Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

lisääntyvä pienten munuaisten kasvaimia väestön ikääntyminen kanssa samanaikaisia ​​sairauksia on edistänyt vähän invasiivisia hoitoja. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida tehoa ja osoittaa toteutettavuus multimodaalisuutta kuvantaminen kasvaimensisäisenä annon holmium-166 mikropallot (

166HoAcAcMS). Tämä uusi tekniikka paikallisesti ablates munuaisten kasvaimia korkeat beetahiukkasia, kun taas gammasäteily mahdollistavat isotooppikuvantamisen ja paramagnetismi of holmium mahdollistaa MRI.

Methods

166HoAcAcMS annettiin tuumorinsisäisesti in potilaalle tehdä munuaisten kasvaimet (Balb /C-hiiriä). Post hallinto CT, SPECT ja MRI suoritettiin. Useissa ajankohtina (2 h, 1, 2, 3, 7 ja 14 päivää) jälkeen MS annon, kasvaimet mitattiin ja histologisesti analysoitiin. Holmium kertyminen elimissä mitattiin käyttämällä induktiivisesti kytkettyä plasma massaspektrometria.

Tulokset

166HoAcAcMS onnistuttiin annettiin kasvain hiirille. Silmiinpistävää lähes täydellistä kasvain-kontrolli havaittiin

166HoAcAcMS käsiteltyihin hiiriin (0,10 ± 0,01 cm

3 vs. 4,15 ± 0,3 cm

3 kontrollituumoreilla). Focal kuolion ja tulehduksen oli läsnä 24 tunnin hoidon jälkeen. Munuaisten parenchyma ulkopuolella säteilevän alueen osoittanut mitään histologisia muutoksia. Post hallinto CT, MRI ja SPECT kuvausta paljasti selkeä talletukset

166HoAcAcMS munuaisissa.

Johtopäätökset

tuumorinsisäisesti annettiin

166HoAcAcMS on suuri potentiaali uutena paikallinen hoito munuaisten kasvaimia kirurgisesti sopimaton potilaille. Lisäksi voimakas syövän valvonnan, se tarjoaa tehokkaan monikäyttöisyyttä kuvantamisen mahdollisuuksia.

Citation: Bult W, Kroeze SGC, Elschot M, Seevinck PR, Beekman FJ, de Jong HWAM, et ai. (2013) kasvaimensisäisenä anto Holmium-166 asetyyliasetonaattina Mikropallot: Antitumoorisen tehoa ja toteuttamiskelpoisuus Multimodaalisuus kuvantaminen Munuaisten Cancer. PLoS ONE 8 (1): e52178. doi: 10,1371 /journal.pone.0052178

Editor: Chin-Tu Chen, The University of Chicago, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 14, 2012; Hyväksytty: 12 marraskuu 2012; Julkaistu: 8. tammikuuta 2013

Copyright: © 2013 Bult et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat säätiön Advancement of Research in Hospital Pharmacy University Medical Center Groningen (Stichting OZG) ja hollantilainen teknologian säätiö STW (lupanumeroon 06069). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat julistaa, että Wouter Bult, Stephanie G.C. Kroeze, Mattijs Elschot, Peter R. Seevinck, Hugo W. A. ​​M. de Jong, Donald R. A. Uges, Jos G.W. Kosterink, Peter R. Luijten, Wim E. Hennink, Alfred D. van het Schip, J.L.H. Ruud Bosch, J. Frank W. Nijsen ja Judith J. M. Jans ole eturistiriitoja. Freek Beekman on hallituksen jäsen ja osakas MILabs. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Munuainen syöpä vastaa noin 3% kaikista syövistä. Jossa on maailmanlaajuinen ilmaantuvuus 208000 uutta tapausta ja kuolleisuus 102000 potilaille vuosittain, se on yksi kaikkein vaarallisin urogenitaalinen pahanlaatuisia kasvaimia [1]. Viime vuosina dramaattinen kasvu on muuten havaittu pieni munuaisten kasvaimet on tapahtunut lähinnä yleistymistä noninvasiivisten kuvantamismenetelmiä. Nämä kasvaimet ovat usein todettu potilailla, jotka ovat kirurgisen riski johtuen tekijöistä kuten korkea ikä ja samanaikaisia ​​sairauksia [2]. On osoitettu, että ei jokainen potilas hyötyy kirurginen kasvaimen resektion ja että se on parempi välttää kirurgisesti aiheuttamaa sairastuvuutta useissa tapauksissa [3], [4], [5]. Suositeltu hoito pienten munuaisten kasvaimia on nephron säästävien leikkaus [6], mutta potilaille, joille kirurginen resektio ei pidetä tarkoituksenmukaisena, invasiivisia menetelmiä kehitetään myös [7], [8]. Vaikka historiallisesti ulkoinen säde sädehoidon (EBRT) ei ole tehokasta hoitoa varten munuaiskasvaimia johtuen hengitys liittyvää liikettä munuaisiin ja radioherkkyyttä viereisten kudosten, uusi säteily menetelmät voivat tarjota onnistunut vaihtoehto [9]. Tärkeä uusi kehitys kiertää radioherkkyyttä kysymyksiä tervettä kudosta ympäri kasvain on valikoiva paikallishallinto radioaktiivisten lähteiden kasvaimeen [10], [11]. Esimerkkinä tästä valikoiva paikallishallinto on transkatetri- radioembolization yttrium-90 (

