Krooninen sairaus

tiivistelmä

interferoni (IFN) signalointi on ehdotettu olevan tärkeä rooli peräsuolen syövän synnyn. Tutkimuksemme tavoitteena oli tutkia mahdollisesti geneettisiä variantteja interferoni säätelytekijänä 3 (

IRF3

),

IRF5

,

IRF7

, tyypin I ja tyypin II

IFN

ja niiden reseptori geenien suhteen peräsuolen syöpä (CRC) riskien ja kliiniseen tulokseen. Kaikkiaan 74 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) kuuluivat 34 SNP genotyyppi sairaalassa perustuva tapauskontrollitutkimuksessa of 1327 CRC tapauksissa ja 758 tervettä verrokkia Tsekistä. Analysoimme myös nämä SNP suhteessa yleiseen eloonjäämiseen ja tapahtuma elinaika alaryhmässä 483 potilasta. Seitsemän SNP

IFNA1

,

IFNA13

,

IFNA21

,

IFNK

,

IFNAR1

ja

IFNGR1

liittyivät CRC riski. Toistuvassa testaus korjauksen sekä yhdistysten kanssa SNP rs2856968 (

IFNAR1

) ja rs2234711 (

IFNGR1

) pysyi virallisesti merkittävä (

P

= 0,0015 ja

P

0,0001, vastaavasti). Monimuuttujalähettimet selviytymisen analyysit osoittivat, että SNP rs6475526 (

IFNA7 /IFNA14

) liittyi eloonjäämisaste potilaiden (

P

= 0,041 ja tapahtuma elinaika potilailla ilman kaukainen etäpesäke tuolloin diagnoosin,

P

= 0,034). Vaaroja suhteet (t) varten rs6475526 edelleen tilastollisesti merkitsevä, vaikka säätö iän, sukupuolen, luokan ja vaiheen (

P

= 0,029 ja

P

= 0,036, tässä järjestyksessä), mikä viittaa siihen, että rs6475526 on riippumattoman prognostinen merkkiaine CRC. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettinen vaihtelu IFN signalointireitillä geenit saattavat olla merkitystä etiologiassa ja selviytymistä CRC ja lisätutkimukset ovat perusteltuja.

Citation: Lu S, Pardini B, Cheng B, Naccarati A, Huhn S, Vymetalkova V, et ai. (2014) Yhden nukleotidin polymorfismit sisällä interferoni signalointireitin Genes liittyy peräsuolen syövän Herkkyys ja Survival. PLoS ONE 9 (10): e111061. doi: 10,1371 /journal.pone.0111061

Editor: Christophe Lamaze, Institut Curie, Ranska

vastaanotettu: 03 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 18 syyskuu 2014; Julkaistu: 28 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee Grant of Tsekin tasavalta (GACR) [CZ: GACR: GA P304 /10/1286 ja P304 /12/1585] ja COST Action BM1206. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on tärkeä tekijä syövän esiintyvyys ja kuolema, yli 1,3 miljoonaa uutta tapausta jolloin noin 694000 kuolemantapausta vuonna 2012 maailmanlaajuisesti (https://globocan.iarc.fr/Default.aspx ). Ravinnon, elintapojen tekijät ja ympäristö [1], sekä geneettisiä tapahtumia ovat sekaantuneet niin syy CRC ja selviytymisen potilaiden diagnoosin jälkeen CRC [2], [3]. Toistaiseksi 50 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) sijaitsee 40 loci on yhdistetty riski CRC genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs, https://www.genome.gov/gwastudies/, [4] – [6 ]). Vaikka molekyylitason markkereita on ehdotettu seurannasta käsiteltyjen CRC potilaista, niiden täydellinen kliininen soveltaminen on arvioitavana. Ennusteeseen viittaavia vaihe on edelleen tärkein ennustetekijöiden merkki käytetty kliinisessä käytännössä.

