttuja-analyysi jälkeen portaittain muuttuva valikoima ikä, PS, useat aikaisemmat kemoterapiaa linjat, bevasitsumabi esikäsittely, sukupuoli, painoindeksi (BMI), HFSR esiintyminen ja herra säilytti puuttuminen metabolisesti kestävät vaurion (luokka I) ainoana muuttuja korreloi merkitsevästi sekä mos ja MPFS (taulukko 4).

keskustelu

Kasvaimen heterogeenisyys, kuvata rinnakkaiselo genomisesti eri alakloonien sisällä potilaan kasvain kuorman tai paikallisille ympäristönäkökohdat on tunnustettu olevan merkittävin tekijä resistenssin hoidon kiinteiden kasvainten. [1-3] kuitenkin interlesional kasvain heterogeenisyys Metastasoituneessa ei kuulu virtavaste arviointimenetelmät koska analyysin ”menetelmän suorittamista keskiarvon vastauksista keskuudessa vaurioita. Tämä mahdollinen monikeskinen proof-of-concept tutkimuksessa selvitettiin interlesional mR heterogeenisyys biomarkkerina hoidon resistenssin pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia.

Kuten aikaisemmin raportoitu useissa kiinteitä kasvaimia, FDG-PET /TT vasteen arviointi yhden hoitojakson sallii tunnistaa nopeasti kuin vastaamisen vaurioita /potilaat, jotka täyttävät tarvittavat edellytykset tulla mahdollisesti hyvä ennakoivan biomarkkereiden, mikä on tärkeää välttää turhia myrkyllisyys. [4,9-12,22,27] Lisäksi merkittävät edetessä ja käyttöön standardoidut metodologia FDG-PET /TT kuvantaminen, kuten homogenisoinnin kuvantamismenetelmiä ja potilaan valmistelu, laadunvalvonta ja riippumaton keskeinen analyysi sallii nyt sen käyttö multisentrinen tutkimuksissa. [24,27,28]

Opiskelu kasvaimen heterogeenisuus edellyttää arvioitaessa vastetta koko lähtötilanteen etäpesäkekasvainten kuorma rajoituksetta lukumäärältään eikä sivuston. Olemassa olevat morfologiset (WHO, RECIST) ja aineenvaihdunnan (EORTC, PERCIST) vasteen arviointi menetelmissä ei oteta huomioon tämän vastauksen heterogeenisuus, koska ne vain pitävät rajoitettu määrä käyttäjän valitseman kohde vaurioita ja /tai suorittaa yhteen tai keskiarvottaminen vastemuuttujia . [4,19,29,30] Lisäksi on klassisesti suoritettu myöhässä hoidon aikana, nämä arviointiperusteet toimenpiteen vaste, kun taas kliinisestä näkökulmasta, se on läsnäolo ei-vasteen, joka laukaisee hoidon tarpeen sopeutumista. Tämän perusteella ennen tutkimusta, jotta voidaan optimoida negatiivinen ennustearvo (NPV) mR arviointi, 15% raja-arvosta SUVmax pienentää sijaan standardin 25-30% vasteen cut-off-arvo valittiin. [ ,,,0],18,31] Näin alhainen raja-arvo maksimaalisesti estetään perusteeton kieltäminen potentiaalisesti aktiivinen hoito.

Mitä luonnehdinta vasteen heterogeenisuus vaurioita, tämä tutkimus antoi monivaiheisen kuvaava menettely. Ensinnäkin, vaurio-by-vaurioidenvastemäärät analyysi kaikista mitattavissa vaurioita lähtötilanteessa FDG-PET /TT rajoituksetta niiden määrästä tehtiin soveltaen 15% raja-ei-vastausta. Sitten potilas-pohjainen 4-luokittelun on sovellettu, kuvataan läsnäolo ja osuus metabolisesti ei vastaa vaurioiden joukossa koko kehon kasvain kuorman. [13]

Käyttäen tällaisia ​​menetelmiä, 22%: lla potilaista osoittivat Kokonaishoitoajan vastus joista 10% osoitti aikaisin metabolisen sairauden etenemisestä 3 viikkoa. Tämä havainto osoittaa, että on tärkeää suorittaa perustason FDG-PET /TT mahdollisimman lähelle ennen testatun lääkkeen annon, koska nopea sairauden eteneminen sovitussa aikataulussa voi johtaa vääriin negatiivisiin mR arviointi.

On Toisaalta yhden hoitojakson 32% potilaista osoitti heterogeenisen metabolista vastauksia yhdistyvät kestävä mahdollisesti vastata vaurioita (luokka II ja III). Näistä 18% osoitti ei-MR on vähäinen, kun taas 14% oli ei-MR suurimmassa osassa kasvaimen kuorman. Osuus heterogeeninen vasteen tässä tutkimuksessa havaitut on huomattava, vahvistaa aikaisemmin havainto riippumattomalla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilasryhmälle kemoterapiaa, jossa heterogeenisyys mR kuvattiin 67%: lla potilaista. [13] Muita vertailut ovat mahdottomia, koska tietoa heterogeenisuus puuttuu useimmissa kirjallisuutta, joita sovelletaan dichotomization vasteen arviointiin. [32-34]

Itse asiassa kliiniseen päätöksentekoon, vaste arviointi on yleisesti raportoitu dichotomously, koska lääkärit on päätettävä, jatketaanko tai mukauttaa aloitettu hoito. Tällaiset tiedot vähentävä vaste raportointi saattaa olla vain riittävä tapauksessa homogeeninen mR, mutta sumentaa hyödyllistä tietoa tapauksessa vastauksena epäyhtenäisyys.

tulokset analyysi tässä tutkimuksessa osoitti, että MPFS ja mos ovat vertailukelpoisia potilailla, joilla on yksi tai useampi metabolisesti kestävät vaurio. Vain potilaat ilman resistenttejä vaurio (luokka I) näytti olevan parempaan tulokseen (MPFS ja MOS) verrattuna kaikkiin muihin. Näin ollen näyttää siltä, ​​että läsnä, mutta ei määrää /osuutta ei vastata vauriot on tärkein prognostisia tekijä. Lisäksi sen arvo on vahvistettu Monimuuttuja-analyysissä osoittaa puuttuessa metabolisesti hoidon vastustuskykyisiä vaurion itsenäisenä ennustetekijä sekä PFS ja OS.

