Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida suhdetta pitkäaikaisten aspiriini käyttää esikäsittely 18 fluorodeoksiglukoosi (FDG) otto ensisijainen vaurioiden peräsuolen syöpä (CRC) ja arvioida niiden kliinistä merkitystä.

Materiaalit ja menetelmät

otettiin 84 potilasta, joilla CRC joille tehtiin 18F-FDG PET /TT skannauksen ennen leikkausta välillä 01 heinäkuu 2008 ja 01 maaliskuu 2013 ja seurasi asti 1 maaliskuu 2014 Suurin standardoitu oton arvo (SUVmax) primaarikasvaimen mitattiin 18F-FDG PET /TT. Historia aspiriinia otettu ja muut clinicopathogical tekijät saatiin myös ja niiden suhteita tutkittiin Mann-Whitneyn tai χ2 testit. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määritettiin standardin Kaplan-Meier selviytymisen analyysi. Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä suoritettiin onko historiaan aspiriini otettu, esikäsittely SUVmax, ikä, sukupuoli, TNM vaiheessa kasvain koot ja erilaistumista vaikuttanut tuloksiin.

Tulokset

CRC Potilaat, joilla on pitkän aikavälin historia aspiriinin käyttö oli pienempi SUVmax ensiarvoisen vaurioita kuin kontrolliryhmässä (9,74 ± 2,62 vs. 13,91 ± 6,18) ja osoitti suuntaus kohti parempaa PFS jälkeen parantava leikkauksen. Kuitenkin esikäsittely SUVmax osoittanut mitään ennusteen arvioinnissa potilailla, joilla on CRC.

Johtopäätökset

Pitkäaikainen aspiriinin käyttöön liittyy pienempi esikäsittelyyn SUVmax CRC ja on lupaava ennustetekijä ennustamaan PFS vuonna potilailla, joilla on CRC.

Citation: Su B, Xu B, Wan J (2014) välinen vastaavuus Pitkäaikaiset aspiriini käyttö ja F-fluorodeoksiglukoosi otto peräsuolen syövän mitattuna PET /TT. PLoS ONE 9 (10): e109459. doi: 10,1371 /journal.pone.0109459

Editor: John Souglakos, University General Hospital Heraklionin ja laboratorio kasvain solubiologian, School of Medicine, University of Kreeta, Kreikka

vastaanotettu: huhtikuu 24, 2014; Hyväksytty: 09 syyskuu 2014; Julkaistu: 07 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Su et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat apurahan Beijing Municipal Natural Science Foundation of China (nro 14G30118). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmassa, mikä vastaa yli 1,2 miljoonaa uutta tapausta diagnosoidaan ja 600000 kuolemantapausta vuosittain [1]. On huomattava määrä epidemiologista näyttöä siitä, että säännöllinen aspiriinin käyttö liittyy pienempi riski CRC kuolleisuutta [2]. Viime aikoina meta-analyysi viiden suuren sydän- tutkimuksissa tarjoaa proof-of-periaate, jonka aspiriini pystyy vähentämään kaukaisiin syövän etäpesäkkeiden [3]. Kuitenkin vaikutusmekanismi CRC chemopreventive ja syöpää ehkäisevistä vaikutuksista aspiriinin ei täysin ymmärretä ja kiistanalaista [4].

Bio- Imaging positroniemissiotomografialla (PET) käyttäen 18F-2-fluori-2-deoksi D-glukoosi (FDG) on laajalti käytetty kliinisesti havaitsemiseen primaaristen kasvainten ja varhaiseen ennustamiseen vastauksena kemoterapia [5]. Koska tunnetut biologiset merkkiä kasvaimia, 18F-FDG kertyminen kasvaimissa käytetään indeksin lisääntyneen glukoosin sisäänoton ja markkerina kasvaimen leviämisen ja metastaattisen potentiaalin ja viimeaikaiset tutkimukset osoittavat käyttökelpoisuudesta prognosticator varten mahdollisista tuloksista [6], [ ,,,0],7], [8].