tulehdusreaktioita on ratkaiseva rooli kolorektaalisyövän karsinogeneesissä. Useat tutkimukset, mutta ei mitään GWAS, on raportoitu SNP immuuni liittyvien geenien liittyvän CRC riski tai ennusteeseen [7] – [10]. Interferonit (IFN) ovat immuuni-sukuiset proteiinit tuotetaan ja vapautuu isäntäsoluja vasteena taudinaiheuttajien. IFN-välitteisen signaloinnin on monipuolisia toimintoja, kuten viruslääkkeiden ja mikrobilääkkeiden vastaus, kasvua estävän, immuunimodulaatio ja apoptoosin [11], [12]. On olemassa kaksi pääluokkaa IFN, tyyppi I ja tyyppi II. Kaksi tyyppi I IFN, IFNa ja IFNB, on raportoitu vaikuttavan tuumorisuppressiogeeneksi ja viruslääkkeiden immuunipuolustuksen kautta induktion p53 vastauksista [13]. IFNy, ainoa tyypin II IFN, on ehdotettu keskeisessä asemassa häiriöitä suolen epiteelin este toiminto [14], [15]. On myös todettu tärkeä säätelijä immuuni liittyviä geenejä, kuten Toll-kaltainen reseptori 3 (

TLR3

), geeni joka osoitti yhdessä CRC selviytymisen edellisessä tutkimuksessa [8]. Interferoni säätelytekijöitä (IRFs) säädellä IFN ja jotkut IFN-indusoituva onkogeenien toimimalla transkription välittäjinä taudinaiheuttajien ja IFN aiheuttama signalointireitteihin. Interferonireseptorit ovat välttämättömiä IFN käyttämään niiden biologiset vaikutukset [11], [12]. Kaikki tyypin I IFN sitoutuvat reseptoriin koostuu kahdesta alayksiköstä, IFNAR1 ja IFNAR2, kun taas tyypin II interferoni IFNy sitoutuu toiseen dimeerisen reseptorin koostuvat IFNGR1 ja IFNGR2.

Toistaiseksi harvat tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä geneettisiä variantteja IFN signalointireitin ja CRC. Aiemmassa tutkimuksessa tarkasteltiin geneettistä vaihtelua

IFNy, IFNGR1, IFNGR2

ja IRF1-9 riskiin ja selviytymistä paksusuolen ja peräsuolen syöpä [16]. Tässä tutkimuksessa tagSNP lähestymistapaa sovellettiin; useita SNP

IRFs, IFNy

ja sen reseptorit havaittiin liittyvän CRC riski tai eloonjääminen [16]. Tutkimaan edelleen rooli perimä IFN signalointireitillä geenien CRC, me genotyyppi joukko potentiaalisesti toiminnallisen SNP

IRF3, IRF5, IRF7, IFNa, IFNB, IFNE, IFNK, IFNW, IFNy, IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1

ja

IFNGR2

geenien tapauskontrollitutkimuksessa of 1327 CRC potilaiden ja 758 tervettä verrokkia Tsekistä ja arvioitiin niiden yhdessä CRC alttius, eteneminen, ja ennusteen.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksensa niiden käyttöön näytteitä tutkimusta tarkoitukseen. Tutkimuksen hyväksyi eettisiä komiteoita osallistuvien laitosten, Institute of Experimental Medicine, Academy of Sciences Tšekin, Praha, Tsekin tasavalta ja Institute for Clinical and Experimental Medicine ja tiedekunnan Thomayer Hospital, Praha, Tsekin tasavalta.

Tutkimuskanta

tapaus kuului 1327 CRC potilasta rekrytoitiin vuosien 2004 ja 2010 useat onkologian osastojen Tšekissä [17]. Heidän keski-ikä (± keskihajonta) oli 62,1 (± 10,7) vuotta, ja 61,7% oli miehiä. Potilaat positiivisesti colonoscopic tulokset maligniteetin, histologisesti vahvistettu paksusuolen tai peräsuolen karsinoomat. Potilaat, jotka täyttivät Amsterdamin kriteerit I tai II perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä ei ollut mukana tutkimuksessa [18]. Yleistä sukupuoli ja ikä diagnoosi oli saatavilla kaikille potilaille. Saat 483 peräkkäin palvelukseen, tapaus diagnosoitu vuosina 2003 ja 2010, kliiniset tiedot aikaan diagnoosi, kuten sijainti kasvain (paksusuolen /peräsuolen), International Union syöpää vastaan ​​(UICC) TNM luokittelu [size tai suoraan laajuus ensisijaisen kasvain (T), aste levitä kautta paikallisiin imusolmukkeisiin (N), läsnäolo etäpesäkkeiden (M)] ja laatu oli saatavilla (taulukko 1). Tietoa kaukainen etäpesäke, uusiutumisen ja kuolinpäivä kerättiin myös, joiden seurantaan asti 31. elokuuta 2011.