Kelvollinen arviointia ennustavan biomerkkiaineen vaatii huomattavan määrän aktiivisuudesta Lääkeyhdistelmä tutkittavana. Tähän päästiin, kun 71% osallistui potilaita oli elossa 6 kuukauden, joka oli huomattavasti korkeampi kuin minimaalinen aktiivisuuden ennalta tutkimuksessa suunnittelussa. ITT analyysi 92 soveltuvista potilaista osoitti MPFS 4,2 kuukautta ja mos 8,2 kuukautta, mikä viittaa yleisesti hyödyllinen vaikutus tämän lääkkeen yhdistelmää verrattuna viimeaikaisiin tietoihin kanssa 2 kuukautta MPFS ja 4-6 kuukautta Mos samassa hoitopaikassa . [6,31,35-37]

Lisäksi tämä tutkimus vahvistaa, että tarvitaan tehokasta ennakoivaa vasteen biomarkkeri varten sorafenibille sisältävässä hoidossa, koska korkea toksisuusprofiili yhdessä huono herkkyys morphology- kuvantaminen (TT /MRI) havaitsemiseksi vasteita (vain 8% osittaisen vasteen mukaan RECIST) hoidon aikana. [7,8,38]

merkittävä soveltaminen standardoitujen aineenvaihdunnan kuvantaminen odotetaan alussa lääkekehityksessä (vaihe I-II) kahdesta syystä: (i) FDG-PET vastaus analyysi näyttää korreloivan ennustetta, se tarjoaa nopean arviointi uuden lääkeaineen pienissäkin potilasryhmissä, ja (ii) kuvaohjatut koepaloja resistenttien vaurioita voisi tunnistaa molekyylitasolla hoidon resistenssin osoittamalla genomista tai epigenomic epäyhtenäisyys.

tässä tutkimuksessa esimerkiksi puolet (47%) potilaista ei osoittanut mitään vastustuskykyisiä vaurio, mikä osoittaa huomattavaa aktiivisuutta taso tällaisen raskaasti esikäsiteltyä potilaista väestö, aavistamaton klassisen morfologinen kuvantaminen.

Lisäksi metastasoituneessa, FDG-PET /TT voi tarjota väline tunnistamiseksi, joilla on yksi tai harvoja metastasoitunut sivustoja vastustavat hoitoon, joille jatkamista muuttumattomana hoidon kantaa synkkä ennuste. Tämä nostaa potentiaalia lisäämällä Paikallista ablatiivi hoitoja ohjaavat kuvantaminen metabolisen vasteen, jotta saavutetaan homogeenisuus taudintorjuntamenetelmien ja palauttaa ennustetta. Jos nykyinen havainto vahvistaa jatkuva multisentrinen tutkimuksessa (clinicaltrials.gov NCT01929616), satunnaistettu mahdollisille kokeita aikaisin FDG-PET /TT vasteen arviointi interventionaalisen välineenä kohdistaminen Paikallista hoitoa (esim. Leikkaus, radioembolization, radiotaajuisen ablaatio) tulee perusteltavissa.

Lopuksi puuttuessa satunnaistettu tiedot perustuvat PET vastaus, on vielä todistettava, onko läsnäolo metabolisesti kuin vastaamisen vaurioiden on biomarkkereiden tunnistamiseen monipuolisempia sairauksia luonnostaan ​​huonompi ennuste, tai todellinen terapeuttinen ennustavan työkalu tietyn hoitoon.

Johtopäätökset

metabolinen vaste arviointi mahdollistaa varhaista tunnistamista hoitoresistenteille kasvain sivustoja. Läsnäolo metabolisesti tulenkestävien vaurioiden näyttää kielteisesti yleiseen hoitotulokseen määrästä riippumatta, lisäämällä yhä enemmän todisteita siitä, että kasvain heterogeenisuus on keskeinen tekijä syövän hallintaan.

varhainen arviointi mR heterogeenisuus on potentiaalisesti tehokas ennakoiva biomarkkereiden mahdollistaa personointi syöpähoitoihin lisäämällä niiden kustannustehokkuutta ja säästävät hyödytön toksisuuksia.

tukeminen Information

S1 Protocol. Tutkimussuunnitelma.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0138341.s001

(PDF) B S1 TREND tarkistuslista. TREND muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0138341.s002

(PDF) B

Kiitokset

Kiitämme osallistuvien potilaiden ja heidän perheidensä, henkilökunta kullakin tutkimuksen keskusten ja sitoutuminen kliinisen tutkimus yhdistää Frederic Hoerner, ja tietohallintojohtajan Veronique Van Laethem. Kirjoittajat kiittää Carolyn Straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakilin ja Anne Denis muokkaukseen ja ideointi apua valmisteltaessa ja toimittamisesta tämän käsikirjoituksen.