90Y) hartsia ja lasimikropalloset (MS), joka on saatu lupaavia tuloksia inoperaabelin maksametastaaseja [12], [13], [14] . Mahdollisesti, tuumorinsisäinen injektio voi olla tehokkaampi kuin intra-arteriaalinen injektio [15]. Tässä asiakirjassa, uusi paikallinen ablaatio tekniikka esitetään käytetään pieniä (10-15 pm) holmium-166 asetyyliasetonaatti mikropallot (

166HoAcAcMS), korkea holmium kuormitus [16].

166Ho lähettää sekä korkean beetahiukkasia (E

βmax 1,77 ja 1,85 MeV, maksimi kudospenetraatio 8 mm, keskimääräinen kudospenetraatio 2,5 mm) ja gammasäteilyä (0,081 MeV), jotka mahdollistavat ydinvoiman kuvantaminen ja on puoli -Life 26,8 h [17]. Lisäksi ei-radioaktiivinen holmium-165 voidaan visualisoida CT ja MRI, koska sen suuren massan vaimennuskertoimen ja sen paramagneettinen vastaavasti [18]. Nämä kuvantamisen mahdollisuudet tarjoavat monia etuja, kuten visualisointiin jakelu holmium mikropallojen välisten ja jälkikäsittely suoraan hoidon arviointi ja seuranta, sekä MRI-pohjainen absorboitunut annos arvio [19]. Tutkimus tarjoaa osoitus periaate kasvaimensisäistä anto

166HoAcAcMS uutena hoito strategia munuaissyövän potilailla ei voi leikata, ja osoittaa tyylikäs

in vivo

multimodaalisuutta kuvantamiseen tarvittavat hoitoon ohjausta ja seurantaa .

Materiaalit ja menetelmät

Soluviljely

Balb /C munuaisten karsinoomasolut (Renca, National Cancer Institute, USA) pidettiin 37 ° C: ssa ja 5% CO

2 Dulbeccon modifioitu Eaglen väliaine (Lonza, Alankomaat) täydennettynä 10% naudan sikiön seerumia (Lonza, Alankomaat), 1% penisilliini /streptomysiiniä ja 1% glutamiinia. Valmistautua

in vivo

elinsiirrot, solut trypsinoitiin, pestiin ja pidettiin jäissä, kunnes elinsiirtoon.

Ethics lausunto

Kaikki koemenettelyn tehtiin sopimuksen Alankomaiden Kokeet eläimillä laki ja Euroopan yleissopimus ohjeet ja hyväksynyt eläinkokeet komitean Utrecht, Alankomaat (2009.III.01.003).

Eläinkokeet

Male Balb /C-hiiriä (Charles River , Alankomaat) iältään 9-11 viikkoa käytettiin kokeissa. Kaikki kirurgiset toimenpiteet suoritettiin isofluraanianestesiassa (IsoFlo, Abbott Animal Health, Alankomaat). Analgesian kukin hiiri sai 3 ug buprenorfiini ihon alle (Buprecare, AST Pharma, Alankomaat) ennen, ja 24 tunnin kuluttua leikkauksesta.

Orthotopic munuaisen kasvainmuoto

60 hiirillä, vasen munuaisen paljastettiin kyljen viillon ja Renca kasvain kuution 2 mm halkaisijaltaan transplantoitiin alle munuaisten kapseli. Munuaisten kasvainten annettiin kasvaa 1 viikko, kun taas hyvinvointia hiiriä seurattiin mittaamalla painon ja pisteytys ulkonäköä.