Vertailuryhmä sisälsi 758 terveitä yksilöitä palvelukseen veren luovuttajan keskus yhdessä sairaala Prahassa [19]. Nämä taudista vapaan yksilöiden edustavat väestön Tsekin, joka on geneettisesti melko yhtenäinen populaatio [20] – [22]. Heidän keski-ikä (± keskihajonta) oli 45,6 (± 8,3) vuotta, ja 56,2% oli miehiä.

SNP valinta

20 kandidaattigeenit valittiin IFN signalointireitin perustuu niiden ehdotti toiminnallinen rooli CRC syy ja selviytymistä, kuten

IFNa (1, 2, 4, 5, 7, 8, 13, 16, 17, ja 21), IFNB1, IFNK, IFNW1, IRF3, IRF5, IRF7, IFNAR1 , IFNAR2, IFNGR1

, ja

IFNGR2

[8], [13] – [15], [23] – [28]. Yhteensä 34 SNP: iden, joka jää 74 mahdollisesti funktionaalisen SNP valittiin genotyypitykseen näiden geenien Kansainvälisen HapMap Project (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) ja NCBI-tietokannasta (http: //www .ncbi.nlm.nih.gov) (taulukko 2), joka perustuu seuraavat kriteerit: vähäinen alleelin taajuus (MAF) ≥10% vuonna eurooppalaisista; sijainnista koodaava alue (ei-synonyymi SNP:), 5 ’ja 3’ transloimattomia alueita (UTR) ja promoottorin (enintään noin 1 kb päässä transkription aloituskohdasta); pareittain kytkentäepätasapaino- (LD, r

2≤0.80) välillä SNP Utahin asukkaille Pohjois- ja Länsi-Euroopan syntyperä päässä CEPH kokoelman (CEU). SNPnexus (https://snp-nexus.org/) käytettiin ennustamaan toiminnallisia seurauksia valitun SNP: iden. Sillä SNP rs2856968, rs2243711 ja rs6475526 (myös SNP vangiksi nämä SNP), joka liittyy CRC riski tai eloonjääminen, me myös käyttää muita web-pohjaiset työkalut [HaploReg v2 (https://www.broadinstitute.org) ja SNPinfo Web Server (https://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo/snpfunc.cgi)] ennustaa niiden vaikutukset mahdollisia säätelyelementit.

genotyypin

tässä projektissa, koko genomin monistetaan (WGA) DNA ääreisverivalkosolut käytettiin [29], [30]. Genotyyppaustulokset suoritettiin sokaista tapaus-verrokki tilan kunkin näytteen. KASP alleelinen erottelu- menetelmä (LGCgenomics, Middelsex, UK) käytettiin genotyyppi valitun SNP-kohdat. DNA-monistaminen suoritettiin LGCgenomics ”PCR-olosuhteissa. Genotyypin havaitseminen suoritettiin käyttäen ABI PRISM 7900HT Sequence Detection järjestelmän SDS2.4 ohjelmisto (Applied Biosystems). Otosjoukko sisälsi 138 päällekkäisiä näytteiden laadun valvontaa. Genotyyppi korrelaatio kaksoisnäytteillä oli 99%. Genotyyppi puhelu vaihteli välillä 97,0 ja 99,5%.

