Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Boron BNCT (BNCT) on selektiivinen sädehoitoa kasvaimia, jotka ensisijaisesti kerääntyvät huumeet kuljettaa vakaa boori isotooppi,

10B. BNCT on arvioitu kliinisesti vaihtoehtona perinteisille sädehoitoa hoitoon aivokasvaimia, ja viime aikoina, toistuva edennyt pään ja kaulan alueen syöpä. Täällä tutkimme vaikutus BNCT eturauhassyöpään (PCA) käyttämällä

in vivo

hiiren ksenograftimallissa että olemme kehittäneet.

Materiaalit ja menetelmät

Hiiret, joissa on ksenotransplantaatio androgeenista riippumaton ihmisen PCa solulinja, PC3, jaettiin neljään ryhmään: Ryhmä 1: käsittelemättömiä kontrolleja; Ryhmä 2: Boronophenylalanine (BPA); Ryhmä 3: neutroni; Ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT. Vertasimme -ksenografti kasvua näistä ryhmistä, ja kehon painoa ja kaikki motiliteetin häiriöitä kirjattiin. Immunohistokemiallinen (IHC) tutkimukset leviämisen merkki, Ki-67, ja TUNEL värjäys tehtiin 9 viikkoa hoidon jälkeen.

Tulokset

in vivo

tutkimukset osoittivat, että BPA -välitteisen BNCT merkittävästi viivästynyt kasvaimen kasvua verrattuna muihin ryhmiin, ilman vakavia haittavaikutuksia. Oli merkittävä ero määrä vapautta kävelyn poikkeavuudet välistä BPA välittämää BNCT-ryhmän ja muiden ryhmien. IHC tutkimukset paljastivat, että BNCT hoito vähensi merkittävästi Ki-67-positiivisia soluja verrattuna kontrolleihin (keskiarvo ± SD 6,9 ± 1,5 vs. 12,7 ± 4,0, p 0,05), kun taas ei ollut eroa määrä apoptoottisten soluja, mikä viittaa siihen, että BPA-välitteinen BNCT pienentää Eturauhassyövän eteneminen vaikuttamatta apoptoosin 9 viikon hoidon jälkeen.

Johtopäätökset

Tämä tutkimus on antanut ensimmäisen prekliinisissä proof-of-periaate tietojen osoittavan, että BPA-välitteisen BNCT vähentää

in vivo

kasvu Eturauhassyövän. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan, BNCT saattaa olla uusi mahdollinen hoito PCA.

Citation: Takahara K, Inamoto T, Minami K, Yoshikawa Y, Takai T, Ibuki N, et al. (2015) antiproliferatiivista Effect of Boron Neutron Capture Therapy on eturauhassyöpäksenograftista Model. PLoS ONE 10 (9): e0136981. doi: 10,1371 /journal.pone.0136981

Editor: Joseph Najbauer, Pécsin yliopisto Medical School, Unkari

vastaanotettu: 26 maaliskuu 2015; Hyväksytty: 11 elokuu 2015; Julkaistu: 1. syyskuuta 2015

Copyright: © 2015 Takahara et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Tietopaketti.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Boron BNCT (BNCT) on binäärinen hoitomuotoa syöpään, joka perustuu kertyminen aineita sisältävän ei-radioaktiivista isotooppia boori-10 (

10B), joka on osa luonnon alkuaine boori, syöpäsoluissa seurasi säteilytys vähän energiaa lämpöneutro- antamaan korkean energiansiirtokyvyn-siirto alfahiukkaset ja siirto-litium-7 ytimet [1, 2]. Koska nämä hiukkaset ovat lyhyen reitin pituus 5-10 um vedessä, sytotoksiset vaikutukset rajoittuvat boori-10-sisältäviä soluja, jos

10B atomia selektiivisesti kerääntyy kasvainsoluihin. Niinpä, jotta BNCT onnistuisi, se vaatii selektiivisen suuria määriä

10B kasvainsoluihin.