Holmium asetyyliasetonaatti MS

HoAcAcMS valmistettiin, kuten on kuvattu Bult et ai [17]. Lyhyesti, HoAcAcMS valmistettiin käyttäen haihduttamalla liuotin tekniikkaa. Holmium asetyyliasetonaatti liuotettiin kloroformiin (HPLC-laatu, Sigma Aldrich, Alankomaat), jota seurasi emulgoiminen vedessä, joka sisälsi 2% polyvinyylialkoholia (keskimääräinen MW 30,000-70,000 Da, Sigma Aldrich, Alankomaat) emulgaattorina. Haihdutuksen jälkeen kloroformia sekoittaen jatkuvasti, HoAcAcMS otettiin talteen ja pestiin vedellä, ennen kuin seulomalla saamiseksi edullinen partikkelikoko (10-15 um). Seulafraktioista kuivattiin 40 ° C: ssa. Hiukkaskoko määritettiin käyttämällä Coulter Counter, ja holmium pitoisuus määritettiin käyttämällä kompleksometrinen titraus, kuten ovat kuvanneet Zielhuis et al. [20]. Kuusikymmentä mg HoAcAcMS siirrettiin tiheäksi poly-eteeni injektiopullo (Posthumus Plastics, Alankomaat), ja neutroni säteilytetään yhden tunnin joiden lämpöneutronivuohon 5 x 10

12 n cm

2s

-1, käyttäen pneumaattinen kani järjestelmä ydinreaktorin (Reactor Institute Delft, Alankomaat) antamaan MS radioaktiivinen. Radionuklidisesta puhtaus määritettiin erissä jälkeen neutronin aktivointi

166HoAcAcMS. Analyysi tehtiin spektroskopia käyttämällä korkean puhtaus germanium-ilmaisimen ja Gammavision ohjelmistoja. Gammaspektrin saatu verrattiin vertailutiedot holmium-166 ICRP 38 (ICRP, 1983. Radionuklidi Transformations – Energia ja intensiteetti päästöt. ICRP: n julkaisussa 38 Ann. ICRP 11-13). Jotta erä

165HoAcAcMS käytettiin tässä tutkimuksessa ei ole piikkejä muista kuin holmium-166 oli havaittavissa sen jälkeen, kun neutroniaktivoinnin.

arvioimiseksi MS eheyden sen jälkeen, kun neutronisäteilytyksen hiukkaskoko määritettiin käyttäen Coulter-laskimella (Multisizer 3, Beckman Coulter, Alankomaat), suoritetaan valomikroskoopilla ja elektronimikroskoopilla (Phenom, Phenom BV, Alankomaat). Koko HoAcAcMS käytetään alueella 10-15 um. Aiemmat in vitro ja in vivo stabiilius tutkimuksissa näiden HoAcAcMS ennen ja jälkeen neutronisäteilytyksen on kuvattu yksityiskohtaisesti Bult et ai. [21]. Lyhyesti, in vitro vapautuminen holmium arvioitiin inkuboinnin jälkeen 37 ° C: ssa fosfaattipuskurissa 24 tuntia jopa 180 päivää osoittaa 0,3% ja 0,5% vapaa holmium, vastaavasti. HoAcAcMS ennen ja jälkeen neutronisäteilytyksen annettiin myös kasvaimen in VX2 kasvain kaneja. Ei holmium havaittiin ulosteita, virtsaa, reisiluu ja veri kanit, ja histologinen tutkiminen kasvain paljastui klustereita ehjä mikropallojen keskellä nekroottista kudosta kolmenkymmenen päivän kuluttua. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että radiokemiallinen puhtaus ja vakautta HoAcAcMS on korkea ja levittämistä koko kudos ei ole odotettavissa.

hallinto mikropallojen

Radioaktiivinen

166HoAcAcMS (600 MBq) keskeytettiin 1,2 ml vesiliuosta poloksameeri F68 liuosta (Pluronic® liuos, 2% w /v), ja 50 ui otettiin 29 G insuliiniruiskujen (Becton Dickinson Ultra Fine, Alankomaat). Aktiivisuus mitattiin käyttäen annoskalibraattorilla (VDC-404, Veenstra Instruments, Alankomaat). Ennen antoa ruiskut sijoitettiin akryylilasinkiillo- sylinteri rajoittaa annosta käsiin. Ruiskua sekoitettiin voimakkaasti, jolloin saatiin homogeeninen suspensio ja 10 ui

