Krooninen sairaus

tiivistelmä

Viimeisen neljän vuoden genominlaajuisten Association Studies (GWAS) ovat tunnistaneet kuusitoista alhaisen penetraation polymorfismien päälle neljätoista eri loci liittyy peräsuolen syöpä (CRC). Alhaisen riskejä myönnetty tiedossa yhteisiä variantteja, suurin osa 35% laaja-sense periytyvyys arvioitu kaksostutkimukset yhä selittämättä. Äskettäin ryhmämme suorittanut tapauskontrollitutkimuksessa kahdeksan yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) 4 CRC geenejä. Tämä tutkimus on jatkoa kyseisen tutkimuksen. Olemme genotyyppi kuusi SNP, joka osoitti positiivista yhdistys ja suorittaa meta-analyysi perustuu kahdeksaan lisätutkimuksia käsittäen yhteensä yli 8000 tapausta ja 6000 tarkastuksia. Arvioitu resessiivinen kerroinsuhde yksi SNP, rs3219489 (MUTYH Q338H), laski 1,52 alkuperäisessä ruotsalaisessa tutkimuksessa, 1,18 Ruotsin replikointi ja 1,08 alkuperäisessä meta-analyysi. Koska vastaava yhteenveto todennäköisyyden arvo oli 0,06, päätimme hakea lisätietoa tästä polymorfismi. Sisällyttäminen kuusi lisätutkimuksia johti noin 13000 tapauksissa ja 13000 valvontaa. Hiljattain päivitetty OR oli 1,03. Tulokset nykyisestä suuri, monikeskustutkimus havainnollistavat mahdollisuutta vähentävä vaikutus kokojen kasvaessa näytteiden kokoja. Fenotyyppiset heterogeenisyys, tasauspyörästö ympäristöaltisteiden, ja väestö erityisiä kytkentäepätasapaino- kuviot voivat selittää havaitun eron geneettisiä vaikutuksia Ruotsin ja muiden tutkittujen ikäryhmät.

Citation: Picelli S, Lorenzo Bermejo J, Chang-Claude J, Hoffmeister M, Fernández-Rozadilla C, Carracedo A, et al. (2013) meta-analyysi täsmää Korjaus polymorfismit sisällä Cogent Consortium for peräsuolen syövän Herkkyys. PLoS ONE 8 (9): e72091. doi: 10,1371 /journal.pone.0072091

Editor: Nathan A. Ellis, University of Illinois at Chicago, Yhdysvallat

vastaanotettu: 10 tammikuu 2013; Hyväksytty: 06 heinäkuu 2013; Julkaistu: 06 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Picelli et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat kiittelevät: Espanjan National genotyypin Center (CEGEN-ISCIII) -USC ja UPF solmut, sekä institutionaalisten Kasvain Bank of Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italia. Työ tehtiin (osittain) klo Esther Koplowitz Centre, Barcelona. Tutkimus tukivat Instituto de Salud Carlos III, Espanjan terveysministeriön, (avustukset FIS PI08-1635 ja PS09-1037, VM); Cancer Research UK Programme Grant (C348 /A12076) ja Centre Grant ytimestä Charity (MD); CZ: GA CR: GAP304 /10/1286 ja CZ: GA CR: GA310 /07/1430 (PV); Hunter Medical Research Institute tutkimus apurahan ja Priority tutkimuskeskus Information Based Medicine (RS); Saksan Research Council, Saksan liittovaltion Research and Education (HB, HV); Baden Württembergin Ministry of Research, tiede- ja Arts (HB); Fondo de Investigación Sanitaria /EAKR (08/0024, 08/1276, PS09 /02368, 11/00219, 11/00681); Instituto de Salud Carlos III (Acción Transversal de syöpä), Xunta de Galicia (RHI07 /04 ja 08CSA005208PR); Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2010-19273); Asociación Española contra el Cancer (Fundación Científica y Junta de Barcelona); Fundació Olga Torres (CRP), ja FP7 Chibcha Consortium (AC ja SCB); Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070 SCB ja PS09 /02368 CFR). CIBERehd ja CIBERER rahoitetaan Instituto de Salud Carlos III. JLB osittain tukee avustus Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, SFB /TRR77, projekti Z2). LL tukee avustusta National Cancer Institute R01 CA136726. SB, JH, WVS ja CS tukivat Saksan opetus- ja tutkimusministeriö kautta Saksan kansallinen Genome Research Network (NGFNplus) Colon Cancer Network (CCN). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

