Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Harvat tutkimukset epidemiologian ovat arvioineet vaikutuksia geenien ympäristön vuorovaikutus on oksidatiivista stressiä, vaikka tämä vuorovaikutus on tärkeä etiologinen tekijä keuhkojen syövän synnyn. Olemme tutkineet vaikutuksia geneettisten polymorfismien of paraoksonaasin 1 (PON1), tupakointi, ja vuorovaikutus kaksi keuhkosyövän riskiä ja oksidatiivisen stressin.

Methods

Tämän tutkimuksen aiheista koostui 416 äskettäin diagnosoitu keuhkosyöpä potilaat ja yhtä monta verrokkeihin. GoldenGate määritystä käytettiin genotyypin analyyseihin

PON1

geeni. Virtsan 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG-pitoisuuksiin) ja tiobarbiturihappoon reagoivat aineet mitattiin indikaattoreina oksidatiivisen stressin.

Tulokset

PON1

rs662 AA-genotyyppi, oli huomattavasti pienempi riski sairastua keuhkosyöpään kuin GG genotyypin (OR = 0,60, 95% CI: +0,36-,99). Suojaava vaikutus

PON1

rs662 AA genotyypin keuhkosyövän riskiä rajoittui tupakoimattomien. Keuhkosyöpä potilailla, joilla oli rs662 alleelin osoitti annoksesta riippuvaista assosiaatio tupakoinnista ja oksidatiivisen stressin markkereita. Niistä savuton keuhkosyöpäpotilaita, virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin tasot olivat huomattavasti matalammat yksilöiden rs662 GA ja AA genotyyppien kuin niissä, joilla oli GG-genotyyppi. Lisäksi löysimme merkitsevä yhteisvaikutus välillä

PON1

rs662 ja tupakointi tilan virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin tasot keuhkosyöpäpotilaiden.

Johtopäätökset

Tuloksemme viittaavat siihen, että suojaava vaikutus

PON1

rs662 SNP vastaan ​​keuhkojen syövän synnyn ja induktio oksidatiivisen stressin voidaan moduloida vuorovaikutusta

PON1

geneettisten polymorfismien ja tupakoinnin.

Citation: EOM SY , Yim DH, Lee CH, Choe KH, An JY, Lee KY, et al. (2015) Vuorovaikutus

paraoksonaasin 1

Geneettiset polymorfismit ja tupakointi ja niiden vaikutukset Oksidatiivinen stressi ja Lung Cancer Risk in Korean Population. PLoS ONE 10 (3): e0119100. doi: 10,1371 /journal.pone.0119100

Academic Editor: Nancy Lan Guo, West Virginia University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 30 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 28 tammikuu 2015; Julkaistu 5 maaliskuuta 2015

Copyright: © 2015 eOM et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusta National R Welfare, Korean tasavalta (1120330).

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kaikista syöpiin, keuhkosyöpä on suurimman vaikutuksen ja kuolleisuus kaikkialla maailmassa [1]. Koreassa, keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvät kuolemat, noin neljännes kaikista syöpään liittyvien kuolemien [2]. Tupakoinnin on tärkein riskitekijä keuhkosyövän, koska se on kaikkein todennäköisin syy noin 90% keuhkosyöpää [3,4]. Kuitenkin vain pieni osa tupakoitsijoita (alle 15%) on diagnosoitu keuhkosyöpä elinaikanaan [3], ja noin 30% keuhkosyöpäpotilaiden Koreassa ovat elinikäinen tupakoimattomia [5]. Näin ollen vaikka tupakoinnin on merkittävä tekijä keuhkosyöpää, se ei ole riittävä aiheuttamaan syöpää ilman ylimääräisiä tekijöitä, kuten geneettinen alttius ja altistuminen muille syöpää aiheuttaville aineille (eli asbesti, nikkeli, kromi, arseeni tai radon) . Syöpää aiheuttavasta vaikutuksesta tupakoinnin on seurausta vuorovaikutuksesta ylimääräisiä tekijöitä, erityisesti geneettisten tekijöiden [3,4].