10B sisältävät yhdisteet voidaan kerätä valikoivasti syöpäsoluihin useilla mekanismeilla. Kaksi yleisintä

10B-kantajia käytetty kliinisissä BNCT tutkimuksissa suunniteltu pahanlaatuisten gliooman, ihosyövän, käyttökelvottoman pään ja kaulan kasvaimia, ja suun syöpä, ovat L-para-boronophenylalanine-

10B (BPA , C9H1210BNO4) ja natrium mercaptoundecahydrododecaborate-

10B (BSH, Na210B12H11SH) [1]. BPA alunperin arvioitiin booria toimitus agentti melanooman, ja BNCT BPA-ladattu kasvaimia johti korkeita kasvaimen ohjaus [3]. BPA selektiivisesti ja edullisesti kertynyt kasvainsoluihin seurauksena lisätyn aminohapon metabolian aktiivisen kuljetuksen kautta syövän solukalvon verrattuna normaaleissa soluissa [4]. BPA on hyödynnetty kokeellisissa tutkimuksissa aivokasvaimen hoidossa [5, 6] Seuraavat raportit osoittavat, että se oli ensisijaisesti kertynyt rotan gliosarcoma, ihmisen gliooman ksenografteja, ja hiiren maitorauhasen adenokarsinooman [7]. BSH perustuu veri-aivoesteen saavuttaa selektiivinen kerääntyminen tuumorisoluihin verrattuna normaaleissa aivoissa [8]. BSH ei läpäise ehjä veri-aivoesteen aivojen normaalia, mutta toimitetaan kasvaimia, koska kasvaimen verisuonisto ei muodosta tiiviiden liitosten liittyy veri-aivoesteen. Koska boorikonsentraatiot saavutetaan BSH veressä voi olla niinkin korkea kuin kasvaimessa, vaurioita verisuonten endoteelisolujen aivojen olisi ensisijainen tekijä säteilyn vaurioita keskushermostoon [9].

BNCT on arvioitu kliinisesti vaihtoehtona perinteisille sädehoitoa pahanlaatuisia aivokasvaimia (gliooma), ja viime aikoina, toistuva paikallisesti edennyt pään ja kaulan alueen syöpä [10]. Kuitenkin on ollut muutamia raportteja käytöstä BNCT hoitoon eturauhassyövän (PCA). Esillä

in vivo

tutkimuksessa me siis arvioi BPA välittämää BNCT vaikuttaisi kasvuun ksenosiirrettyjä androgeenista riippumattoman PCa solulinjassa, PC3. Huomasimme, että BPA-välitteinen BNCT vähensi kasvua PC3 ksenograftien ilman vaikeita haittatapahtumia.

Tämä tutkimus tarjoaa ensimmäisen prekliinisissä proof-of-periaate tietojen osoittavan, että BPA-välitteinen BNCT vähentää kasvua PCa ksenografteista

in vivo

, mikä viittaa siihen, että tämä voisi olla lupaava uusi terapeuttinen lähestymistapa potilaille PCA.

Materiaalit ja menetelmät

Solulinjat

PC3-soluja hankittiin American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Soluja ylläpidetään RPMI1640 täydennettynä 10% naudan sikiön seerumia (FBS) ja 1% penisilliini /streptomysiiniä (Life Technologies, Burlington, Ontario, Kanada) 37 ° C: ssa, 5% CO

2-ilmakehässä.

booriyhdisteille

BPA luovutti ystävällisesti Dr. Mitsunorin Kirihata (Research Center for Boron Neutron Capture Therapy, Research Organization for the 21st Century, Osaka Prefecture University, Sakai, Japani), ja muuntaa fruktoosi monimutkainen. Vesiliuosta BPA kompleksin valmistettiin pitoisuudessa 250 mg /ml (21,28 mg

