Krooninen sairaus

tiivistelmä

Yhteydet kartoitus on viime aikoina kehitetty tekniikka löytää taustalla yhteyksiä eri biologisten valtioiden perustuu geeneihin ilme yhtäläisyyksiä. SscMap menetelmän on osoitettu antamaan parannetun herkkyyden kartoitus mielekkäitä yhteyksiä johtaa testattavissa biologisia hypoteeseja ja tunnistaa lääke-ehdokkaiden erityisen farmakologisen ja /tai toksikologisista ominaisuuksista. Haasteita kuitenkin edelleen siitä, miten priorisoida useita löydetty yhteyksiä puolueettomasti siten, että menestys oli jokin seuraavista-up tutkimus voidaan maksimoida. Olemme käyttöön uusi käsite, geeni-allekirjoitus häiriön, jonka tavoitteena on testata, onko nimetyllä yhteys on riittävän vakaa vastaan ​​järjestelmällinen vähäisiä muutoksia (häiriön) ja geeni-allekirjoitusta. Olemme soveltaneet perturbaatiomenetelmällä kolme riippumatonta aineistoja saatujen GEO tietokannasta: akuutti myelooinen leukemia (AML), kohdunkaulan syöpä, ja rintasyöpä käsiteltiin letrotsolin. Osoitamme, että häiritseekin lähestymistapa auttaa tunnistamaan mielekkäitä biologisia yhteyksiä, jotka viittaavat merkittävin ehdokaslääkeaineita. Kun kyseessä on AML, huomasimme, että vallalla yhdisteet olivat retiini- happoja ja PPAR aktivaattoreita. Kohdunkaulan syöpä, tuloksemme ehdotti, että potentiaaliset lääkkeet ovat todennäköisesti ottamaan EGFR koulutusjakson ja rintasyöpä aineisto tunnistimme ehdokkaita, jotka ovat mukana prostaglandiinien eston. Niinpä geeni-allekirjoituksen perturbation lähestymistapa lisätään todellisia arvoja koko yhteyden mapping prosessin, jolla lisätään spesifisyys mahdollisten terapeuttisten ehdokkaista.

Citation: McArt DG, Zhang SD (2011) tunnistaminen Candidate Pienet Molecule Therapeutics Cancer Gene-Signature häiritsemisestä in Connectivity Mapping. PLoS ONE 6 (1): e16382. doi: 10,1371 /journal.pone.0016382

Editor: Diego Di Bernardo, Fondazione Telethon, Italia

vastaanotettu: 20 syyskuu 2010; Hyväksytty: 14 joulukuu 2010; Julkaistu: 31 tammikuu 2011

Copyright: © 2011 McArt, Zhang. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat osaston työllisyys- ja oppiminen sen ”vahvistaminen kaikki-Island Research Base” aloitteesta. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eri biologisten valtioiden on omat ominainen geeni-ilmentymisen profiilit, ja nämä profiilit ne noudattavat solun ja tarjoavat käsityksen mahdollista effektorit vaikuttaa fenotyyppiin. Piirre mikrosiru geeniekspressioprofiilien on kyky erottaa tautitiloja ja että normaalin valtioiden [1] – [3]. Ero geenien ilmentyminen voidaan muotoilla kyselyn geeni allekirjoitus perustuu asiaan geeneihin noutaa tilastollisen erilaistumista. Tämä voi muodostaa perustan sairauden geeni-huume yhteyden löytämisen mahdollisten ehdokasmaiden terapeuttisten. Tällainen yhteys erilaiset kentät on kyky ehdottaa vaihtoehtoisia hoitoja sairauksiin, jotka ovat usein huolellisesti hankitaan yli pitkiä aikoja tietyllä tunnetulla efektori /estäjä [4].

Connectivity Map käsite otettiin ensimmäisen kerran käyttöön Lamb

et al.

(2006) kuin pyrkimys puuttua yksi keskeisimmistä haasteista biolääketieteen, vahvistaa yhteyksiä geenien, lääkkeiden, ja sairaudet [3]. Perusperiaatteena on, että geenien ilmentyminen erilaistumisen voi riittävällä tavalla biologinen tila, jolla muotoilua yhteyden kahden tilan välillä voidaan tehdä vertaamalla niiden genomista allekirjoitukset. Keskeiset osat muotoilla tällaisen yhteyden ovat 1) keskeinen tietokanta geeniekspressioprofiilien, 2) kyselyn geeni allekirjoitus, ja 3) algoritmi, joka käyttää kaavoja luomaan yhteyksiä [1]. Koska jatkokehitys kun alkuperäisen Connectivity Map käsite, Zhang ja Gant (2008) kehitti yksinkertaisemman ja yhtenäistä suorittamisesta yhteyden kartoitus [5], joka toteutettiin sscMap (tilastollisesti merkitsevä yhteys ”map), joka tarjoaa tutkijoille kyky tehdä tilastollisesti merkittäviä yhteyksiä kyselyn geeni allekirjoitukset (geeni luettelot analysoitavan) ja viite profiilit (geeni listoja käytetään viittausta liitettävyys kartoitusprosessin) [6].