Tupakka Tupakointi indusoi oksidatiivista stressiä, joka voi aiheuttaa vakavia vaurioita solujen makromolekyylit (eli DNA, proteiinit , ja lipidien) ja on keskeinen karsinogeeninen mekanismi liittyy erilaisiin sairauksiin, kuten keuhkosyöpä [6,7]. Oksidatiivisen stressin lieventää eksogeenisia ja endogeenisten antioksidanttien ja antioksidantti-puolustus entsyymit (ts superoksididismutaasi, katalaasi, glutationiperoksidaasista jne) [8]. Geneettisten polymorfismien antioksidanttia entsyymien vaikutusta yksilöiden välistä vaihtelua antioksidanttipuolustuksen, joka liittyy myös alttius erilaisiin syöpiin [9].

paraoksonaasin 1 (PON1), yksi antioksidantti entsyymien toimii veri, on avainasemassa estämään vaikutuksia systeemisen oksidatiivisen stressin [10-13]. Lisäksi, PON1 on tunnettu myrkkyjä aktiivisuutta oxons, jotka ovat myrkyllisiä metaboliitteja organofosfaattitorjunta-aineista [11]. PON1 on pääasiassa maksassa ja erittyy verenkiertoon, sitoutumisen jälkeen high-density lipoproteiinien (HDL) [11]. PON1 proteiini ihmisillä on löydetty eri kudoksen, mukaan lukien keuhkojen kudoksen [14], ja PON1 keuhkokudoksessa on pääasiassa lokalisoitu Clara, endoteelisolujen, ja tyypin I solujen keuhkorakkuloiden epiteelin [15]. Nämä solut, joka sijaitsee hengityselinten osa keuhkojen, voi altistua tupakansavulle ja reaktiivisia hapen vapauttamien aineiden ympäristö- myrkkyjen [15]. PON1 aktiivisuus moduloi eri tekijöistä, kuten geneettisten polymorfismien, ympäristön kemikaalit, lääkeaineet yhdisteitä, tupakointi, alkoholin, ja ruokavaliotekijät [12]. On tunnettua, että määräävä tekijä seerumin PON1 aktiivisuus on

PON1

polymorfismi [16]. Aikaisemmat tutkimus osoitti, että noin 54% varianssin seerumin PON1 aktiivisuus säätelee

PON1

Arg192Glu (R192Q, rs662) polymorfismi Korean väestöstä [17].

Äskettäin meta-analyysi ehdotti, että

PON1

R192Q polymorfismi on merkittävä riskitekijä kaikista syövistä, mukaan lukien rinta-, aivo- ja eturauhasen syöpiä, erityisesti aasialaisilla [18]. Tällä hetkellä vain kolme tutkimusta on tehty tutkia vaikutus

PON1

geneettistä vaihtelua keuhkosyöpään riski [19-21]. Vaikka geeni-ympäristö vuorovaikutus voi olla tärkeä etiologinen tekijä keuhkojen Karsinogeneesin ei ole epidemiologisissa tutkimuksissa arvioidaan tämän vuorovaikutuksen oksidatiivista stressiä.

Tässä tutkimuksessa selvitimme vaikutuksia geneettisten polymorfismien

PON1

, tupakointi, ja vuorovaikutus kahden keuhkojen syövän synnyn ja oksidatiivisen stressin.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