viime vuosina alhaisen riskin yleinen alleelien ovat herättäneet yhä enemmän huomiota etsittäessä ”puuttuva periytyvyys” kolorektaalisyövässä (CRC). Se koskee osaa perinnöllisyyden, jota ei voida selittää mutaatioiden jo tiedossa korkean riskin geenejä vaan mukaan kaksostutkimuksiin, osuus on noin 35% [1]. Tunnetut high-penetrance ituradan mutaatioita CRC geenit edistävät alle 6% havaituista tapauksista [2]. Siksi suuri osa jäljellä perinnöllinen vaihtelu geneettinen alttius johtuu todennäköisesti useita pienen penetrance muunnelmia, sekä yleisiä ja harvinaisia.

Toistaiseksi kuusitoista yhteistä variantteja on tunnistettu suuri multi-keskus genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) [3]. Yhdessä he kuitenkin vain selittää pienen osan familiaalinen CRC tapauksista. Vaikka riskejä kukin näistä variantteja on vaatimaton, ne edistävät sairauksien esiintyvyys johtuu niiden korkean taajuuden väestön ja mahdollisuus toimivat yhdessä toistensa kanssa, mikä voi lisätä yksilön riskiä sairastua CRC [4].

tätä taustaa vasten, muutama vuosi sitten yritimme arvioida roolia kahdeksan SNP neljässä jo tiedossa CRC geenejä (

APC

,

MLH1

,

MSH6

ja

MUTYH

) läpi tapauskohtaisesti ohjaus yhdistys tutkimuksessa Ruotsin väestöstä [5]. Nämä 8 SNP oli aiemmin tutkittu, mutta heidän patogeenisuuden oli tuntematon ja niiden oletettiin muodostavan polymorfismien. Meidän Ensimmäisessä tutkimuksessa useita positiivisia mielleyhtymiä havaittu mutta johtuen rajallinen otoskoko (1785 tapausta ja 1722 tarkastukset) [5], tulokset täytyi validoitu seurantatutkimuksessa.

Tämä tutkimus oli aloitteena COGENT konsortion [4], [6], jossa eri ryhmien tarjosi laajentaa genotyypityksen muille kuin Ruotsin kohortteja varten SNP osoittaa tilastollisesti merkitseviä vähintään yhdessä analyysin alkuperäisen tutkimuksen. Tämä rajoitti analyysin kuuteen pois alkuperäisestä kahdeksan SNP.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

kokoelma verinäytteet ja kliiniset tiedot potilaiden ja verrokkien saatiin tietoista suostumusta mukaisesti opinkappaleisiin Helsingin julistuksen. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistua tutkimukseen. Tutkimus tehtiin mukaisesti Ruotsin lainsäädännön eettisten luvan (2003: 460) ja hyväksytty Tukholman Regional Research eettisen lautakunnan (Dnro 2002: 489).

mutaatio seulonta

Six SNP neljässä eri CRC geenit mukana analyysissä: rs459552: T A (

APC

D1822V), rs1799977: A G (

MLH1

I219V), rs1800932: A G (

MSH6

P92P), rs1800935: T C (

MSH6

D180D), rs3219484: G A (

MUTYH

V22M) ja rs3219489: G C (

MUTYH

Q338H).

MUTYH

Q338H vastaa Q324H meidän ensimmäinen tutkimus [5]. SNP nimistö muutettiin vastaamaan Human Genome Variation Societyn (kuorma-autoille) suuntaviivat, jotka suosittelee viitesekvenssinä arvoltaan suurin teoreettisesti tunnettu transkriptio. Sillä

MUTYH

tämä vastaa NM_001128425.1 ja NP_001121897.1 mRNA ja proteiini, vastaavasti [7], [8], [9].