yhdenmukainen kokeellista näyttöä eläimissä että aspiriini voi heikentää glukoosin kuljetusta kasvainsoluissa kohdistamalla keskeisessä glukoositransportterin GLUT1 [9], joka osallistuu suoraan FDG oton, me siis hypoteesin että pitkäaikainen aspiriinin käyttö voi välittää muutokset CRC biologisen ominaisuuden, jota voitaisiin arvioida FDG otto. Perustuen että tämä tutkimus aloitettiin arvioida FDG ottoa CRC potilailla, joilla on pitkäaikainen historia aspiriinin käyttö ja määritettävä, metabolinen aktiivisuus korreloi toistuminen ja etenemisestä vapaan eloonjäämisen.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of Chinese PLA General Hospital, ja vaatimus tietoisen suostumuksen poikettiin vuoksi taannehtivuus tässä tutkimuksessa. 1. heinäkuuta 2008, ja 01 maaliskuu 2013, potilaat, jotka esiteltiin toimielimemme kanssa alustavan diagnoosin CRC ja jätettiin parantava CRC resektio oli takautuvasti uudelleen. Potilaat rekrytointikriteereissä sisältyvät: 1) potilaalla oli lähtötilanteessa PET /CT-2 viikon sisällä ennen leikkausta, 2) heillä oli radikaaleja, joilla on vaiheen I-III, 3) he eivät saaneet mitään neoadjuvant kemoterapiaa tai sädehoitoa ennen leikkausta 18F- FDGPET tai leikkausta. Patologinen vaiheessa tauti perustui patologian raportteja leikkauksella kaikissa tapauksissa. Vuodesta potilastiedot, historian aspiriinin käyttö dokumentoitiin. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään. Potilaat, joilla on säännöllinen aspiriinin otettu vähintään 5 vuotta annosta vähintään 75 mg päivässä koostui aspiriinia ryhmä, kun taas potilaat, jotka eivät koskaan tai satunnaisesti aspiriinia muodostuivat kontrolliryhmään.

PET /TT hankinta ja analyysi

Kaikki koehenkilöt kävivät PET /TT käyttäen 18F-FDG 2 viikon sisällä ennen leikkausta protokollan kanssa PET /CT skannaus käyttää meidän laitoksen. Ennen kuvantaminen, potilaat paastosivat 6 tuntia ja niiden verensokeritaso olivat testattu, alle 7 mmol /l. Suositeltu ruiskutettiin laskimoon annos 18F-FDG oli 5,55 MBq /kg ja standardin 60 min injektion lepoa sallittua ennen PET /TT skannausta. FDG-PET /TT tehtiin PET /tomografiin (Biograph TruePoint, Siemens). Tiedonhankintaa menettelyt olivat seuraavat: Skannaus kattoi runko välillä kallonpohjan ja midthigh. Vaimennus korjaus suoritettiin käyttäen pieniannoksista kierteisen TT-protokollan (90 mAs, 110 kV, 0,9 pitch) alle normaalin hengityksen. Välittömästi sen jälkeen CT skannaus, PET päästöt scan joka peitti identtinen poikittaisen näkökenttä saatiin. PET kuvia, kuten aksiaalinen, sagittaalinen ja koronan kuvia, rekonstruoitiin käyttämällä totta X menetelmää, ja jälkisuodatetulla kanssa 5,0 mm puoliarvoleveys (FWHM) matriisissa 168 SUV = (aktiivisuus /yksikkötilavuus) /( pistetään annos /koko kehon paino). Suurin SUV (SUV max) määriteltiin piikin SUV yhden pikselin korkein laskee sisällä kiinnostava alue. Kuvia PET /TT tarkisti kaksi isotooppitutkimusten lääkäriä perehtyneen PET /TT kuvan käsittelyssä.

Histologinen analyysi ja tulosarviointia

Kaikki kirurgiset näytteet diagnosoitiin yksi kokenut patologi, ja pisin halkaisija on raportoitu, että patologi käytettiin tuumorin koko tässä analyysissä. Kasvaimeen liittyviä parametreja kerättiin, kuten p-T vaiheessa, p-N asema, kasvaimen koko ja histopatologisia havaintoja.

Kun parantava kasvaimen resektion, adjuvanttihoitoa tai sädehoitoa oli tarkoitettu kaikille potilaille, joilla on imusolmuke-positiivisia peräsuolen syöpä. Kaikilla potilailla oli seurantatutkimukset noin 3 kuukauden välein ensimmäisen 1 vuosi, 6 kuukauden välein seuraavan 2 vuoden ja 1 vuoden välein sen jälkeen. Kasvaimen uusiutumisen varmistettiin joko kudosbiopsia- tai osoittamista etenevä sairaus järjestysnumeroa kuvantamismenetelmiä. Kliiniset todisteet ole uusiutuva sairaus muodostui negatiivinen fyysisen ja tarkastus, negatiivinen kudosbiopsia-, ja negatiivinen havaintoja sarja seurannasta kuvantamismenetelmiä.