Tutkimushenkilöt koostui 416 vasta diagnosoitu keuhkosyöpä syöpäpotilailla ja yhtä monta ikä- (5 vuotta) ja sukupuoli-verrokkiin. Nämä potilaat histologisesti vahvistettu olevan keuhkosyöpä tammikuusta 2001 lokakuuhun 2008 Chungbuk National University Hospital tai sen Dankook yliopistollisessa sairaalassa Korean tasavallassa. Verrokkien, jotka eivät ole aiemmin todettu jokin syöpä valittiin saavilla henkilöillä rutiini lääkärintarkastukset kaksi sairaalaa. Sen jälkeen kirjallinen suostumus saatiin kaikkien aineiden koulutettu haastattelijat kerättiin tietoja demografisia ominaisuuksia, elämäntapojen tekijät ja terveydentilasta ja työhistoriasta. Tuotteita koskevat tupakoinnin Kyselyn mukana tupakointi tila, keskimäärin poltettujen savukkeiden päivässä, kokonaiskesto tupakointi, ikä aloittamista tupakointi ja ikä tupakoinnin lopettamiseen. Kumulatiivinen tupakointi määrä mitattiin Pack-vuotta (keskimäärin poltettujen savukkeiden päivässä /20 x kokonaiskesto tupakoinnin vuotta). Tupakoimattomien määriteltiin henkilöt, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet savuketta tai jotka eivät olleet savustettu yli 100 savuketta elinaikanaan [22]. Perifeerisen veren ja virtsan kerättiin kaikista aiheista ja säilytettiin sitten -80 ° C: ssa, kunnes kokeen.

Ethics lausunto

Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of Chungbuk National University Hospital, Korean tasavalta (IRB nro 2011-09-072).

yhden nukleotidin polymorfismien valinta ja Genotyyppausanalyysiin

ehdokkaan SNP (yhden emäksen monimuotoisuus) valittiin 3 julkiset tietokannat: Kansainvälinen HapMap Project tietokanta (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), Functional Element SNP tietokanta (https://sysbio.kribb.re.kr:8080/fesd/index.jsp) [23], ja SNPinfo Web Server (https://snpinfo.niehs.nih.gov/). Valintakriteerit olivat seuraavat: (i) haplotyyppi-koodaus SNP jossa R-neliön cutoff 0,9 ja pienin pieniä alleelin esiintymistiheys CHB ja JPT väestö 0,05; (Ii) SNP sijaitsee toiminnallisia alueita, kuten promoottori, aloituskodonin, silmukointikohtaemäsasemasta, koodaus eksonin, ja lopetuskodonin; ja (iii) ei-synonyymi SNP. Lopuksi valittu seitsemän SNP: (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, ja rs854568)

PON1

geenin genotyypin.

Genominen DNA eristettiin perifeerisestä verestä käyttäen QuickGene-810 Nucleic Acid Isolation System (Fujifilm, Tokio, Japani) ja QuickGene DNA kokoveri Kit mukaisesti valmistajan ohjeen; DNA-näytteet säilytettiin -70 ° C: ssa analyysiin asti. SNP-genotyypitys suoritettiin käyttäen VeraCode GoldenGate määrityksessä (Illumina, San Diego, CA, USA). Kaikki SNP olivat Hardy-Weinberg tasapainon tapauksissa ja valvonta sekä puhelutaajuuden seitsemän SNP oli 100%. S1 Taulukossa esitetään yksityiskohtaisia ​​tietoja seitsemästä SNP ja alleelifrekvenssit.