Oppiaineet

Tietoja määrän osalta tapausten ja kontrollien kaikissa neljätoista tutkimuksissa on koottu taulukkoon S1. Yksi SNP, rs459552 (

APC

D1822V), oli genotyyppi seitsemässä tutkimuksissa yhteensä 8654 tapausta ja 7731 tarkastuksia. Neljä SNP, rs1799977 (

MLH1

I219V), rs1800932 (

MSH6

P92P), rs1800935 (

MSH6

D180D) ja rs3219484 (

MUTYH

V22M) genotyypattiin 8 tutkimuksissa yhteensä 8308 tapausta ja 7434 tarkastuksia. SNP kanssa rs numero 3219489 (

MUTYH

Q338H) oli genotyyppi on 13 kohortteja yhteensä 12902 tapausta ja 14602 valvontaa.

Kaikille aiheiden genomista DNA uutettiin ääreisverenkierron standardeilla menettelyjä. Lisätietoja kasvaimen sijainnista, ikä diagnoosin, sukupuolen ja etnisen alkuperän noudettiin aina kun mahdollista. Out of 5770 ohjaimia etnisyys tiedot, 5647 oli valkoihoisia, loput enimmäkseen Afrikkalainen amerikkalainen.

genotyypin

Tutkimuksissa 1, 5, 6, 7, 8, 9 ja 10 SNP genotyypattiin käyttäen TaqMan SNP genotyypin määritys (Applied Biosystem, Foster City, CA). Genotyypin tutkimuksessa 2 ja 12 (säätimiä) suoritettiin käyttäen Kaspar kemiaa K-biotieteiden (Hoddesdon, Herts, UK) (https://www.kbioscience.co.uk/reagents/KASP_manual.pdf), joka on kilpailukykyinen alleeli-spesifinen PCR SNP genotyypityksen, joka käyttää FRET sammuttaja kasetti oligojen. Tutkimus 3 genotyyppi kanssa MassARRAY (Sequenom Inc., San Diego, USA) teknologiaa. Tutkimus 4 genotyyppi avulla fluoresoivan hybridisaatiokoettimen sulamisen käyrät käyttäen Light Cycler instrumentti (Roche). Tutkimus 11 genotyyppi käyttäen Illumina HumanHap 550 Bead Arrays. Tutkimus 12 oli genotyyppi Sangerin sekvensoinnilla (tapauksissa vain). Tutkimukset 13 ja 14 genotyypattiin käyttäen Illumina HumanHap300 ja Illumina HumanHap240S.

Tilastollinen

Poikkeamat havaittujen genotyypin taajuuksia kontrolleissa niistä odotettavissa olevan Hardy-Weinberg tasapaino arvioitiin χ

2 testejä. Riskit CRC liittyy genotyypit verrattiin odds-suhteet (syrjäisimmät alueet) vastaavilla luottamusväli (CI), joka perustuu logistinen regressio. Tutkimus heterogeenisuus tiivistettiin käyttämällä Mantel-Haenszelin testin mutta olettaa, että tutkimukset olivat satunnaisia ​​näytteitä väestössä ja käytetty satunnainen efektimalli tiivistää tai arvioita alla hallitseva, resessiivinen ja lisäaine penetrance malleja meta-analyysit. Tulokset edustivat metsäviljelmien seuraavasti: luottamusvälit jokaisen yksittäisen tutkimuksen ilmaistaisiin vaakaviivoja, yksi syrjäisimmille alueille neliöt ja yhteenveto arvioiden timanttien vaakasuora rajoja luotettavuusrajat ja leveys kääntäen verrannollinen keskivirhe. Meta-analyysit suoritettiin käyttäen paketin

rmeta

vapaiden ohjelmien ympäristön tilastollisia computing R.

Tulokset

jakautuminen genotyyppien valvonta ei poikkea Hardy -Weinberg tasapaino missään tutkimuksessa. Mantel-Haenszel kokeista tunnistettu tutkimus heterogeenisuus varten rs1800932 (

MSH6

P92P) alle resessiivinen ja lisäaine penetrance, jossa p-arvoille arvoksi 0,04 ja 0,03, vastaavasti (taulukko S2). Tämä ei ole suuri ongelma, koska tämä SNP osoittanut mitään eroja genotyypin jakaumat tapausten ja kontrollien joko yhden tutkimuksia tai globaalissa analyysissä. Tutkimus heterogeenisyys ei löytynyt mitään muuta SNP. -genotyypitystulosten Varten 6 SNP: perustuu tutkimuksiin 1-8 on esitetty taulukossa S2.