Tilastollinen

Havaittu genotyyppi taajuudet kontrolleissa testattiin Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) käyttäen chi-neliö testi. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) yhdistysten välillä genotyyppien ja CRC riski laskettiin logistinen regressio (PROC LOGISTIC, SAS Versio 9.2, SAS Institute, Cary, NC), ja ikä- ja sukupuoli. Jotta voidaan ottaa huomioon useita testejä, SNP Spectral Deposition (SNPSpD) menetelmä multilocus analyyseihin sovellettiin [24], [31] _ENREF_31. Jotta polymorfismi variantilla alleelin taajuus välillä 10 ja 50%, tutkimuksessa oli yli 90% teholla havaitsemaan OR = 1,50 merkittävyystasolla 0,05 (PS-ohjelmisto tehon ja näytteen koon laskenta, http: //BioStat .mc.vanderbilt.edu /TWiki /bin /view /Main /PowerSampleSize). Tässä tutkimuksessa kartoitettiin eloonjäämiseen ryhmässä 483 peräkkäin palvelukseen, tapaus CRC diagnosoitu vuosina 2003 ja 2010, käyttäen kuolinpäivä tai tutkimuksen päättyessä (31 elokuu 2011) päätepisteenä seurannan. Mediaani seuranta aika 483 potilasta oli 58 kuukautta. Saat tapahtuma elinaika potilailla, joilla on ei-etäpesäkkeitä aikaan diagnoosi (n = 325), päivämäärä kaukainen etäpesäke, uusiutumisen, kuolema tai tutkimuksen lopussa käytettiin päätepiste seurannan. Tapahtuma-elinaika määriteltiin aika leikkauksesta esiintyminen kaukainen etäpesäke, uusiutumisen tai kuoleman, kumpi tuli ensin. Mediaani seuranta-aika oli 55 kuukautta. Eloonjäämiskäyrät yleistä ja tapahtuma-elinaika johdettiin Kaplan-Meier-menetelmällä (PROC LIFETEST, SAS Version 9.2) ja verrattiin käyttäen log-rank-testi. Suhteellinen kuoleman riski arvioitiin riskisuhde (HR) käyttämällä Coxin regressio (PROC PHREG, SAS Version 9.2). Monimuuttujalähettimet selviytyminen analyysit ikä-, sukupuoli, T, N, M, TNM ja arvosana erikseen, ja lopullinen malli ikä, sukupuoli, kasvaimen sijainti, TNM ja laatu. Covariables stratifioitiin varten analyysissä, jos ne eivät täytä suhteellisten riskien oletusta.

Tulokset

Kaikkiaan 74 SNP kanssa MAF ≥10% vuonna CEU populaatiosta sijaitsevat kiinnostavilla alueilla (promoottori, 5 ’ja 3’-UTR, ei-synonyymi SNP:) 20 geenien

IFNa (1, 2, 4, 5, 7, 8, 13, 16, 17, ja 21), IFNB1, IFNK, IFNW1, IRF3, IRF5, IRF7, IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1

ja

IFNGR2

. Näistä 34 SNP: valittiin genotyypin perusteella LD (r

2≤0.80) (taulukko 2). Kaikki

IFNa

geenejä sekä

IFNB1

,

IFNK

ja

IFNW1

geenit sijaitsevat samalla lokusta 9p21.3. Näin ollen, vaikka SNP valittiin perustuen niiden mahdollisten toiminnallisten vaikutus spesifisen geenin, ne voivat kaapata ja siten antaa tietoa, tietoa lisää SNP: itä ja muita geenejä samaan lokuksessa, kuten on esitetty taulukossa 2 ja kuviossa S1. Genotyyppijakauman Kaikkien 34 genotyyppi polymorfismien oli yhdenmukainen HWE kontrolliryhmässä (

P

0,05). MAFs vertailupopulaatiossa olivat samanlaisia ​​kuin ilmoittamat HapMap hankkeen CEU väestöstä (taulukko 2).

seitsemän SNP liittyi CRC alttiuteen

Minor alleelin kantajia

IFNA13

promoottori SNP rs641734, ja

IFNA21

3’UTR SNP rs2939, oli vähentynyt riski CRC, kun taas pienet alleelin kantajia

IFNA1

missensemutaatio SNP rs33965070,

IFNK

3’UTR SNP rs700782,

IFNAR1

3’UTR SNP rs2834202,

IFNAR1

SNP rs2856968, joka oli genotyyppi sijasta promoottorin SNP samassa geenissä, ja

IFNGR1

5’UTR SNP rs2234711 oli kohonnut CRC (taulukko 3). Yhdistykset eivät eronneet kasvaimen sijainti paksusuolen tai peräsuolen (tuloksia ei esitetty). Korjaa useita testejä, käytimme SNPSpD lähestymistapaa. Tutkimus-viisasta tehokas määrä riippumattomia markkereita M

eff laskettiin olevan 27, joka antoi merkityksen kynnys 0,0019. Siten yhdistysten kanssa SNP rs2856968 (