Analyysi biomarkkereita oksidatiivisen stressin

8-Hydroxydeoxyguanosine. Taso 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG-pitoisuuksiin) mitattiin käyttäen 8-OHdG-pitoisuuksiin entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) Kit (8-OHdG-pitoisuuksiin Tarkista, Japani Institute for Control of Aging, Fukuroi, Japani). Lyhyesti, virtsa Näytteet sentrifugoitiin, ja 50 ui supernatanttia ja 50 ui: n alikvootti primaarista vasta-ainetta lisättiin 8-OHdG-pitoisuuksiin esipäällystetty mikrolevylle ja inkuboitiin 37 ° C: ssa 1 tunnin ajan. Levy pestiin 3 kertaa fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella. Piparjuuriperoksidaasi-konjugoitua sekundaarista vasta-ainetta lisättiin kuhunkin kuoppaan, inkuboitiin 37 ° C: ssa 1 tunnin ajan, ja sen jälkeen pestiin kolme kertaa. 100 ui entsyymiä sisältävän substraatin 3,3 ’, 5,5’-tetra-metyyli-bentsidiini lisättiin, ja levyjä inkuboitiin huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan pimeässä. Reaktio lopetettiin lisäämällä 1 M fosforihappoa ja absorbanssi 450 nm: ssä mitattiin mikrolevynlukijaa käyttäen (GENIOS; TECAN, Grödig /Salzburg, Itävalta). Pitoisuus 8-OHdG-pitoisuuksiin laskettiin käyttämällä standardikäyrää.

tiobarbituurihapon reagoivia aineita. Virtsan tiobarbituurihapon reagoivat aineet (TBARS) määritettiin käyttäen korkean suorituskyvyn nestekromatografisella (HPLC), jossa fluoresenssidetektorilla [24] 0,21 Lyhyesti, 50 ui 0,05% butylatedhydroxytoluene, 150 ui 0,1125 N typpihappoa (HNO

3), ja 150 ui 42 mM tiobarbituurihappoa lisättiin 50 ui: n alikvootti virtsanäytteen tai 50 ui 1,1,3,3-tetramethoxypropane standardin ja sekoitettiin vortex. Sitten näytteet kuumennettiin lämpöblokissa (100 ° C) 1 tunti ja sijoitettiin sitten jääveteen 5 minuutin jäähtyä; 300 ui

n

butanoli lisättiin tämän jälkeen louhinta TBARS, ja sitten näytteet sentrifugoitiin 10000 x

g

5 minuuttia. Kymmenen mikrolitraa supernatanttia injektoitiin HPLC-systeemiin, joka koostui pumpusta (LSP 930; jälkeläisensä, Seoul, Korea), automaattinen injektori (SIL 10Avp, Shimadzu, Kioto, Japani), fluoresenssi-ilmaisimella (RF-10AxL; Shimadzu), ja tiedonkeruumoduulin (Autochro-200; jälkeläisensä). Sarakkeet käytettiin 150 mm: n käänteisfaasi-kolonnia (TSK-GEL ODS-80TM, Tosoh), ja liikkuva faasit olivat kaliumdivetyfosfaattia: metanoli: asetonitriili (60:25:15, v /v /v), jonka virtausnopeus 1 ml /minuutti. Magnetointi /emissioaallonpituudet olivat 515/553 nm.

Tilastollinen

Tilastollinen teho laskettiin Genetic Virta Laskin (https://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc /) [25]. Parametrit asetettiin seuraavasti: Riskimuodon taajuus on pienempi kuin 0,15, alfa virhe on alle 0,05, ja taudin esiintyvyys on alle 0,1%. Valtaa hallitseva malli oli 72,4%, kun kertoimet suhde genotyypin yksi tai kaksi riski alleeli (t) otettiin 1,5.

Studentin t-testiä käytettiin vertaamaan jatkuvien muuttujien välillä potilaiden ja verrokkien. Associations välillä keuhkosyövän ja oletettua riskitekijöitä arvioitiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (95% CI) johdettu monimuuttuja ehdollisesta logistinen regressio malleja säätämisen jälkeen mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi historia ja työhistoriasta. Kerrostunut analyysiä käytettiin arvioimaan yhdessä vaikutukset genotyyppien ja tupakoinnista.

P

-arvot varten väliset vuorovaikutukset genotyyppien ja tupakointi tila arvioitiin käyttäen Wald testi rajat tuote termi malli sisältää tärkeimmät vaikutukset genotyypin ja altistumisen vaihteleva. Useita testaus korjaukset tehtiin käyttämällä Benjamini-Hochberg proseduuria vääriä löytö määrä (FDR) [26]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS Versio 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Kytkentäepätasapainossa tilastoja ja haplotyyppi lohkot saatiin käyttämällä Haploview ohjelmaa (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) [27]. Haplotyyppifrekvenssianalyysi arviointi ja analyysi yhdistyksen haplotyyppien keuhkosyöpä riski tehtiin kanssa SNPStats (https://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats_web) [28].