Ainoa SNP, joka oli marginaalisesti merkitsevä meta-analyysi oli rs3219489 (

MUTYH

Q338H), sekä alle väistyvä malli (tiivistelmä OR = 1,08, 95% CI 1,00-1,17; p = 0,05) ja olettaen lisäaine alleeliset vaikutukset (tiivistelmä OR = 1,07, 95% CI 1,00-1,14; p = 0,06). Me syyksi yhteenlaskettua tulosta pääasiassa ruotsalaisen tutkimuksen, jossa yksittäisten syrjäisimpien alueiden 1,18 (95% CI = 1,01-1,38, väistyvä malli) ja 1,19 (95% CI = 1,05-1,35, lisäaine malli) (taulukko S2). Sovituksen hyvyys oli hieman parempi väistyvä kuin lisäaineen mallin ja väistyvä ja lisäaine mallien ylitti selvästi hallitseva malli.

Yrittäessään validoimiseksi toteamukset peittyvästi perintönä, voimme perustaa yhteistyökumppaneinaan muita ryhmiä ja pyysi genotyypin rs3219489 heidän ikäluokat. Lopulta ylimääräinen 4234 tapausta ja 6800 kontrollia sisällytettiin, lisäämällä jopa yhteensä 12232 tapausta ja 13380 valvontaa (taulukko S3).

on päivitetty meta-analyysi jälleen huomioon kaikki näytteet riippumatta kasvainpaikantumisen sekä kerrostamiselintä niitä paksusuolen ja peräsuolen kasvaimia. Kuten taulukosta S4, oli saatavilla 4573 paksusuolen ja 1774 peräsuolen syöpätapausta. Tulokset päivitetty meta-analyysit on esitetty kuvassa 1. Uusien yhteenveto OR peräsuolen syövän oli 1,03 (95%: n luottamusväli 0,97-1,10, todennäköisyys arvo 0,25) (kuvio 1A). Yhteenvedossa OR oli käytännössä sama oikaistu iän ja sukupuolen OR = 1,03 (95%: n luottamusväli 0,93-1,13). Tutkimuksen heterogeenisyys ei huomannut (P = 0,29, tuloksia ei ole esitetty). Yhdistetty OR paksusuolen syöpä oli 1,07 (95% CI 0,99-1,16, todennäköisyys arvot 0,09 (OR = 1) ja 0,37 (tutkimus homogeenisuus) (kuvio 1 B) ja peräsuolisyövässä oli 1,06 (95%: n luottamusväli 0,94-1,19, todennäköisyys arvot 0,37 (OR = 1) ja 0,31 (tutkimus homogeenisuus)) (kuvio 1 C).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa suoritimme tapauskohtaisesti ohjaus yhdistys tutkimus kuusi kahdeksan aiemmin tutkittu SNP [5]. viidellä heistä, rs459552 (

APC

D1822V), rs1799977 (

MLH1

I219V), rs1800932 (

MSH6

P92P), rs1800935 (

MSH6

D180D) ja rs3219484 (

MUTYH

V22M) näytteet noudetaan kahdeksan lisätutkimuksia yhteensä 8308 tapausta ja 7434 tarkastuksia. kuudenneksi SNP, rs3219489 (

MUTYH

Q338H), joka valittiin perustuen lupaavia tuloksia kahden näytteen ruotsalaista alkuperää (tutkimus 8 nykyisessä käsikirjoituksen ja viite [5]), voimme perustaa vielä suurempi replikointi aineisto käsittää 14 eri tutkimuksissa, joissa on yhteensä 12232 tapausta ja 13380 tarkastukset.