IFNAR1

) ja rs2234711 (

IFNGR1

) pysyi virallisesti merkittävä (

P

= 0,0015 ja

P

HR tapahtuman-elinaika oli 3,78 (95% CI 1,27-11,67) SNP rs6475526 (taulukko S4). Nämä tulokset on otettava varoen johtuen pieni määrä potilaita, jotka kuolivat (11/29 ja 6/34 variantti alleelin kantajia vaiheessa 1 potilaista), ja koska HRS keskuudessa vaiheen 2, 3 ja 4 potilasta oli samanlaisia ​​kuin kaikki 483 potilasta (taulukko S4). Myöskään eroja kokonaiselossaoloaikaa potilaiden välillä, joilla oli asteen 1 + 2 ja asteen 3 + 4 kasvaimia tai potilaiden välillä ilman (M0) ja kaukaisiin etäpesäkkeitä (M1) havaittiin. Kerrostunut analyysin mukaan kasvaimen sijainti osoitti, että huonompi eloonjäämisaste SNP rs6475526 rajoitettiin potilaisiin, joilla peräsuolen syöpä (HR 2,10, 95%: n luottamusväli 1,31-3,36; paksusuolensyöpä HR 1,01, 95%: n luottamusväli 0,72-1,42), sama suuntaus oli havaittiin myös tapahtuma-elinaika (peräsuolen syöpä HR 1,90, 95% CI 1,06-3,40; paksusuolensyöpä HR 1,27, 95% CI 0,77-2,10) (taulukko S4).

(A) Kokonaiselossaoloaika kaikille peräsuolen syöpäpotilailla (rs6475526, n = 465). (B) Event elinaika potilailla ilman kaukainen etäpesäke diagnoosin (rs6477526, n = 310). (C) Kokonaiselossaoloaika kaikkien peräsuolen syöpäpotilailla (rs7047687, n = 464).

monimuuttuja analyysissä tuntiin rs6475526 edelleen tilastollisesti merkitsevä säädön jälkeen ikä, sukupuoli, kasvaimen sijainti ja TNM-luokitus (kokonaiselinaika HR 1,38, 95% CI 1,04-1,84; tapahtuma-elinaika HR 1,55, 95% CI 1,03-2,32) (taulukko 4).

keskustelu

IFN -signaling järjestelmä voi olla ratkaiseva merkitys syövän synnyn CRC säätelemällä immuunivasteet tulehduksen aikana ja se voi lisäksi vaikuttaa säilymiseen CRC potilaiden [8], [13] – [16], [20], [25]. Tässä geneettinen yhdistys tutkimuksessa tutkimme yhdistysten välillä 34 SNP syömällä 74 potentiaalisesti toiminnallinen SNP IFN-opastinjärjestelmän geenien ja CRC riskin ja kliinisten tulosten. Kaksi SNP sijaitsee

IFNAR1

ja

IFNGR1

geenit osoittivat yhdessä CRC riski. Vuonna monimuuttuja selviytyminen analyysi, SNP rs6475526, joka sijaitsee noin 2,2 kb

IFNA14

ja syömällä kaksi promoottori SNP

IFNA7

, liittyi kokonaiselossaoloaikaa ja myös tapahtuma-elinaika ei -metastatic CRC potilailla. Nämä SNP yhdessä muiden yhteisten variantteja tunnistetaan GWASs ja kandidaattigeeni tutkimukset saattavat vaikuttaa CRC riskiä ja kliiniseen tulokseen.

IFNAR1

on ehdotettu uutena ehdokkaana CRC tuumorisuppressorigeeniä [ ,,,0],21]. IFNAR1- on myös raportoitu olevan tärkeä rooli kehitettäessä varhain alkanut CRC, viitaten rooliin geneettinen taipumus [23]. Polymorfismien

IFNAR1

on myös raportoitu liittyvän alttiuteen multippeliskleroosin, maksasyövän ja tulos hepatiitti B virusinfektion [32], [33]. Tutkimuksessamme vähäinen alleelin rs2856968 että intronin

IFNAR1

liittyi suurentunut CRC. Tämä polymorfia jää kolme promoottori SNP rs2843710, rs17875753 ja rs17875752 korkea LD (D ’= 1, r

2 = 1). Rs2843710 sijaitsee sitoutumiskohdan proteiinia polymeraasia (DNA suunnattu), epsilon, katalyyttinen alayksikkö (NAP), joka on raportoitu liittyvän paksusuolen ja peräsuolen syövän synnyn [26], [34]. Yhdessä aiemmin raportoitu yhdistysten

IFNAR1

kanssa varhain alkanut CRC ja vaikutuksista

IFNAR1

apoptoosin ja p53 signalointireitille CRC soluissa [13], [21], [23], meidän tiedot tukevat roolia

IFNAR1

CRC syy.