10B /ml). Jotta voitaisiin arvioida

10B pitoisuudet hiirillä, BPA ruiskutettiin intraperitoneaalisesti annoksella 250 mg /kg mukaisesti aikaisempien tutkimusten [11, 12].

määritys booripitoisuutta ICP-AES

tutkimus toteutettiin tiukasti mukaisesti suosituksia opas hoito ja käyttö Laboratory Animals of National Institutes of Health (S1 ARRIVE tarkistuslista). Protokolla hyväksyttiin Osakan Medical College Animal Care ja Käytä komitea (Luvan numero: 26075). Kaikki leikkauksia tehtiin nukutuksessa 2% isofluraani hengitettynä, ja yritettiin minimoida kärsimyksen. Kvantitatiivinen määritys boorin suoritettiin induktiivisesti kytketty plasma atomiemissiospektrometria spektrometriaa (ICP-AES) menetelmällä. PC3-solut (1×10

6) ja 50 ui Matrigel (Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ) ja 50 ui seerumitonta RPMI 1640 injektoitiin subkutaanisesti takaosassa jalan 6 ~ 8-viikon ikäisiä urospuolisia kateenkorvattomiin nude-hiiriin, joissa on 27 neulan nukutuksessa 2% isofluraani hengitettynä. 2. viikolla jälkeen PC3 solujen injektion, kun PC3 ksenograftit olivat palpoitavissa, BPA kompleksin konsentraationa 250 mg /ml (21,28 mg

10B /ml) injektoitiin intraperitoneaalisesti tuumoreita kantavaa hiirtä. Näytteet sydämen, veri, aivoissa, maksassa, munuaisissa, keuhkoissa, ja kasvaimen kerättiin 2 ja 4 tuntia injektion jälkeen, pilkottiin typpihapon liuosta, tallennetaan tislattua vettä huoneen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen niille booripitoisuus määrityksessä, jossa käytettiin ICP-AES väline (SPS 3100, SSI, nanoteknologia, Tokio, Japani). Numerot hiirtä kussakin ryhmässä oli 3.

BNCT ja PC3-ksenografteja

PC3-solut (1×10

6) ja 50 ui Matrigel ja 50 ui seerumitonta RPMI 1640 injektoitiin subkutaanisesti takaosassa jalan 6 ~ 8 viikkoa vanhoja koiraspuolisia kateenkorvattomia nude-hiirten kanssa 27 neulan nukutuksessa 2% isofluraani hengitettynä. Päivä injektion PC3-solujen otettiin lähtökohdaksi ja määritellään päivä 0. Viikolla 2 jälkeen PC3 solujen injektion, kun PC3 ksenograftit olivat käsin kosketeltava, hiiret jaettiin neljään ryhmään: Ryhmä 1: käsittelemätön kontrolli, Ryhmä 2: BPA, Ryhmä 3: neutroni, ja ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT. Lukumäärät hiirtä kussakin ryhmässä oli 6. Ryhmät 3 ja 4, kasvaimet jalkaan tehtiin terminen neutroni palkki säteilytys raskaan veden laitoksen Kyoto University Research Reactor 60 minuuttia teholla 1 MW. Kukin hiiri pidettiin sisällä erityisesti suunniteltu akryyli häkki säteilytyksen aikana, ja LiF levy (50 mm) käytettiin suojaamaan elimistöä lämpöneutro- kun kasvain siirrostamattomassa jalka oli alttiina. 4 ryhmä BPA intraperitoneaalisesti 2 tuntia ennen säteilytystä annoksella 250 mg /kg. Kasvaimen tilavuus mittaukset suoritettiin kerran viikossa ja laskettiin kaavalla: pituus x leveys x syvyys x 0,5236 [13]. Tällä 9 viikkoa, hiiret lopetettiin ja kasvaimet valmistettiin histologista tutkimusta.