166HoAcAcMS (noin 5 MBq tai 500 ug MS) suspension annettiin kasvaimensisäisesti kautta avoimen kirurgisen lähestymistavan (n = 4-5 /ryhmä). Annon jälkeen ruiskuja mitattiin annoskalibraattorilla laskea annos on kasvaimia. Ohjaus hiiriä (n = 3-7 /ryhmä) saivat kasvaimensisäisenä anto 0,9% NaCl. 2 tuntia, 1, 2, 3, 7 ja 14 päivää annon jälkeen MS hiiret tapettiin katkaisemalla kaula.

Imaging

Heti antamisen jälkeen

166HoAcAcMS, nukutettiin hiiret laitetaan pieni eläin CT (U-CT, MILabs, Alankomaat). Kuvat otettiin klo putken jännite 45 kV, putken virta 350 mAs ja voxel koko 83 pm (isotrooppisen). Kaksi hiirtä tehtiin monikäyttöisyyttä kuvantaminen. Single Photon Emission Tietokonetomografia kuvantaminen (SPECT) suoritettiin U-SPECT-järjestelmä (MILabs, Alankomaat), jossa on yleiskäyttöinen hiiri kollimaattori (75 keskittyen 0,6 mm pieniä reikiä) arvioimaan

166HoAcAcMS jakelu sub-puoli -millimeter resoluutio [22]. Kuvat otettiin rekonstruoitu käyttämällä aikaisemmin kuvattuja menetelmiä [23], ja kompensoi etäisyyden riippuvaisia ​​herkkyydestä ja hämärtyminen projektio pieniä reikiä työnaikaisen pisteen kautta source pohjainen järjestelmä kalibrointiin [24]. Kuvat rekisteröitiin käyttämällä automaattista rekisteröintiä ohjelmaa käyttäen asettaa viitekohtien /vuode kantoja. Vuodesta SPECT kuvia, annosjakauman voitaisiin laskea kuvataan MIRD S-vokselifantomeita menetelmä [25]. MCNPX 2.5.0 Monte Carlo Code [26] käytettiin arvioimaan

166Ho annoksen kierre ydin. Kullekin vokseli on 15,375 mm

3 kuution kudoksen (ρ = 1,06 g cm

-1) absorboitunut annos laskettiin seurauksena

166Ho lähde tasaisesti keskellä vokselifantomeita että kuutio. Vokselifantomeita koko valittiin 375 um (isotrooppisen), sama kuin vokselifantomeita koon rekonstruoidun SPECT kuvia. Annoksen karttoja laskettiin konvoluutio SPECT kuvien kanssa simuloitu

166Ho annoksen ytimen. MRI suoritettiin 4,7 t vaakasuora porausreikä pieneläinten skanneri (Agilent, UK). Kuvat otettiin käyttäen multi-slice kaltevuus kaiku MR sekvenssin kanssa kaiun aika 3,0 ms ja toistoaika 242 ms, näkökenttä (FOV) 64 x 32 mm

2, skannaus matriisi 256 x 128 38 viipaletta tuloksena voxel koko 0,25 x 0,25 x 0,5 mm

3, kahdeksan signaali keskiarvot ja 25 flipkulmaa.

histopatologinen analyysi

kasvain ja kontralateraalista munuaisen , maksa, perna ja sydän /keuhko punnittiin ja radioaktiivisuus mitattiin annoskalibraattorilla laadulliseen tarkoituksiin. Kvantifiointi holmium suoritettiin induktiivisesti kytketty plasma massaspektrometria. Tuumorin koko mitattiin käyttämällä digitaalista liukumitalla ja kasvainten tilavuudet laskettiin käyttäen yhtälöä V = (A x 0,5) x B

2 (A = suurin halkaisija, B = pienin halkaisija). Kasvain munuaiset käsiteltiin ja upotettiin parafiiniin. Hematoksyliinillä ja eosiinilla (HE) osa kunkin munuaisen arvioitiin glomerulusten, putkimainen ja verisuonten muutoksia ja tulehdus säteilytetyn kasvaimen ja ympäröivän munuaisperuskudoksen, kuten aiemmin on kuvattu [27], [28].