Tilastollinen

Ryhmä keinot verrattiin Mann -Whitney tai χ2 testejä. Ilman taudin etenemistä määriteltiin aika tietyn toistuminen ja mitattiin leikkauspäivänä. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määritettiin standardin Kaplan-Meier selviytymisen analyysi, ja ryhmien väliset vertailut suoritettiin log-rank-testi. Hazard suhde (HR) olivat peräisin Coxin regressioanalyysiä. Kaikki tilastot valmistuivat SPSS version 20 (IBM Corp, Armonk, NY). P-arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Potilasominaisuudet

Oli yhteensä 1023 tapauksia CRC jotka oli diagnosoitu ja käsiteltiin kirjoittajat ”laitos välillä 01 heinäkuu 2008 ja 1 maaliskuu 2013. Kahdeksankymmentä-neljä potilasta, joiden keski-ikä 72 vuotta (vaihteluväli: 32-89 vuotta) tunnistettiin. Perustaso potilaiden ominaisuuksiin on esitetty taulukossa 1. Kuusikymmentä kaksi (73,8%) potilaista oli miehiä. Aspiriini Ryhmä koostui 23,8%: lla potilaista. Kaikki nämä 20 potilasta otti aspiriinia 100 mg päivässä CV tautien ehkäisyyn. Esikäsittelyn suurin SUV vaihteli 4,9-32,0 mediaani arvoon 13,0. Ei ollut tilastollisesti merkittäviä eroja aspiriini ja kontrolliryhmien suhteen johonkin kliinis tekijöistä.

välinen yhteys Pitkäaikainen aspiriinin käyttö ja SUV max

Yksityiskohtaiset tulokset suhteita välillä 18F-FDG otto ja kliinis tekijät on esitetty taulukossa 2. Pitkäaikainen aspiriinin käyttö havaittiin olevan merkittävä suhde 18F-FDG oton (p = 0,04). Ala 18F-FDG kertymä havaittiin aspiriini ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, tilastollisesti merkittäviä eroja SUVmax. Lisäksi korkea p-T vaiheen (p = 0,02) ja suurten kasvainten koot (p = 0,02) liittyivät nousua SUVmax. Lopuksi, ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja SUV max suhteen muita histopatologisia havaintoja. Sukupuoli, ikä ( 60 vuotta verrattuna ≥60 vuotta), pN tila, ja eriyttäminen eivät olleet yhteydessä SUV maks.

Pitkäaikainen aspiriinin käyttö ennustajana selviytymisen

Perustuu SUV max raja-arvo 13,0 (4,9-32,0), potilaat jaettiin korkean SUV max ryhmä (SUV max ≥13.0; n = 37) tai pieni SUV ryhmä (SUV maks 13,0, n = 47) . Mediaani seuranta-aika oli 52,7 kuukautta (vaihteluväli 0,7-70,3). Tänä aikana 21 potilasta osoitti uusiutuva sairaus, joista 13 potilasta oli etäispesäkkeitä, 4 potilasta oli sekä paikallisia ja etäpesäkkeenä, 4 potilasta kuoli syöpään liittyvien syiden vuoksi.

Aspiriini ryhmässä oli tilastollisesti merkittävää parannusta PFS verrattuna kontrolliryhmään. Vastaava 2 vuoden todennäköisyys PFS oli 94% ja 73%, tässä järjestyksessä (Kuva. 1). Sen sijaan, SUV max ei todettu merkittävää yhteyttä PFS (p = 0,11).

V: PFS erot TNM luokkien, p = 0,01. B: PFS erot aspiriini luokkien, p = 0,04; C: PFS erot SUV max luokkien, p = 0,11.

yhden muuttujan analyysissä (taulukko 3), N vaiheessa ja kasvaimen erilaistumiseen havaittiin merkittävä assosiaatioita PFS (p = 0,005, P = 0,002 , vastaavasti). Kuitenkin pitkäaikainen historia aspiriinin käyttö osoitti myös suuntaus kohti parempaa PFS (P = 0,06). Tällä Monimuuttuja-analyysissä, kuten N vaiheessa aspiriinin käyttö historia ja kasvaimen erilaistumiseen, vain N vaihe osoitti ennustetyövälineenä merkitys (p = 0,04).

Keskustelu

epidemiologiset tutkimukset ovat tarjonneet tietoja chemopreventive aspiriinin vaikutusta vastaan ​​CRC [10]. Kuitenkin optimaalisen annoksen ja keston aspiriinin ei ole tiedossa. Pohjalta nykyisen todisteiden, voidaan olettaa, että säännöllinen annos aspiriinia (75 mg-300 mg) vallanneet 5 vuoden aikana potilailla todennäköisesti antaa merkittävää CRC-erityisiä eloonjäämishyötyä [11]. Näin ollen tässä tutkimuksessa, tunnistimme aspiriinia ryhmään kuin potilailla, joilla on vähintään 5-vuotisen historian aspiriinin käyttöön 75 mg-300 mg vuorokaudessa.