histologinen tutkimus

Immunohistokemiaa kudokset upotettiin OCT-yhdiste (Miles Scientific, Elkhardt, IN) ja napsahtavat -frozen nestemäisessä typessä. Jäädytetyt osat 6 um asennettiin silaanilla päällystettyä lasilevyille ja kuivattiin ilmassa 1 tunti. Solujen apoptoosin vahvistettiin havaitseminen hajanainen DNA käyttäen DeadEnd Kolorimetrinen TUNEL System (Promega, Madison, WI) mukaisesti valmistajan ohjeita. Merkkiaineina soluproliferaatiota, leikkeet värjättiin anti-ihmisen Ki-67 eFluor 570 (eBioscience, Frankfurt, Saksa, 1: 200) ja anti-SMA-aktiini (Sigma-Aldrich Japan KK, Tokio, Japani, 1: 500) . Nuclear vasta-värjäys suoritettiin inkuboimalla 4 ’, 6-diamino-2-fenyyli (DAPI) liuosta (Sigma-Aldrich, 1 ug /ml PBS: ssä) 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Double-positiiviset solut laskettiin ja keskiarvot kvantitatiivista analyysiä.

Tilastollinen

Kaikki saadut arvot immunohistokemiallinen (IHC) tutkimukset esitetään keskiarvona ± SD, ja ne,

in vivo

kehon paino, kasvaimen tilavuus, ja mittaus

10B pitoisuudet esitetään keskiarvona ± SEM. Tilastolliset vertailut kahden ryhmän välillä suoritettiin parittomia Studentin

t

testiä. Jaksot, joiden aikana hiiret pysyivät vailla kävelyn poikkeavuudet muutettiin Kaplan-Meier tonttien ja merkitystä niiden välisten p 0,05 laskettiin käyttäen yleistynyt log-rank-testi.

Tulokset

ajoitus piikin

10B pitoisuus intraperitoneaalisen injektion jälkeen BPA

10B pitoisuudet ensin mitattiin booripitoisuutta määrityksessä käyttämällä ICP-AES väline sydämessä, veri, aivoissa, maksassa , munuainen, keuhkot, ja kasvain PC3 kasvainta kantavien hiirten arvioidakseen optimaalinen aika neutronikaappausvaikutusalat intraperitoneaalisen injektion jälkeen BPA 250 mg /kg ja 27 neulan nukutuksessa 2% isofluraani hengitettynä. Jokaisessa elin, hiiret osoittivat korkea huippu

10B pitoisuudet 2 tuntia, kuin niitä, 4 tuntia.

10B pitoisuus kasvain sekä 2 ja 4 tuntia olivat korkeat verrattuna

10B pitoisuus muissa elimissä, erityisesti 2 tuntia (

10B pitoisuudet kasvain 2 ja 4 tuntia olivat 6,77 ± 2,09 ja 1,89 ± 0,91 ug /g, vastaavasti) (kuvio 1). Siksi pääteltiin, että paras aika piste BNCT oli 2 tuntia injektion jälkeen.

10B pitoisuus sydän, veri, aivot, maksa, munuaiset, keuhkot, ja kasvain PC3 kasvain hiiret mitattiin ICP-AES väline 2 ja 4 tunnin kuluttua vatsaonteloon 250 mg /kg BPA.

arvio vaikutuksesta BPA-välitteisen BNCT painon hiirten hoitojakson aikana

sen arvioimiseksi, onko BPA välittämää BNCT vaikuttivat kasvuun ja hiirten ruumiinpaino, eläimiä seurattiin viikoittain 0 viikko 9 viikkoa. Päivä injektion PC3-solujen otettiin lähtökohdaksi ja määritellään päivä 0. Viikolla 2 jälkeen PC3 solujen injektion, kun PC3 ksenograftit olivat käsin kosketeltava, hiiret jaettiin neljään ryhmään: Ryhmä 1: käsittelemätön kontrolli, Ryhmä 2: BPA, Ryhmä 3: neutroni, ja ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT. Keskimääräinen kehon painot hiiristä neljä ryhmää on esitetty kuviossa 2. Mitään merkittävää vaikutusta eläimen kehon painon havaittiin hoidon aikana. Nämä tulokset osoittivat, että yksikään hoitojen-BPA, neutronisäteilytyksen tai BPA välittämää BNCT-tuotettu vakavia sivuvaikutuksia tässä

in vivo

hiiren ksenograftimallissa.