kaikille SNP mukana analyysissä emme pystyneet vahvistamaan assosiaatioita CRC riski löytyy Ruotsin väestöstä. Erityisesti väistyvä syrjäisimpien alueiden CRC varten rs3219489 laski 1,52 alkuperäisessä ruotsalaisessa tutkimuksessa 1,18 Ruotsin replikointi kohortti, 1,08 (95% CI 1,00-1,17) ensimmäisen meta-analyysi ja 1,03 (95% CI 0,97 1,10) päivitetyssä meta-analyysissä (taulukko S2). Yhteenvedossa syrjäisimpien laajennetun meta-analyysit olivat 1,07 (95% CI 0,99-1,16) paksusuolen syövän ja 1,06 (95%: n luottamusväli 0,94-1,19) peräsuolisyövässä, toisin tuloksiin perustuen Ruotsin näytteistä. Päivitetyt meta-analyysissä oli tilastollisen tehon 99% havaita väistyvä OR 1,52 ja teho 89% havaita väistyvä OR 1,18 (tyypin I virheprosentti 5% ja esiintyvyys CC genotyyppien kontrollien joukossa 5,6%). Biologinen uskottavuus oli myös mitätön. MUTYH Q338H on mielenkiintoinen, koska se edustaa missense muutosta MUTYH proteiinia, joka on mukana pohjan leikkaaminen korjaus (BER) kautta. Yhteinen tuote hapettumista 2′-deoksiguanosiinin on 7,8-dihydro-8-okso-2′-deoksiguanosiinin (OG) [10], [11]. Nisäkässoluissa OG on osoitettu olevan erittäin mutageeninen ja johtaa korotettuun G → T transversiot, koska sen koodausvirheestä ominaisuuksia, jotka aiheuttavat mispairing jossa adeniini aikana DNA: n replikaation muodostamaan vakaan OG: Ristiriidan [11], [12]. Ryhmäpoikkeusasetus polku on tärkeä rooli korjaus tämäntyyppisiä DNA-vaurioiden kautta toiminnan mutY homologin

MUTYH

, yhteistuumin

OGG1

ja

MTH1

[11] , [13]. Se on vakiintunut, että kaksialleelisten mutaatiot

MUTYH

geeni esitellä G: C T A transversioita myös adenomatoottisen polypoosin coli (APC) -geenin, joka johtaa genomin epästabiilisuuden ja epänormaali ja dis-säännelty soluproliferaation paksusuolen epiteelin [14], [15]. Potilaat, joilla on kaksi mutaatiota

MUTYH

geeni kehittää

MUTYH

-associated polypoosin (MAP) oireyhtymä [13].

Toistaiseksi 85 erilaista MAP liittyviä mutaatioita on havaittu [16], hajallaan koko pituus proteiinin, mutta vain 3 (mukaan lukien Q338H) kartta sisällä on mahdollinen proteiinin vuorovaikutuksen domeeneja, kuten kävi ilmi äskettäin ratkaistu kiderakenteen hMUTYH [17]. On houkuttelevaa spekuloida, että Q338H voi olla vaikutusta tähän proteiini-proteiini vuorovaikutukseen, mutta kokeellinen tuki on perusteltua.

vastakkaisia ​​tuloksia rs3219489 ja sen yhdessä CRC riski Ruotsin verrattuna muihin seurauksiin viittaavat siihen, että vaikutus tämän variantin on spesifinen Ruotsin väestöstä tai ei ole riittävän suuri muissa populaatioissa voidaan havaita esillä olevan näytteen koko. Esimerkiksi tilastollinen voima päivitetyn meta-analyysi oli vain 43% havaita väistyvä OR 1,10 (tyypin I virheprosentti 5% ja esiintyvyys CC genotyyppien kontrollien joukossa 5,6%). Lähemmin data osoittaa oikeastaan, että yksi Saksan kohortteja (ESTHER) saatiin tuloksia kanssa ruotsalaisen ikäluokat, OR = 1,36 (95% CI 1,00-1,86) ja peräsuolen syövän (kuvio 1A) ja OR = 1,61 ( 95%: n luottamusväli 1,08-2,40) peräsuolisyövässä (kuvio 1 C). Tämä on todennäköisesti väärä tulos johtuu pienestä koosta että kohortin (318 tapausta ja 365 kontrollit).