IFNGR1 proteiini on edellytys aloittamista IFNy signaloinnin [35]. Alennettu ilmentyminen IFNGR1 on raportoitu liittyvän ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ruokatorven syöpä [36] ja ennusteen munasarjasyöpä [37]. Julkaistuissa tutkimuksissa on raportoitu, että polymorfismeilla

IFNGR1

liittyvät merkittävästi alttius krooninen hepatiitti B virusinfektion, aikaisin mahalaukun syöpä, ja peräsuolen syöpä [16], [38], [39]. Tässä tutkimuksessa löysimme pieniä alleelin rs2234711 että edistäjä

IFNGR1

liittyvän suurentunut CRC. Rs2234711 on myös raportoitu liittyvän alttiuteen varhaisen mahakarsinooman, krooninen hepatiitti B-viruksen infektion ja aivomalaria [38] – [40]. Aikaisempi tutkimus osoitti, että rs2234711 voi olla toiminnallisia vaikutuksia stimuloimalla B-solulinjojen, ja C-alleeli liittyi vähentynyt

IFNGR1

geeniaktiivisuuteen kuitenkin tilanteessa riippuvaisella tavalla [41]. Rs2234711 sijaitsee lähellä aktivoiva proteiini (AP) -2 /AP-4 konsensus sitoutumiskohta [42], ja yli-ilmentyminen AP-2α on osoitettu ekspression vähentämiseksi

IFNGR1

ja estää IFNy-signalointi [35 ]. Lisäksi rs2234711 sijaitsee sitoutumiskohdan POLB, joka on liitetty CRC [43], [44]. Yhdessä todisteita edellä, meidän havainto ehdotti, että funktionaalinen variantti rs2234711 saattaisi olla vaikutusta CRC syy läpi ekspression tai toiminnan

IFNGR1

.

Tutkimuksemme ehdotettu yhteenliittymän

IFNa

SNP kliinisten tutkimusten tulosten kanssa CRC. Perustuu tietoihin, SNP rs6475526 voi liittyä yleiseen ja tapahtuma elinaika CRC potilaista. Liitot edelleen tilastollisesti merkitsevä oikaistu tiedossa ennustetekijöitä markkereita, mikä viittaa siihen, että rs6475526 on itsenäinen ennustetekijöiden merkki. Rs6475526 (noin 2,2 kb 5 ’of IFNA14) on syömällä kaksi

IFNA7

promoottori SNP rs7045980 ja rs7046208 korkea LD (D’≥0.97, r

2≥0.85). Mukaan SNPinfo Web Server, kaikki nämä SNP sijaitsevat lähellä useita transkriptiotekijän sitoutumiskohdat ja voi siten vaikuttaa transkriptionaalisen aktiivisuuden. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että IFNa-ilmentäviä tuumorisoluja parantaa tuotantoa ja edistää selviytymistä kasvainspesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien [45] ja että IFNa parantaa anti-proliferatiivista vaikutusta EGFR: n estäjien CRC solulinjoissa [27], [28]. Meidän havainto antaa uusia todisteita roolin IFNa CRC etenemistä ja eloonjäämistä.

Verrattuna edelliseen tutkimuksen, jossa selvitettiin yhdistyksen tagSNPs in

IFNy

,

IFNGR1

IFNGR2

ja

IRF1-9

riskiin ja selviytymistä paksusuolen ja peräsuolen syöpä [16], meidän tutkimus keskittyi potentiaalisesti toiminnallinen SNP ja katettu lisäksi

IRFs

,

IFNy

ja sen reseptorit myös muita

IFN

ja niiden reseptorit. Kuusi geeniä,

IFNy, IFNGR1, IFNGR2, IRF3, IRF5

ja

IRF7

, olivat yleisiä näissä kahdessa tutkimuksessa. Toisin kuin edellisessä tutkimuksessa, joka ilmoitti monet yhdistykset sekä paksusuolen ja peräsuolen syövän riskiä ja selviytymistä, havaitsimme vain kahden yhdistyksen kanssa CRC riski ja yksi yhdessä yleisen ja tapahtumaan vapaa elinaika. Ainoa geeni osoittaa yhdistys molemmissa tutkimuksissa oli