Mean hiirten kehon painon (Group 1: käsittelemätön kontrolli, Ryhmä 2: BPA, Ryhmä 3: neutroni, Ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT) 0-9 viikkoa näytettiin. Jokainen piste edustaa keskimääräisessä painon ± SEM.

vaikutus BPA-välitteisen BNCT hoito kasvuun PC3 ksenograftien

koot kasvaimia neljään mallin hiirille tarkkailtiin jopa 9 viikkoa. Käsittelemättömän verrokin hiirillä (ryhmä 1) ja BPA-käsitellyissä hiirissä (ryhmä 2) osoitti nopeaa -ksenografti kasvua, ja keskimääräinen tuumorin tilavuus 9 viikkoa sen jälkeen, kun kokeen alusta oli 1611 mm

3 ja 1589 mm

3, vastaavasti. Hiiret altistettiin neutronisäteilytyksen (ryhmä 3) osoitti hieman hidas ksenografti etenemistä, ja keskimääräinen kasvaimen määrä oli 1151 mm

3 9 viikkoa. Kuitenkin, kun ksenograftit alistettiin BPA-välitteisen BNCT (ryhmä 4), tuumorin eteneminen on merkittävästi vähennetty 2 viikkoa sen jälkeen, kun BNCT, ja kasvaimen keskimääräinen tilavuus 9viikko oli 202 mm

3. Erot kasvaimen tilavuuden välillä ryhmän 4 ja ryhmät 1, 2 ja 3 8 ja 9 viikkoa sen jälkeen, kun kokeen alusta oli merkittävä (kuvio 3A) (p 0,05). Makroskooppinen havainto osoitti, että hiiret ryhmissä 1, 2 ja 3 oli selvästi laajentunut kouraantuntuva kasvaimia, kun taas kasvainten Group 4 hiiret olivat lähes huomaamaton (kuvio 3B). Nämä ksenografti tutkimukset osoittivat, että BPA-välitteinen BNCT merkittävästi viivästynyt PCa kasvua ilman mitään vaikeita haittatapahtumia.

(A) Kasvaimen tilavuus hiirten neljään ryhmään 2-9 viikkoa kuluttua PC3 injektion. Kasvaimen tilavuus hiirten (Ryhmä 1: käsittelemätön kontrolli, Ryhmä 2: BPA, Ryhmä 3: neutroni, Ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT) 2-9 viikkoa näytettiin. Kukin piste edustaa keskiarvoa kasvaimen tilavuus ± SEM. * P 0,05 eroaa ryhmä 1, 2, ja 3 Studentin t-testillä. (B) MAKROSKOOPPINEN löydökset neljään ryhmään 9 viikon. Valkoinen nuolet osoittavat sivustoja kasvain.