Induktiivisesti kytketty plasman massaspektrometria

Induktiivisesti kytketty plasma-massaspektrometrialla (ICP MS) suoritettiin määrittämiseksi holmium sisällön elimissä käytetään histopatologista analyysiä sen jälkeen, kun NaCl tai

166HoAcAcMS hoitoon. Parafiini poistettiin upotettu kudoksesta lämmittäen varovasti. Elimet digestoitiin 1 ml: ssa

aqua regia

(väkevä typpihappo, perkloorihappo ja rikkihappo suhteessa 04:01:01) kuumentaen. Sen jälkeen tuhoa, kaikki näytteet läpi puuvillaharso poistamaan liukenematon parafiini jäännöksen. Näytteet laimennettiin 2% typpihappoa, ja mitattiin Varian 820 MS (Varian, Alankomaat), jossa on havaitsemisraja 0,1 nanogrammaa holmium ml

-1 tavallisilla holmium vertailumateriaali (CertiPUR Holmium ICP Standard (jäljitettävissä SRM NIST), Merck, Darmstadt, Saksa).

tulokset

Microsphere hallinto

MS oli sileä pinta, sekä ennen että jälkeen neutronisäteilytyksen ja holmium sisältö MS oli 45% (w /w). Kokojakauma ei vaikuttanut neutronisäteilytyksen, ja spesifinen aktiivisuus

166HoAcAcMS oli 10 MBq mg

-1 vastaten 22 Bq ng

-1 holmium aikaan toimitus.

166HoAcAcMS onnistuneesti annettiin 24 Renca kasvain Balb /C-hiiriä. Kontrollina, 36 (n = 3-7 hiirtä aikapistettä kohti) kasvain eläimet saivat 10 ui suolaliuosta. Kasvaimen keskimääräinen halkaisija hoidon aikana oli 5,6 mm ± 1,6 mm. Keskimääräinen annoksesta oli 2,7 MBq ± 1,2 MBq (vastaa 270 ± 120 ng

166HoAcAcMS). Siksi toteamisrajan ilmaistu prosentteina injektoidusta annoksesta on holmium oli 0,9 x 10

-4%.

Tehoa

Ei epämukavuutta eikä poikkeavaa käyttäytymistä havaittiin näissä hiirissä. Ruumiinpainon hiiristä

166HoAcAcMS (22,2 ± 1,8 g) ja suolaliuoksella ryhmä (22,1 ± 1,2 g) pysyi vakiona koko kokeen ajan. Teho

166HoAcAcMS jälkeen kasvaimeen injektion on esitetty kuviossa 1A. Kasvaimen tilavuus suolaliuosta kontrolliryhmässä nousi 0,12 ± 0,03 cm

3 (päivä 3 käsittelyn jälkeen) 4,15 ± 0,3 cm

3 kaksi viikkoa injektion jälkeen. Tärkeää on, että kasvaimen tilavuus

166HoAcAcMS ryhmä pysyi vakiona 0,14 ± 0,01 cm

3 kolmen päivän kuluttua injektion 0,10 ± 0,01 cm

3 kahden viikon kuluttua. ICP MS-analyysi osoitti, että 72,9% (33,1-83,6) (mediaani (IQR)) koko holmium mitattu havaittiin kasvainten hiirillä, jotka saivat

166HoAcAcMS. 15 hiiret holmium ryhmässä 16,9% (IQR 2,6-52,5) holmium havaittiin keuhkoissa, todennäköisesti johtuu tahattoman toimituksen

166HoAcAcMS verisuonessa tai ympäri kasvain [14].

(A) Kasvaimen tilavuus eri ajankohtina hoidon jälkeen. Kiinteä viiva edustaa kasvaimen tilavuus

166HoAcAcMS ryhmä. Katkoviiva edustaa kasvaimen tilavuus suolaliuosta kontrolliryhmään. (B) HE värjäys munuais- ja kasvainkudoksen 2 viikon kuluttua

166HoAcAcMS hoitoa (n osoittaa normaali munuainen, t tarkoittaa kasvain.) (C) HE värjäys (20 x) munuaisten parenchyma ulkopuolelle säteili region 2 viikkoa

166HoAcAcMS antamisesta, mikä osoittaa ei glomerulusten, putkimainen tai verisuonten muutoksia. (D) HE värjäys (20 x) säteilytetyn kasvaimen 1 päivää seuraavat

166HoAcAcMS hallinnon. HoAcAcMS ovat läsnä polttoväli kasvaimensisäisenä talletukset (nuolet). Tällä Injektiokohdassa tuumorinekroosi ja solukuolema on näkyvissä. (E) HE värjäys säteilytettyä kasvain (20 x) 2 päivää

166HoAcAcMS hallinnon. Tulehdussolujen ovat läsnä säteilyteho alueella. (F) HE värjäys säteilytettyä kasvain (20 x) 1 viikon kuluttua

166HoAcAcMS hallinnon. Asteen 3 säteilyvauriot [27] näkyy vain munuaisperuskudoksen suoraan kasvaimen ympärille.