Tietääksemme mitään tutkimusta on suoritettu suhde aspiriinin käyttö ja FDG kertymä CRC. Kuitenkin kiinnostus FDG-PET arvioida Kasvaimen vastetta kemoterapialle alkoi 1990-luvun alussa [12]. Aiemmat tutkimukset ovat jo osoittaneet, että aste kemoterapian aiheuttaman aineenvaihdunnan muutoksiin kasvaimissa on erittäin ennustava potilaiden hoitotuloksiin [13], [14]. Aiemmin 5 vuotta, monirivisille tulokset viittaavat säännöllinen aspiriinin käyttö voi vähentää CRC kuolleisuutta [15], [16], [17]. Kuitenkin, aspiriini osoita osoitettavissa aktiivisuutta potilailla, joilla on avoin metastaattinen syöpä [18], [19]. Lisäksi äskettäin suuri väestö-kohortti, pieniannoksisen aspiriinin käyttö diagnoosin jälkeen CRC ei lisääntynyt elinaika [20]. Differentiaalinen vaikutuksia aspiriinia ennen ja jälkeen diagnoosi CRC luultavasti osoitti, että pitkäaikainen aspiriinin käyttö ennen diagnoosia saattaa välittää kasvaimen biologisia muutoksia vähemmän aggressiivinen, joka voidaan arvioida SUV in FDG-PET. Yrittäessään heittää hieman valaista tätä teimme kyselyyn.

Tässä tutkimuksessa, SUV max oli merkittävästi liittyvät kasvaimen koon ja syvyys invaasio, joka on yhtä mieltä Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia , kuten paksusuolen syöpä [21], haimasyövän [22] ja rintasyövän [23]. Tärkeämpää, meidän tietojemme mukaan, pitkäaikainen aspiriinin käyttö ennen diagnoosia CRC korreloi negatiivisesti FDG ottoa ensisijaisen vaurioiden ja osoitti merkittävää parannusta PFS.

Kuten tiedetään, FDG kertymä käytetään indeksi nousi glukoosin aineenvaihduntaa ja markkerina kasvaimen elinkelpoisuus joille aste FDG oton oletetaan heijastaa kasvaimen aggressiivisuus [24], [25], [26]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että FDG otto on epäsuora osoitus kasvaimen hypoksia [27]. Hypoksia tekee kasvainsolujen invasiivisia fenotyyppi ja vähemmän altis sädehoidon ja kemoterapia-aineiden [28], [29]. Tämä kävi ilmi kliiniset tutkimukset, jotka osoittivat, että kasvaimen hypoksia liittyy huono tautivapaan ja yleistä eloonjäämisluvut useiden syöpätyyppien [30]. FDG myös heijastaa kasvaimen erilaistumista [31] ja geneettinen mutaatio asema [32]. Tutkimuksessa, jossa keskitytään CRC, SUV esilääkitystiedot F-18 FDG-PET /TT voitaisiin käyttää hyvänä sijaismerkkiaineena ennustamiseen sairauden etenemisen [33]. Siksi FDG otto katsotaan nyt olevan käyttökelpoinen korvike in vivo biomarkkerina lavastus ennustaminen kasvaimen aggressiivisuus ja hoitotulokseen.