vaikutus BPA-välitteisen BNCT suhteen kävelyn poikkeavuudet

Jotta voidaan tutkia, kuinka paljon määrin PC3 tuumoriksenografteja vaikuttanut kävely on vapaasti liikkuvat hiiret, me seuraavaksi arvioi motiliteettia hiiret kaikissa ryhmissä. Hiiret, jotka oli hoidettu BPA (ryhmä 2) ja neutronisäteilytyksen (ryhmä 3) kehittämä kävelyn poikkeavuudet päivällä 56 ja päivä 63, vastaavasti, kun taas noin 66,7%: n käsittelemätön kontrolli hiirille (ryhmä 1) osoittivat myös kävelyn poikkeavuuksia päivällä 56 . kuitenkaan yksikään hiiristä altistettiin BPA-välitteisen BNCT (ryhmä 4) on kehitetty motiliteetin häiriöiden hoidon aikana (kuvio 4). Yhdenmukainen seurauksena erot kasvaimen tilavuuden välillä Group 4 ja ryhmät 1, 2 ja 3 myöhäisessä vaiheessa käsittelyn aikana olivat merkittäviä, hinnat ovat vapaita kävelyn poikkeavuudet vaihteli merkitsevästi Group 4 ja ryhmät 1, 2 ja 3 (p 0,05).

immunohistokemiallinen (IHC) tutkimukset ksenograftikudoksesta

9 viikkoa hoidon jälkeen, kudosnäytteitä käsittelemätön kontrolli hiiristä (ryhmä 1) ja hiiret altistettiin BPA välittämää BNCT (ryhmä 4) on ensimmäinen tutkittiin histologisesti tavallisilla hematoksyliinillä ja eosiinilla (H 0,05) (kuvio 6). Nämä IHC tutkimukset ehdotti, että BPA-välitteinen BNCT hidastui PCa etenemistä vaikuttamatta apoptoosin 9 viikon hoidon jälkeen.

Ksenograftikudoksista hiirten (Ryhmä 1: käsittelemätön kontrolli ja ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT) värjättiin TUNEL ja apoptoottisten solujen määrässä kvantifioitiin. Valkoinen nuolet osoittavat TUNEL + solut.

Ksenograftikudoksista hiirten (Ryhmä 1: käsittelemätön kontrolli ja ryhmä 4: BPA-välitteinen BNCT) värjättiin Ki67, SMA-aktiini, ja DAPI (A: DAPI B : Ki67 C: SMA-aktiini D: Mixed). Kvantifiointi Ki67-positiivisten solujen osoitettiin.

Keskustelu

PCA nyt merkittävä ja lisääntyvä kansainvälinen terveys miesten ongelma, ja se on yksi yleisimmistä pahanlaatuisten kiinteiden kasvainten Western maissa [14]. Androgeenien puute hoitoa (ADT) on kultakantaan uusiutuvassa tai kehittyneitä Eturauhassyövän [15]. Vaikka useimmat PCa potilaat ovat aluksi riippuvaisia ​​androgeenien tuumorikasvulle, ja ilmeisesti reagoi hyvin ADT, useimmat potilaat poikkeuksetta kehittyy hoidon vastustus jossain vaiheessa kehittää kastraatio kestävä (CR) aseman mahdollisen kuolemaan johtava jälkeenkin mahdollisesti parantava hoito. Siksi on kiireesti uusi terapeuttinen strategia, joka voi voittaa syntymistä CR PCa.

BNCT on selektiivinen kasvainsolu sädehoitoa syöpäsolujen perustuu suosivista kertymiseen solun huumeiden kuljettaa vakaa boori isotooppi,

10B. Ensimmäiset BNCT tutkimusta tehtiin kymmenellä potilaalla on pääte glioblastoma multiforme aivokasvainten välillä 1951 ja 1953 [16]. Tässä tutkimuksessa vesiliukoisia

10B-rikastetun natriumboraatti (booraksi, Na

2B

4O

7), jota pidettiin suhteellisen myrkyttömiä terapeuttisilla pitoisuuksilla jopa 200 mg per kg kehon paino, käytettiin alkuperäisessä BNCT lääkkeen. Kuitenkin kaikki kymmenen potilasta kuoli kasvaimen uusiutumisen ilman pidentämisestä niiden selviytymistä kertaa. Kliinisiä jatkotutkimuksia Sitten suoritettiin useita