Histologia

166HoAcAcMS olivat läsnä polttoväli kasvaimensisäisenä talletukset (kuvio 1 D). Tuumorinekroosi oli nähtävissä injektiokohdassa 24 tunnin seuraavista

166HoAcAcMS hallinto (kuvio 1 D), tulehdussolujen näkyivät 48 tunnin sisällä (kuvio 1 E). Asteen 3 säteilyvauriot [27] oli vain näkyvissä munuaisperuskudoksen suoraan ympäröivä kasvain 2 viikon kuluttua hoidon (kuvio 1 F). Kaikissa tapauksissa, munuaisten parenchyma ulkopuolella säteilevän alueen osoittanut mitään glomerulusten, putkimainen tai verisuonten muutoksia (kuvio 1A).

Imaging

Tehokas multimodaalisuus kuvantaminen ominaisuudet holmium osoitettiin CT, SPECT ja MRI hiirillä, jotka lopetettiin välittömästi seuraavan kasvaimensisäisenä annon

166HoAcAcMS (kuva 2A-D). CT kuvantaminen paljasti talletukset

166HoAcAcMS (noin 300 ug, vastaten 2,7 MBq

166Ho) munuaisten alueella. Huomattavia kertymistä hiukkasia nähtiin injektiokohdassa (kuvio 2B).

166HoAcAcMS selvästi visualisoidaan SPECT kuvausta ja SPECT toimi mallina rakentamiseen annoksen kartta (kuvio 2E). Annos Kartassa selektiivinen kerrostuminen terapeuttisen beta hiukkasia injektiokohdassa, joka johtaa paikallisen kasvaimen absorboitunut annos on yli 2200 Gy. Keskimääräinen kasvaimen annos laskettiin käyttämällä yhtälöä postulated Vente et al .: Dose (Gy) = (annostus (MBq) x 15,87 mJ MBq

-1) /kasvaimen paino (g) [29]. Laskennallinen keskimääräinen kasvaimen annoksen tässä tutkimuksessa oli 323 Gy. Säteilyannos tervettä kudosta oli alle 23 Gy suurimmassa osassa munuaisten ja ympäröivien elinten (kuvio 2F). Tarkempi anatominen kuvaus pehmytkudoksen, MR kuvia hankittiin. T

2 * painotettu MRI, holmium aiheuttaa nopean signaali hajoamisen takia paramagneettisen luonteen elementin. Niinpä holmium näkyy blackening T

2 * painotettu kuvia. Kuten voidaan nähdä kuviosta 3, holmium on selvästi nähtävissä tummana paikalla yläpuolen munuaisten, jossa se annettiin kasvaimen. Yhdistämällä herkkyys ja korkea määrällinen tarkkuus SPECT kuvausta [30], [31], [32] kanssa pehmytkudoksen kuvantaminen MRI, olevaa

166HoAcAcMS hoito voi tarkasti arvioida takaa täydellisen kasvaimen ablaatio.

kuvat hankitaan välittömästi antamisen jälkeen MS. (A) Kaavamainen esitys hiiren anatomia (I: Keuhkot, II: Maksa, III: Vatsa; IV: Munuainen, *: Artefact aiheuttamat holmium MRI kuva 3C) (B) TT kuva, joka kuvaa HoAcAcMS munuaisissa alue valkoisena alue (nuoli). (C) MR kuva näyttää pehmytkudoksen yksityiskohtaisesti tämän kuvantamisen ja laskeuman HoAcAcMS tummana paikalla. (D) SPECT kuva, joka esittää valikoivaa visualisointi radioaktiivisen MS munuaisten alueella. (E) sulatettua SPECT ja TT kuva. (F) MRI kuva sulatettu annoksen kartan, jossa näkyy imeytyy annosjakauma munuaisten alueella.