Tulokset

yleiset ominaisuudet 416 keuhkosyöpää ja 416 ikään (5 vuotta) ja sukupuoli-verrokkia on esitetty taulukossa 1. keuhkosyöpää olivat keskimäärin lähes 1,8 vuotta vanhempia kuin kontrollit. Osuudet tupakoinnin ja tupakoijilla olivat huomattavasti korkeammat keuhkosyöpää kuin kontrolleissa, ja tupakointi oli merkitsevästi liittyy suurentunut riski sairastua keuhkosyöpään. Keskimääräinen kumulatiivisen tupakoinnin määrä keuhkosyöpää oli noin kaksi kertaa niin suuri kuin valvonta, ja kumulatiivinen tupakointi määrä lisää huomattavasti keuhkosyövän riskiä annoksesta riippuvaisella tavalla. Geometrinen välineet virtsan TBARS ja 8-OHdG-pitoisuuksiin eivät olleet merkittävästi erilaiset välillä keuhkosyöpää ja valvontaa.

jakaumat seitsemän SNP (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, ja rs854568)

PON1

geenin joukossa keuhkosyöpää ja valvonta on esitetty taulukossa 2. rs662 AA (192QQ) genotyyppi, oli huomattavasti alhaisempi riski keuhkosyöpään kuin GG (192RR) genotyyppi (OR = 0,60 , 95% CI: 0,36-0,99). Rs854565 GA genotyyppi osoitti myös marginaalinen yhdessä keuhkojen syöpäriskiä verrattuna GG genotyypin (OR = 0,77, 95% CI: 0,54-1,04). Kuitenkaan kumpikaan näistä yhteydet olivat tilastollisesti merkitseviä jälkeen valvoa, että FDR.

Taulukossa 3 on esitetty vaikutus

PON1

SNP keuhkosyöpään riskin mukaan tupakoinnista. Tupakoimattomilla, The rs662 AA (192QQ) genotyyppi osoitti merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä (OR = 0,25, 95% CI: +0,06-+0,98) ja keuhkosyövän riskiä merkittävästi vähentynyt määrä rs662 alleelien lisääntynyt (p = 0,047). Nykyisissä ja ex-tupakoitsijoita, ei kuitenkaan tilastollisesti merkitsevää yhteyttä löytynyt. Kun stratifioitiin tupakointi asema, rs13306698, rs854552, rs854565 ja rs854568 genotyypit ei liittynyt keuhkosyövän riskiä mistään tupakoinnista. Lisäksi mitään vuorovaikutusta

PON1

SNP ja tupakointi oli merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä.

rs662, rs13306698, ja rs854565 genotyyppien osoitti vahvaa LD toisiinsa ( D ’ 0,9). Vahvin LD havaittiin kaksi ei-synonyymi SNP rs13306698 ja rs662 (D ’= 0,998), joita sitten valitaan haplotyyppianalyysi (S1 kuvio.). Säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli, tupakointi, ja työhistorian, A-A haplotyyppi merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä verrattuna A-G haplotyypin lisäaineen geneettinen malli (OR = 0,77, 95% CI: 0,61-0,96). Kuitenkin, kun kerrostamiselintä tupakointi asema, ei ollut haplotypes liittyy keuhkosyövän riskiä (taulukko 4).