10B sisältäviä yhdisteitä, ja BNCT esiteltiin Japanissa vuonna 1968 neurokirurgi Hiroshi Hatanaka [17], jotka käyttivät natriumboorikaptaatti (BSH) ja vähän energiaa termisen neutronin palkki matalalla kudos-tunkeutuva ominaisuuksia. Uudemmissa kliinisissä tutkimuksissa Japanissa, meidän co-kirjoittajat Miyatake ja Kawabata ovat aloittaneet useita protokollia käyttämällä yhdistelmää BPA (500 mg /kg) ja BSH (100 mg /kg), infusoitiin i.v. yli 2 tuntia, jonka jälkeen neutronisäteilytyksen at Kyoto University Research Reactor Institute (Kurri) [18, 19]. Miyatake et ai. osoittivat, että BNCT koitui selviytymisen hyötyä potilaille, joilla on uusiutuva pahanlaatuinen gliooma, erityisesti niille, joilla oli suuri riski [19]. Kawabata et ai. kertoi, että BNCT hyödyntäen natriumboorikaptaatti ja boronophenylalanine samanaikaisesti yhdessä X-säteilytys tehostettu selviytymisen joilla on vastikään todettu glioblastoma, verrattuna BNCT yksinään [18]. Toinen tutkimus, joka ryhmä osoitti, että yhdistelmä transferriini-konjugoitu polyetyleeniglykoliin (TF-PEG) liposomien kapselointi natriumboorikaptaatti ja jomeproli kanssa kasvaimensisäisenä konvektion-avusteisen toimitus (CED) käytössä paitsi tarkkoja ja voimakas kohdentaminen booria kasvainkudokseen, mutta lisäksi jäljittäminen boorin annettiin tuumorinsisäisesti käyttäen reaaliaikaista tietokonetomografia [20].

ekstrakraniaalisen kasvaimia, BNCT raportoitiin olevan uusi ja lupaava hoitomuoto 26 potilaalla (19 okasolusyöpää (SCC), 4 sylkirauhasten karsinoomien ja 3 sarkoomat) ja toistuvia ja pitkälle kehittyneen pään ja kaulan pahanlaatuisia kasvaimia [21]. Äskettäin yksi tekijäkumppaneita, Suzuki ja työtovereiden tarkistetaan tuloksia BNCT 62 potilailla, joilla on joko paikallisesti uusiutunut tai vasta diagnosoitu leikkaushoitoon pään tai kaulan syöpiin [22]. Käyttämällä joko BPA yksin tai BPA yhdessä muiden booriyhdisteiden, annosrajoituksen oli toimituksen 10-12 Gy-ekv iholle tai suun limakalvoilla ja tämä osoittautui olevan toteuttamiskelpoinen annoksesta arviointimenetelmää BNCT tässä asetusta.

Lisäksi jotta voidaan tunnistaa mahdollisia kasvaimia, jotka voivat soveltua BNCT ja parantaa hoidon suunnitelmia ennen BNCT, kertyminen BPA kasvaimeen ja ympäröivä normaali kudos kuvataan kohdetta ja kvantitoitiin

18F-BPA PET tutkimuksessa ennen BNCT [23, 24]. Terminen neutronien mitataan radioactivation kultaa johdot (0,25 mm halkaisijaltaan ja 1,0 cm pitkä) sijoitettiin ihon pinnalla vamman, ja annos-tilavuus histogrammi (DVH) parametrit arvioidaan simulointiympäristö Sädehoito Applications (SERA ) järjestelmä ja Japanin Atomic Energy Research Instituten Computational Dosimetria System, jotka ovat tällä hetkellä saatavilla BNCT hoito-suunnittelu [25].