Potilas sijoitetaan sivusuunnassa asemassa angiografia suite. Tunniste

166HoAcAcMS hallinnoi tuumorinsisäisesti mukaan suojattua ruiskun alle reaaliaikaisen CT ohjausta.

Keskustelu

toteutettavuus ja tehokkuus

166HoAcAcMS kuin vähän invasiivisia hoito oli arvioitiin hiirimallissa munuaisten syöpään. Tärkeää on, että kasvaimeen anto 2,7 MBq

166HoAcAcMS pidätetty kasvaimen kasvua, mikä näkyi yksi viikko annon jälkeen, kun noin 95% ionisoivan säteilyn annos on saatu. Olettaen, että kaikki beeta energia on talletettu kasvain, laskettu keskimääräinen kasvaimen absorboitunut annos oli 323 Gy, paikallisia annoksia jopa 2200 Gy. Keskimääräinen kasvain absorboitunut annos on noin 4-5 kertaa korkeampi kuin 60-80 Gy absorboitunut annos käytetään EBRT arvona riittää täydellistä kasvaimen tappaa. Vaikka korkea laskettu absorboituneen annoksen, lokalisoidun luonteen säteilyannos huomattavasti vähentää ikävän vahinkoa ympäröiviin kudoksiin. Säteilyannos tervettä kudosta oli alle 23 Gy suurimmassa osassa munuaisten ja ympäröivien elinten. 23 Gy on enimmäisvirhepoikkeamaan annos yhtenäinen munuaisten säteilytys [33]. Koska suurin tunkeutumissyvyys lähettämä beetasäteily (8 mm) ja suuremman koon munuaisen, säteilyannos terveisiin parenchyma odotetaan olevan merkityksetön käännettäessä kliiniseen tilanteeseen.

Lisäksi tehoa , toteutettavuus multimodaalisuutta kuvantaminen

166HoAcAcMS osoitettiin. Talletukset on noin 2,7 MBq tai 270 mikrogrammaa

166HoAcAcMS olivat selvästi näkyvissä SPECT tai TT ja MRI.

166HoAcAcMS voidaan siten pitää todellisena monikäyttöisyyttä kuvausaine. Spesifisyys SPECT oli parempi kuin sekä CT ja MRI. Tässä tutkimuksessa CT kuvantaminen käytettiin määrittämään jakeluun

166HoAcAcMS, koska pieniä määriä aktiivisuuden seurauksena pitkään hankinnan aikaa SPECT (6 minuuttia CT vs. 45 minuuttia SPECT). Kuitenkin potilailla nopeammin SPECT kuva hankinta on mahdollista, koska määrä toimintaa on 20- 100-kertainen. Lisäksi yhdistämällä herkkyys ja korkea määrällinen tarkkuus SPECT kuvausta [30], [31], [32] kanssa pehmytkudoksen kuvantaminen MRI, olevaa

166HoAcAcMS terapia voi tarkasti arvioida takaa täydellisen kasvaimen ablaation menettelyn aikana .

radioaktiivisten mikropallojen hoidossa kokeellisen kasvaimen malli oli onnistunut, ja tulokset ovat hyvin lupaavia. Vaikka potilaalle tehdä hiirimallissa muistuttaa ihmisen tilannetta monessa, useita kohtia on puututtava ennen kasvaimensisäisenä antoa

166HoAcAcMS voitaisiin rutiininomaisesti käyttää ihmisillä. Ensinnäkin toksisuustutkimukset tulisi suorittaa ihmisillä.

in vivo

vakauden HoAcAcMS arvioitiin kasvain kani malli, joka osoitti vakautta HoAcAcMS jopa yhden kuukauden ajan, ja myrkyllisyyttä ei havaittu [21]. Radioaktiivinen holmium poly (L-maitohappo) hiukkasia 20-50 um valtimoon sovellus on arvioitu biologinen jakautuminen, tehokkuuden ja rotilla, kaneilla ja sioilla, ja ovat osoittaneet vakautta ja turvallisuutta [29], [34] , vaiheen I tutkimuksessa todettiin maksametastaaseja on viime aikoina suoritettu [35], [36]. Samanlaisia ​​myrkyllisyys kokeet täytyy suorittaa varten

166HoAcAcMS kuvattu tässä ennen aloittamista kliininen tutkimus.