Vaikka välitön vaikutus asetyylisalisyylihapon FDG otto on edelleen tutkimaton prepositio, kehittyvien todisteet ilmoitetaan että aspiriini on mukana muotoiluun kasvaimen mikroympäristössä, joilla voi olla vaikutusta FDG kertymä [34]. Kuten tunnettua, aspiriini inhiboi sekä COX-1 ja COX-2; mutta se inhiboi ensisijaisesti COX-1. Koska verihiutaleet on rajallinen kyky tuottaa COX-1 de novo [35], annettiin suun kautta aspiriinia alhaisilla annoksilla, kerran päivässä saa aikaan lähes täydellinen poistaminen verihiutaleiden COX-1 [36]. Päinvastoin, hyvin suuria annoksia aspiriinia ( 1000 mg), älä saavutetaan riittävä systeeminen pitoisuus COX-2-aktiivisuutta [37], ja tämä inhibitio voidaan säilyttää vain toistuva annostus kolme tai neljä kertaa päivässä [38]. Lisäksi suurempi annos aspiriinia eivät entisestään parantaa CRC selviytymistä [39]. Havainto aspiriinin hyöty pieninä annoksina syövän ehkäisyyn, paikantaa verihiutaleiden toimintaan aspiriinin keskellä sen tuumorin vastaista tehokkuutta. Tähän mennessä ainakin 20 angiogeenisten säätelevä tekijöitä on tunnistettu verihiutaleiden, kuten verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF), verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF), fibroblastikasvutekijä (FGF), angiostatiini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä ( IGF), mukaan lukien sekä pro-ja anti-angiogeenisten tekijöiden [40]. Liikatuotanto pro-angiogeenisten tekijöiden ja /tai alentuneesta angiogeneesin molekyylit katsotaan olevan vastuussa kasvaimen verisuonten poikkeavuuden ja vihamielisyydestä kasvaimen microenvironment [41], [42]. Palauttaminen pro-ja anti-angiogeeninen tasapainon kasvaimet voivat ”normalisoitua” kasvaimen verisuonistoon ja siten epäsuora vähentää vihamielisyyttä TME [43]. Koska runsas joukko positiivisia ja negatiivisia angiogeneesin sääntelyviranomaisten sisältämän verihiutaleet, verihiutaleet voivat olla kyky stimuloida jokaisessa vaiheessa kasvaimen angiogeneesiä ja muokata TME. Itse asiassa viime aikoina -tutkimuksessa suoraan osoitettu, että aspiriinin muuttavat kasvain mikroympäristön T-solulymfooma hiirimallissa, joka osoitti, että suun kautta aspiriinia hiirille profylaktisesti seurasi muutoksia Biofyysisten, biokemiallisten ja immunologisten koostumus kasvaimen microenvironment suhteen PH, liuenneen O2 ja glukoosi [44].

Tässä tutkimuksessa, löysimme aspiriinin kykyä vähentää SUV max ensisijainen CRC vaurioita, kun taas ei osoittanut prognostista tietoa SUVmax ensisijaisen vauriot . Vaikka jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että FDG-PET on ennusteen arvioinnissa joillekin maligniteetteja [45], [46], [47], ohi tutkimukset kohdistuivat pääosin vaihe IV CRC [48]. Tutkimuksemme mukana vain kokoisen CRC ja on yhdenmukainen tulosten Lee.JE [49]. Aspiriinin käyttö ennen diagnoosia todettiin liittyvän aikaisemmin kasvain vaiheessa CRC [50], [51], mutta se oli kuulu tämän tutkimuksen, jossa arvioidaan pitkäaikainen käyttö aspiriinin tarjoaa suotuisa vaikutus pysähdyspaikan ominaisuudet CRC. Tärkeimmät ennustetekijöiden tässä tutkimuksessa PFS oli kasvain vaiheessa, etenkin solmukohtien vaiheessa.

On joitakin rajoituksia tässä tutkimuksessa: ensinnäkin koko tämän tutkimuksen oli suhteellisen pieni. Tämä johtui siitä, että PET /TT skannauksen ennen CRC leikkaus ei ole protokolla meidän laitos; Toinen kesto seuranta-aika oli suhteellisen lyhyt. Kuitenkin viime analyysi osoitti, että useimmat relapseja esiintyy 2 vuoden kuluessa leikkauksesta. Kolmanneksi immunohistokemiallinen tietoa glukoosiaineenvaihdunnan peräsuolen syöpä oli poissa. Siksi biologinen selitys korrelaation aspiriini ja FDG keskittymisen ja käyttäytymistä kasvain ei ollut ehdotettu.

Johtopäätös

Yhteenvetona tämä tutkimus on suhteellisen pieni analyysi, mutta korostetaan se, että FDG kertymisen ensisijainen CRC pitkän aikavälin aspiriinin käyttö on huomattavasti alhaisempi kuin niissä ilman aspiriinin käyttöä. Vaikka suurempi määrä potilaita on tarpeen, nämä tulokset osoittavat, että aspiriinin voi välittää muutokset CRC biologinen ominaisuus. Näin ollen tämä tutkimus tarjoaa uuden mahdollisuuden FDG-PET /TT voidaan käyttää invasiivisen arviointi syövän ehkäisyyn strategioita. Validoida tätä ajatusta edelleen tulevaisuudentutkimuksista suuremmalla määrällä potilaita ja kliinistä seurantaa tarvitaan. Lisäksi olisi tutkittava, onko FDG-PET /TT voi ennustaa todellinen vastaus aspiriinia sekä eloonjäämisaste.