Toisaalta, on ollut muutamia raportteja kliinisissä tutkimuksissa BNCT tai perustutkimuksen yhteydessä PCa. Schinazi et ai. aluksi osoitti, että yksi carboranyl nukleotidin beeta-D-5-o-carboranyl-2′-deoksiuridiini (D-CDU), 1- (beeta-L-arabinosyyli) -5-o-carboranyluracil (D-ribo-CU) ja nukleotidiemäsparit 5-o-carboranyluracil (CU), CU oli sopivin yhdiste BNCT

in vivo

käyttäen androgeeniriippuvaisen PCa solulinja, LNCaP [26]. Toisessa tutkimuksessa, tehostetut soluntappokyky havaittiin, kun BPA ladattu PCa solulinja, DU145, säteilytettiin käyttämällä modifioitua parannettu terminen neutroni palkki (METNB) kokoonpano kehitetty Fermi National Accelerator Laboratory (Fermilab) [27]. Äskettäin Gifford et ai. osoittivat, että liposomi-pohjainen toimitus booria sisältävä kolesteryyliestereitä yhdisteen (BCH) kykeni käyttöön riittävän boorin osaksi PC3-solujen BNCT, ja että korkea-lineaarinen energian siirto (High-LET) hiukkaset ja

7Li ytimien tuottama

10B termiset neutronikaappausvaikutusalat vähensi pesäkkeenmuodostusta kyky kohdennettujen PC3-solujen

in vitro

[28].

Tässä tutkimuksessa, suoritimme

in vivo

kokeet, joissa käytetään BPA välittämää BNCT in androgeenisäädellyn riippumaton PCa solulinjassa, PC3. Meidän ksenografti tutkimukset osoittivat, että BPA-välitteinen BNCT merkittävästi viivästynyt PCa kasvu ilman vaikeita haittatapahtumia verrattuna muihin ryhmiin (käsittelemätön kontrolli, BPA vain, ja neutronisäteilytyksen vain), ja IHC tutkimukset ehdotti, että BPA-välitteinen BNCT pienentää Eturauhassyövän eteneminen vaikuttamatta apoptoosin. Kuitenkin ennen kliinisten kokeiden BNCT PCA potilaille voi alkaa, joitakin ongelmia on edelleen ratkaisematta. Yksi niistä on neutronikaappausvaikutusalat, sillä neutronien voi nousta vain elimiä lähelle kehon pinta, ja niiden vaikutus vähenee syvyyden kasvaessa. Tästä syystä, jos eturauhasen on neutroneja säteilytetty normaalista suunnasta, BNCT ei todennäköisesti olisi tehokas, vaikka BPA on onnistuneesti toimitettu PCa. Näin ollen ajatellaan, että jos neutroneja voidaan toimittaa transperineally normaalista suunnasta, sitten välinen etäisyys eturauhasen ja kehon pinta vähenisivät huomattavasti.

osalta myrkyllisyyttä jälkeen BNCT, voimme todeta, että olemme aikaisemmin käsitelty 62 potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä, ja havaittiin hyperamylasemia (38,6%), väsymys (6,5%), mukosiitti /stomatiitti (9,7%) ja kipu (9,7%), koska suuret akuutti asteen 3 tai 4 toksisuuksia, kun taas jotka kaikki hallittavissa [22]. BNCT PCA potilailla ole suoritettu kliinisesti kuitenkin edellä mainitut sivuvaikutukset havaittaisiin, jos neutroneja voitaisiin toimittaa transperineally.

Yhteenvetona tämänhetkisiin

in vivo

Selvityksestä ensimmäinen prekliinisissä proof-of-periaate tietojen osoittavan, että BPA-välitteinen BNCT voi estää kasvua androgeenista riippumattoman PC3 ksenografteissa. Jotta BNCT voidaan soveltaa PCa potilailla kliinisissä tutkimuksissa, mutta joitakin ongelmia, kuten suuntaan neutronisäteilytyksen on ratkaistava. Kuitenkin BNCT näyttää olla lupaava uusi hoitomuoto PCA.

tukeminen Information

S1 ARRIVE tarkistuslista. NC3Rs ARRIVE suuntaviivat muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136981.s001

(RTF) B