Toisaalta, kanssa ruotsalaisen tuloksia, rs3219489 on myös osoitettu olevan yhteydessä CRC riski kolmessa riippumattomia tutkimuksia vuonna Japanin väestöstä [18], [19], [20] ja keskuudessa Afrikkalainen-amerikkalaiset (Yuan et al., 2. Insight kokous, Yokohama, Japani, julkaisematon) vaikka kaikki näissä tutkimuksissa on rajoitettu otoskoko ja tulokset on vielä validointi.

on myös mahdollista, että rs3219489 aiheuttaisi vaaraa liittyvän variantin Ruotsin väestöstä yhdessä ympäristötekijöiden laajassa merkityksessä. Esimerkiksi seulontaohjelmiin CRC Ruotsissa voisi johtaa diagnoosin aiemmin elämässä, mikä paisuttaa syrjäisimpien alueiden arvioitu Ruotsissa. Toinen vaihtoehto on, että polymorfismi on kytkentäepätasapainossa muiden tunnistamattomien syy variantteja. Merkitsin ja syy-variantti voi sijaita samalla riskihaplotyypin Ruotsin väestöstä ja eri haplotyyppien muissa populaatioissa.

Riippumatta tuntemattomasta syystä replikointiin vika, tulokset tässä tutkimuksessa selvästi kuvaavat mahdollisuus vähentävä vaikutus kokojen kasvaessa kokoelmia yksilöiden, ilmiö tunnettu alalla geneettisen epidemiologian määräisten voittajan kirous [21]. On pidettävä mielessä, että tämä tulos on varsin odotettavissa assosiaatiotutkimuksiin, erityisesti ne, jotka vastaavat alueellisesti heterogeeninen monimutkaisia ​​sairauksia.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Tapausten lukumäärä ja valvonnan genotyyppi on neljätoista tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0072091.s001

(DOC) B Taulukko S2.

genotyyppi laskee ja alleeli taajuuksia rs459552 (APC D1822V), rs1799977 (MLH I219V), rs1800932 (MSH6 P92P), rs1800935 (MSH6 D180D), rs3219484 (MUTYH V22M) ja rs3219489 (MUTYH Q338H). Arvioitu kertoimet suhdeluvut 95%: n luottamusväli yksittäisissä tutkimuksissa on myös esitetty, yhdessä yhdistettynä syrjäisimpien alueiden, 95% CI ja todennäköisyys arvot OR = 1 perustuu satunnaisvaikutusten malli ja todennäköisyys arvot tutkimus homogeenisuus alle hallitseva, lisäaine ja väistyvä penetrance.

doi: 10,1371 /journal.pone.0072091.s002

(DOC) B Taulukko S3.

genotyyppi laskee ja alleeli taajuuksia rs3219489 (MUTYH Q338H).

doi: 10,1371 /journal.pone.0072091.s003

(DOC) B Taulukko S4.

Genotype laskee paksusuolen ja peräsuolen syöpätapausta tutkimuksissa saatavilla tietoa kasvaimen sijainnista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0072091.s004

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme kaikkia potilaita, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen. Jäsenet EPICOLON Consortium (Ruoansulatuskanavan Oncology Group espanjalaisen Gastroenterologinen Association):

Hospital 12 de Octubre, Madrid: Juan Diego Morillas (paikallinen koordinaattori), Raquel Muñoz, Marisa Manzano, Francisco Colina, Jose Díaz, Carolina Ibarrola Guadalupe López, Alberto Ibáñez; Hospital Clinic, Barcelona: Antoni Castells (paikallinen koordinaattori), Virgínia Piñol, Sergi Castellví-Bel, Francesc Balaguer, Victoria Gonzalo, Teresa Ocaña María Dolores Giráldez, Maria Pellisé, Anna Serradesanferm, Leticia Moreira, Miriam Cuatrecasas Josep M. Piqué; Hospital Clínico Universitario, Zaragoza: Ángel Lanas (paikallinen koordinaattori), Javier Alcedo, Javier Ortego; Sairaala Cristal-Piñor, Complexo Hospitalario de Ourense: Joaquin Cubiella (paikallinen koordinaattori), M

Soledad Díez, Mercedes Salgado, Eloy Sánchez, Mariano Vega; Parc de Salut Mar, Barcelona: Montserrat Andreu (paikallinen koordinaattori), Anna Abuli, Xavier Bessa, Mar Iglesias, Agustín Seoane, Felipe Bory, Gemma Navarro, Beatriz Bellosillo; Josep M