Kuva. 1 esittää tasot oksidatiivisen stressin biomarkkereiden keuhkoissa syöpäpotilaiden ja ohjaimet, mukaan

PON1

rs662 SNP ja tupakoinnista. Vuonna keuhkosyöpä, joilla on yksi tai kaksi

PON1

rs662 A (192Q) alleeleja, 8-OHdG-pitoisuuksiin ja TBARS tasoilla oli merkittävä positiivinen valotuksen-vasteen suuntaus tupakoinnista (

P

trendi

= 0,007 ja 0,024, tässä järjestyksessä), mutta tämä suuntaus ei löytynyt keuhkosyöpäpotilaita kanssa

PON1

rs662 GG (192RR) genotyypin ja valvontaa. Niistä tupakoi potilaille, virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin taso oli merkitsevästi pienempi yksilöiden rs662 GA (192RQ) ja AA (192QQ) genotyypit kuin niissä, joilla oli GG (192RR) genotyyppi. Löysimme merkitsevä yhteisvaikutus välillä

PON1

rs662 SNP ja tupakointi tilan virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin tasolla keuhkosyöpäpotilaita (

P

vuorovaikutus

= 0,025 ). Näitä merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole merkitty

PON1

rs854572, rs854573, rs854552, rs854565 tai rs854568 SNP (tuloksia ei ole esitetty).

Lisäksi testasimme vaikutus

PON1

SNP keuhkosyöpään riskin jälkeen kerrostumista mukaan histologinen tyyppi. Kertoimet suhde rs662 GA + AA (192RQ + QQ) genotyypin että adenokarsinooma (OR = 0,59, p = 0,053) oli marginaalisesti merkitsevä ja alhaisempi kuin muiden histologisia tyyppejä (levyepiteelikarsinooma OR = 0,76, p = 0,246; muut ei-pienisoluinen karsinooma OR = 0,90, p = 0,658) (tuloksia ei ole esitetty).

* Merkittävä ero genotyyppien tupakoimattomilla (P = 0,017), ** Merkittävä vuorovaikutus (SNP × tupakointi ) (P = 0,025).

keskustelu

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa todettu, että

PON1

rs662 (R192Q) polymorfismi liittyy riski keuhkojen syöpä, etenkin tupakoimattomien. Lisäksi havaitsimme merkittävää vuorovaikutusta

PON1

rs662 SNP ja tupakointi oksidatiivista stressiä keuhkosyöpäpotilaiden.

Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että yksilöiden yhden tai kaksi rs662 A ( 192Q) alleelit

PON1

rs662 polymorfismi osoitti pienempi riski keuhkosyöpään. Tähän asti monet epidemiologiset tutkimukset ovat raportoineet, että

PON1

geneettinen polymorfismi liittyy keuhkosyövän riskiä [19-21] tai vähentäminen keuhkojen toiminta [29]. Niistä kaksi viimeisintä viittasivat siihen, että 192Q alleelin

PON1

on mahdollinen suojaava tekijä vastaan ​​keuhkosyöpä [20,21], joka on yhdenmukaiset tämän esillä olevassa tutkimuksessa. Samoin

PON1

192Q alleeli on raportoitu vähentävän virtsarakon syövän [30], munasarjasyöpä [31], ja B-solujen lymfooma [32]; sen sijaan, se on raportoitu lisäävän riskiä keuhkojen [19], rintojen [33] ja eturauhasen syövät [34].

Tupakointi vähentää seerumin PON1 aktiivisuus ihmisillä [12,17], ja savukkeiden savu tiivisteet estävät seerumin PON1 aktiivisuutta läpi muutos vapaan tiolin aminohappoasemassa 283 pON [35]. Lisäksi äskettäisessä tutkimuksessa raportoitiin, että myeloperoksidaasi (MPO), hemi entsyymi runsaasti tuottaman neutrofiilien, inaktivoi PON1 toimiva [36]. Neutrofiilien lukumäärä havaittiin olevan suurempi nykyisen tai ex-tupakoitsijoita kuin tupakoimattomilla [37], enemmän MPO aktiivisuus tupakoitsijoilla kuin tupakoimattomilla [38]. Nämä tulokset osoittavat, että seerumin PON1 yksityisten henkilöiden toiminta altistuvat tupakansavulle estyisi riippumatta

PON1

genotyyppi. Tämä tukee datan, jotka osoittavat, että

PON1

rs662 polymorfismi merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä tupakoimattomien, mutta ei ex- tai tupakoijilla. Lisäksi samanlainen yhdistys havaittiin myös välillä

PON1

rs662 polymorfismi ja oksidatiivisen stressin tasolla keuhkosyöpäpotilaita.