Kasvaimet tutkimuksessa vaihteli 4-8 mm aikaan hoidon, joka on samanlainen kuin levinneisyys alue beetahiukkasten kudoksessa. On odotettavissa, että nephron säästävää kasvainten hoidossa alle 4 cm, 4-8 injektiota

166HoAcAcMS tarvitaan tehokasta hävittämiseksi. Tämä on verrattavissa tavanomaisiin invasiivisia ablatiivi hoitoja, jotka tarvitsevat usein useita koettimia saavuttaa täydellisen kasvaimen kill [37]. Etuna isotooppihoitoa verrattuna termisen Ablatiivi vähän invasiivisia menetelmiä on pitkäaikainen toimituksen energiaa kasvainkudoksen, koska puoliintumisaika. Useiden talletukset

166HoAcAcMS, tarkka toimitus annoksesta voidaan antaa riippumatta muoto ja koko kasvain. Kuten havaitaan, keskimääräinen kasvaimen annos 323 Gy saatiin yksi talletus. Kun paikannus talletukset 1 cm välein on odotettavissa, että täydellinen kasvaimen kill voidaan saavuttaa. Kuitenkin lisää tutkimusta on perusteltua tutkia tarkemmin suhdetta talletus lokalisointi ja kasvain tappaa suurempia kasvaimia.

tekniseen ongelmaan törmäsimme oli toimittaminen noin 50% aiotusta annoksesta (5 MBq), johtuen mahdollisesti adsorptioon radioaktiivisen MS ruiskuun seinään ja annostus virheitä johtuen pienestä injektoitu tilavuus. Hoidettaessa potilaita, annetusta tilavuus on suurempi, jolloin tuloksena on pienempi ero, jonka tarkoituksena ja todellisen annokseen. Lisäksi vaihtelevia konsentraatioita holmium havaittiin keuhkoissa useita hiirillä. Kasvain verisuonisto sekä raekoko on tärkeä tekijä kohtalo radioaktiivisuudesta [38]. Vaikka läsnäolo holmium keuhkoissa johtuu todennäköisesti tahaton verisuonten toimituksen MS aikana kasvaimensisäisenä injektiot [14] ja joiden koko on 12,5 um diffuusio sisällä kudos on vähemmän todennäköistä, tulevaisuuden tutkimus tulisi suorittaa tutkimaan näitä kaksi tekijää erikseen. Lung sisäänotto ei havaittu annettaessa

166HoAcAcMS perkutaanisesti ultraääniohjauksessa in hypervascular kissan maksakasvainten [38]. Ultraääniohjauksessa paitsi auttaa erottamaan terveet kudosta kasvainkudos, se myös havainnollistaa kasvaimen verisuoniston. Valitettavasti ihon kautta ultraääni ohjeistettu hallinto ei ollut mahdollinen tässä mallissa. Kuitenkin potilailla menettely olisi suoritettava perkutaanisesti alle CT tai ultraääniohjauksessa, varmistaa oikea-aikaiset toimitukset ja välttää tahattomia verisuonten toimitus. Esimerkki CT ohjattu lähestymistapa on esitetty kuviossa 3. Uusi menetelmä, jota voidaan käyttää on monisuuntaisen Global Positioning System kaltainen tekniikka [39]. Vähän invasiivisia lähestymistapa tekisi kasvaimensisäisenä anto

166HoAcAcMS soveltuvat hoitoon potilaille, joille kirurginen resektio ei pidetä tarkoituksenmukaisena.

Johtopäätökset

Tämä tutkimus osoittaa, että kasvaimensisäisenä anto

166HoAcAcMS on lupaava uusi invasiivisissa hoidossa munuaissyöpää. Kasvaimen kasvu pidätettiin eikä merkkejä säteilyn vaurioita ulkopuolelle hoitoon vyöhykkeen havaittiin. Tärkeää on, multimodaalisuuden kuvantamisen kuten CT, SPECT ja MRI pieniä määriä

166HoAcAcMS oli mahdollista. Tämä johtaa parannettu hoidon arviointi ja seuranta ja tarjoaa olennainen etu verrattuna nykyiseen hoitoja.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää M.J.J. Koster-Ammerlaan varten neutroni säteilytyksillä, R. de Roos, ja L. Hubens teknistä apua, J. IJmker ICP-MS-mittauksia, R. M. Ramakers avusta kanssa U-CT ja U-SPECT kuva hankinta ja R. Giles Kriittisesti käsikirjoitusta lukiessaan.