Dedeu, Cristina Álvarez, Marc Puigvehí; Hospital San Eloy, Baracaldo ja sairaala Donostia, CIBERehd, University of Baskimaa, San Sebastián: Luis Bujanda (paikallinen koordinaattori) Ángel Cosme, Inés Gil, Mikel Larzabal, Carlos Placer, Maria del Marin Ramírez, Elisabeth Hijona, Jose M. Enríquez- Navascués, Jose L. Elosegui; Hospital General Universitario de Alicante: Artemio Payán (EPICOLON I paikallinen koordinaattori), Rodrigo Jover (EPICOLON II paikallinen koordinaattori), Cristina Alenda, Laura Sempere, Nuria Acame, Estefanía Rojas, Lucía Pérez-Carbonell; Hospital General de Granollers: Joaquim Rigau (paikallinen koordinaattori), Ángel Serrano, Anna Giménez; Hospital General de Vic: Joan Salo (paikallinen koordinaattori), Eduard batisti-Alentorn, Josefina Autonell, Ramon Barniol; Hospital General Universitario de Guadalajara ja Fundación para la Formación e Investigación Sanitarias Murcia: Ana María García (paikallinen koordinaattori), Fernando Carballo, Antonio Bienvenido, Eduardo Sanz, Fernando González, Jaime Sánchez, Akiko Ono; Hospital General Universitario de Valencia: Mercedes Latorre (paikallinen koordinaattori), Enrique Medina, Jaime Cuquerella, Pilar Canelles, Miguel Martorell, José Ángel García, Francisco Quiles, Elisa Orti; CHUVI-sairaala Meixoeiro, Vigo: EPICOLON I: Juan Clofent (paikallinen koordinaattori), Jaime Seoane, Antoni tardio, Eugenia Sanchez. EPICOLON II M

Luisa de Castro (paikallinen koordinaattori), Antoni tardio, Juan Clofent, Vicent Hernández; Sairaala Universitari Saksalaiset Trias i Pujol, Badalona ja osastossa Digestive Diseases and Nutrition, University of Illinois at Chicago, IL, USA: Xavier Llor (paikallinen koordinaattori), Rosa M. Xicola, Marta Piñol, Mercè Rosinach, Anna Roca, Elisenda Pons, José M. Hernández, Miquel A. Gassull; Hospital Universitari Mútua de Terrassa: Fernando Fernández-Bañares (paikallinen koordinaattori), Josep M. Viver, Antonio Salas, Jorge Espinós, Montserrat Forné, Maria Esteve; Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida Josep M. René (paikallinen koordinaattori), Carmen Piñol, Juan Buenestado, Joan Viñas; Hospital Universitario de Canarias: Enrique Quintero (paikallinen koordinaattori), David Nicolás, Adolfo Parra, Antonio Martín; Hospital Universitario La Fe, Valencia: Lidia Argüello (paikallinen koordinaattori), Vicente Pons, Virginia Pertejo, Teresa Sala; Hospital Sant Pau, Barcelona: Dolors Gonzalez (paikallinen koordinaattori) Eva Roman, Teresa Ramon, Maria Poca, M

MAR Concepción, Marta Martin, Lourdes Pétriz; Hospital Xeral Cies, Vigo: Daniel Martinez (paikallinen koordinaattori); Fundacion Publica Galega de Medicina Xenomica (FPGMX), CIBERER, Genomic Medicine Group-Santiago de Compostelan yliopisto, Santiago de Compostela, Galicia, Espanja: Ángel Carracedo (paikallinen koordinaattori), Clara Ruiz-Ponte, Ceres Fernández-Rozadilla, M

Magdalena Castro; Hospital Universitario Central de Asturias: Sabino Riestra (paikallinen koordinaattori), Luis Rodrigo; Hospital de Galdácano, Vizcaya: Javier Fernández (paikallinen koordinaattori), Jose Luis Cabriada; Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) La Rioja: Luis Carreño (paikallinen koordinaattori), Susana Oquiñena, Federico Bolado; Hospital Royo Villanova, Zaragoza: Elena Peña (paikallinen koordinaattori), José Manuel Blas, Gloria Cena, Juan José Sebastián; Hospital Universitario Reina Sofia, Córdoba: Antonio Naranjo (paikallinen koordinaattori).