PON1

rs662 A (192Q) alleeli liittyy merkittävä väheneminen virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin taso savuton keuhkosyöpäpotilaita, mutta tämä suojaava alleeliset vaikutusta ei havaittu nykyisessä tai ex-tupakoitsijoita kanssa keuhkosyöpä.

vaikutus

PON1

rs662 polymorfia on keuhkosyövän riskiä erosivat mukaan tupakoinnista. Erityisesti tupakoimattomien kanssa

PON1

rs662 AA (192QQ) genotyyppi oli merkittävä 75%: n lasku keuhkosyövän riskiä (OR = 0,25, 95% CI [0,06-0,98]), mutta tämä vähennys ei havaittu lyhyt- tai ex-tupakoitsijoita (OR = 0,72, 95% CI [+0,41-+1,26]). Kuitenkin vuorovaikutus

PON1

rs662 polymorfismi ja tupakoinnin keuhkosyöpään riskiä ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mikä johtuu todennäköisesti suhteellisen pieni otoskoko. Kuitenkin meidän tulokset osoittivat selvästi eron suuruus keuhkosyövän riskiä poikki

PON1

rs662 genotyypit mukaan tupakoinnista. Tämä tuo mieleen mahdollisen geenien ympäristön vuorovaikutus, joka vaikuttaa keuhkosyövän riskiä.

suojaava vaikutus

PON1

rs662 SNP 8-OHdG-pitoisuuksiin, joita voitaisiin modifioida tupakointitavat oli tilastollisesti merkitsevä vain keuhkosyöpäpotilaita, mutta ei valvontaa. Tämä havainto viittaa siihen mahdollisuuteen, että

PON1

192Q alleeli vähentää keuhkosyövän riskiä savuttomia yksilöitä suojaamalla oksidatiivisen stressin [7]. Ei kuitenkaan ole varmaa, että suojaava vaikutus

PON1

rs662 SNP oksidatiivista stressiä vastaan ​​esiintyy elimistössä keuhkosyöpäpotilaiden ennen syövän. Emme voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, että keuhkosyöpä voi muuttaa toiminnan

PON1

192Q entsyymi on oksidatiivista stressiä. Nämä tulokset siis on tulkittava varoen ja niitä pitäisi tutkia edelleen mahdollisille tutkimuksiin.

PON1 on antioksidantti entsyymi, joka voi toimia puhdistusaineena systeemisiä oksidatiivisen stressin [10-13]. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet assosiaatioita

PON1

geneettisten polymorfismien tai PON1 entsyymin aktiivisuutta ja oksidatiivisen stressin, mutta tulokset ovat vielä epäselviä. Seerumin PON1 aktiivisuus on negatiivinen korrelaatio virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin tasot Alzheimerin tautiin [39] ja kurkunpään okasolusyöpä [40]. Bhattacharyya et ai. todettu, että

PON1

192 RR genotyyppi liittyi alhaisempi oksidatiivisen stressin [13], ja Ji et ai. Samoin raportoitu, että kantajia

PON1

rs662 Q alleeli on huomattavasti korkeampi 8-OHdG-pitoisuuksiin siittiöiden DNA kuin R-alleelin kantajia [41]. Sen sijaan, Min et al. raportoitu, että yksilöillä, joilla

PON1

192RR genotyyppien osoitti korkeampaa virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin kuin muiden genotyyppien [42]. Meidän tutkimuksessa todettiin, että tupakoi keuhkosyöpää sairastavien potilaiden

PON1

192RR genotyyppi, oli huomattavasti korkeampi virtsan 8-OHdG-pitoisuuksiin kuin niitä, joilla on 192RQ ja QQ genotyyppien.