IFNGR1

kuitenkin SNP rs2234711 joka liittyi CRC riski tutkimuksessamme, ei kuulu mihinkään tagSNP edellisessä tutkimuksessa. Sillä riskianalyysi, molemmissa tutkimuksissa olivat suuria [Slattery et. al. tapaus /kontrolli, 1555/1956 (paksusuolen syöpä), 754/959 (peräsuolen syöpä); me 1327/758 (CRC)]. Ei voi olla pieniä eroja alkuperä tutkimukseen osallistuneista, meidän tutkimus peräisin geneettisesti varsin yhtenäinen Czech väestöstä [22], kun taas rekrytointi alueen tutkimus Slattery et. al. oli Pohjois-Kaliforniassa ja Utah, kuten myös joitakin 10-20% Hispanic, musta ja Aasian osallistujaa. Selviytymisen analyysin tutkimuksissa oli vertailukelpoinen seuranta-ajan, mutta samalla Slattery et. al. oli seuranta kaikille potilaille, meillä oli se vain 483 potilasta, mikä vähensi voima havaita pieniä yhdistyksiä. Kuitenkin tämä varmisti, että vain uusien diagnosoitujen CRC tapauksissa (vuoden kuluessa diagnoosin ennen tutkimukseen tätä tutkimusta varten) sisällytettiin Tutkimuksessamme ilman selviytymisen harhaa. Tätä alaryhmä, lähes täydelliset kliiniset tiedot olivat käytettävissä, jolloin arvioinnissa SNP itsenäisinä ennustetekijöitä markkereita.

GWASs lähinnä kuvata vain vahvin yhdistykset, jotka voivat olla syynä, että ne eivät ole ilmoittaneet assosiaatioita CRC ja interferoni-reitin geenit. TagSNP lähestymistapa, käytetty GWAS, ajatellaan menetelmänä mahdollisimman SNP ennustetarkkuus kuitenkaan se ei kata kaikkia SNP sääntelyn alueilla. Kaikkiaan 74 SNP sääntely- ja koodaavat alueet geenien katettiin tutkimuksemme. Kuitenkin, koska näyte kokorajoituksia, olemme keskittyneet SNP kanssa MAF ≥10% vuonna eurooppalaisista ja SNP sijaitsee perus säätelyalueita. On mahdollista, että SNP alemmalla MAF tai SNP vielä tuntematon säätelyalueita tutkituista geeneistä, kuten tehostaja ja äänenvaimentimen alueilla, voi myös moduloida CRC alttius tai eloonjäämistä.

Yhteenvetona tuloksemme, yhdessä edellisen tutkimuksen Slattery et. al. viittaavat siihen, että geneettinen vaihtelu IFN signalointireitin geenien tärkeä rooli etiologiassa ja selviytymistä CRC. Vahvin havainnot Tutkimuksemme sisältyi yhdistysten SNP

IFNAR1

ja

IFNGR1

alttiuteen CRC, ja SNP

IFNA7 /IFNA14

säilymisen CRC potilailla. Validointi tulokset ja tutkimuksen uusien geneettisten varianttien suuria, itsenäisiä populaatiot kannustetaan.

tukeminen Information

Kuva S1.

Haploview kytkentäepätasapaino- (LD) mallia, interferoni alfa kromosomi 9p21.3 osoittaa pareittain LD-arvot r

2 väliin SNP. Vain SNP alaikäisen alleelifrekvensseiltään 10% Utahin asukkaille Pohjois- ja Länsi-Euroopan syntyperä (CEU) päässä CEPH kokoelma 1000 genomien hanke on esitetty. Intensiteetti harmaata valkoisesta (r

2 = 0) mustaan ​​(r

2 = 1) osoittaa, missä määrin LD. Kaksi

IFNA7

promoottori SNP rs7045980 ja rs7046208 vangiksi rs6475526 (2,2 kb

IFNA14

) ympäröi punainen viiva.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0111061.s001

(PNG) B Taulukko S1.

ry kaikissa arvioiduissa SNP kanssa peräsuolen syövän alttiuden koko tutkimuksessa väestö 1327 tapauksia ja 758 valvontaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0111061.s002

(DOC) B Taulukko S2.

Univariable kolorektaalisen syövän selviytymisen ja tiedossa ennustetekijät.

doi: 10,1371 /journal.pone.0111061.s003

(DOC) B Taulukko S3.

ry kaikissa arvioiduissa SNP kolorektaalisyöpään eloonjäämisaste kaikille potilaille ja tapahtuma elinaika potilailla ilman kaukainen etäpesäke aikaan diagnoosin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0111061.s004

( DOC)

Taulukko S4.

Ositettu analyysi rs6475526, rs7047687 ja rs11770589 yleisen selviytymisen ja rs6475526 tapahtuma elinaika potilailla ilman kaukainen etäpesäke aikaan diagnoosin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0111061.s005

( DOC) B