PON1

rs662 (R192Q) polymorfismi merkittävästi muuttaa katalyyttinen tehokkuus PON1 substraatissa riippuvalla tavalla [12].

PON1

192R alleeli hydrolysoi paraoxon ja klorpyrifossia Oxon tehokkaammin kuin

PON1

192Q alleeli

in vitro

, kun taas diazoxon, Sarin, ja Soman hydrolysoituvat nopeammin jonka

PON1

192Q alleeli kuin

PON1

192R alleeli [17,43]. PON1 192Q-alloenzyme suojaa alhaisen tiheyden lipoproteiinien hapettumisen muutos tehokkaammin verrattuna R-alloenzyme [44], ja arylesterase aktiivisuus PON1 liittyy antioksidanttien suuremmassa määrin kuin paraoksonaasi aktiivisuus [45,46]. On merkittävää näyttöä siitä, että

PON1

R192Q polymorfismi on tärkeä rooli entsyymiaktiivisuutta; Erityisesti tämä geneettinen polymorfismi vaikuttaa HDL sitova ja vakauden PON1 [47]. Tässä tutkimuksessa

PON1

192Q alleeli oli heikompi oksidatiivista stressiä savuton keuhkosyöpäpotilaita, ja joiden vähentämiseen keuhkosyövän riskiä. Aikaisemmat tutkimus osoitti, että PON1-paraoksonaasin aktiivisuus korealaiset kanssa

PON1

192RR genotyyppi oli suurempi kuin niillä, joilla on QQ genotyyppi, ja että PON1-arylesterase aktiivisuus joilla

PON1

192QQ genotyyppi oli suurempi kuin niillä, joilla 192RR genotyyppi [17]. Siksi meidän Esillä olevat havainnot viittaavat siihen, että

PON1

192Q alleeli voisi vähentää keuhkosyövän riskiä tai oksidatiivista stressiä lisäämällä PON1-arylesterase aktiivisuutta.

Aiemmat tutkimukset raportoitu, että jakaumat SNP ja seerumin PON1 aktiivisuus oli ei eroa histologista keuhkosyöpään [21,48]. Kuitenkin meidän kerrostunut analyysit mukaan histologinen tyypit, eri yhdistysten välillä ei havaittu

PON1

rs662 SNP ja keuhkosyövän riskiä eri histologisia tyyppejä, vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu, mikä johtuu todennäköisesti pienen otoskoon.

PON1

rs662 SNP niukasti liittyvän keuhkosyövän riski yksinomaan adenokarsinooma ryhmässä, joka oli yleisempää tupakoimattomilla. Yhtäpitävästi, havaintomme osoittivat, että

PON1

rs662 SNP liittyi merkittävä väheneminen keuhkosyövän riskiä tupakoimattomien. Nämä seikat viittaavat siihen, että

PON1

rs662 SNP voidaan pitää geneettinen alttius markkerina keuhkosyövän tupakoimattomien.

Yhteenvetona tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että toiminnallinen polymorfismia

PON1

saattaa liittyä riski sairastua keuhkosyöpään ja että vaikutus

PON1

polymorfismien keuhkojen syövän synnyn ja oksidatiivisen stressin voidaan moduloida tupakoinnin.

tukeminen tiedot

S1 kuvio. Kytkentäepätasapaino- juoni ja D ’tilastojen seitsemästä

PON1

SNP.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0119100.s001

(DOCX) B S1 Taulukko. Tietoa 7 SNP ja alleelifrekvenssit valittu tässä tutkimuksessa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0119100.s002

(DOCX) B