yhteydet kartoitusmenetelmiä, sscMap erityisesti, jotta on mahdollista, että vaihtoehtoisten terapeuttisten ja uusien sovellusten olemassa olevien lääkkeiden [3], [5], [7]. Liittämiselle kartoitus lähestymistapaa on sovellettu tutkimuksia löytää ehdokas terapeuttiset neuroblastooma ja maksasyövän [8], [9]. Se oli hyödyllinen resurssi näissä tapauksissa kuin ennuste tämäntyyppisten syöpien ovat erityisen huono. Tämä on tärkeä tekijä, joka lisää mahdollisuuksia tarjoamaa mahdollisuutta näitä tekniikoita. Muita mielenkiintoisia tekniikoita, jotka ovat kehittyneet alkuperäisestä Connectivity Map konseptin ovat tarkastelleet käsitellään toimintatavasta ja molekyylitason vaikutuksia Poiketen ”huume verkko (DN)” [10]. Iorio

et al.

Kehittänyt työkalun tutkia DN ja kysellä sitä undescribed yhdisteiden luokitusta. Toinen alue tarkasteltiin by Iskar

et al.

Oli hyödyntää suodatus ja normalisointi vaiheet parantaa signaalikohinasuhdetta ja selventää lääkkeiden aiheuttaman palautemekanismeja käyttämällä Connectivity Map [11]. sscMap eroaa näistä lähestymistavoista tutkimalla Avenue valita vankka ehdokkaiden mahdollisuudet muuttaa fenotyyppi tautia modifioitua puitteissa alkuperäisen Connectivity Map. Ottamalla käyttöön uusi sijoitusta ja pisteytys järjestelmä se tarjoaa takeet ja suojaa vääriä positiivisia. [5].

soveltaminen menetelmää, joka mahdollistaisi tehostetun herkkyys terapeuttisessa ehdokkaan valinnassa tarjoaisi houkuttelevan synergia sscMap käsite. Kautta tapa lisätä luottamusta terapeuttista potentiaalia se lyhentää luetteloa haetun ehdokkaiden ja lisäävät mahdollisuus onnistunut soveltaminen. Jotta mahdollisimman yhteyksiä näiden valtioiden on tärkeää, että valintaprosessi pystyy ennustamaan ehdokkaita tarkasti. Herkkyys ja spesifisyys sscMap varmistaa paluun tilastollisesti merkitsevä yhteyksien ja kertymistä terapeuttisen ehdokkaita, mutta se on, miten nämä paremmuusjärjestykseen maksimoimaan tehokkuus on tärkeää. Tämän saavuttamiseksi otettiin käyttöön uusi käsite, geeni-allekirjoitus häiriön, joka auttaa löytämään mielekkäitä biologiset yhteydet, jotka ovat kestäviä ja stabiileja järjestelmällinen pieniä muutoksia (häiritseekin). Lyhyesti, tämä testi kestävyyttä kanssa yhteyksiä geenin allekirjoitusten ja vertailuprofiilien saadaan jättämällä pois kunkin geenin (probeset) kerran, jossa vaihto, ja todistamassa sen vaikutus samanaikaisen listaus mahdollisesti yhteys terapeuttisen ehdokkaita. Häiriön vakautta pisteet (katso Menetelmät osasta tarkka määritelmä ja menettely) lasketaan kullekin ehdokkaan, joiden maksimipistemäärä on 1 osoittaa, että ehdokas terapeuttinen kyseessä oli vakaa ja vankka vastaan ​​häiriön analyysissä. Aleneva pisteet osoittaisi, että hakijat eivät olleet riittäviä kaliiperi vaatia välitöntä huomiota. Säätiö Tämän lähestymistavan avulla käyttäjä voi saada luettelon mahdollinen ehdokas yhdisteitä, jotka ovat esiintyneet vahvasti keskuudessa sisäänrakennettu ydin tietokanta vertailuprofiilit. Laajentaminen tämä lähestymistapa ymmärtää terapeuttisen voimatreeni puolueettomalla tavalla tehostaisi hyödyllisyys sscMap. Tämän arvioimiseksi olemme kehittäneet menetelmän tämän häiriön testaukseen sijoittua lääkeaihioihin niiden kyky kestää näitä pieniä muutoksia allekirjoituksen geenin luettelosta.

Tutkimme tätä lähestymistapaa kolme julkisesti saatavilla aineistoja päässä GEO tietokanta [12]. Olemme saavuttaneet kuratoinut mikrosirujen aineistoja kohdunkaulan syövän, akuutti myelooinen leukemia ja rintasyöpä (letrotsoli käsitelty) [13] – [15]. Kunkin tapaustutkimus raakadata ladattiin Affymetrix CEL muodossa ja tarvittavat tiedot garnered paketteja Bioconductor suite [16].

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on sairaus, jossa on erityisen huono ennuste. Se on sairaus, jossa epänormaaleja myelooisessa verisolut tuotetaan ja kertyvät ääreisverenkierron ja luuytimen [17]. AML on korkea geneettinen heterogeenisyys ja tämä tekee kohdennettua hoitomuotojen haastavaa [18]. GEO kuraattori aineisto (GSE9476, tyyppiä HG-U133A) sisälsi 64 näytettä, 38 terveiltä luovuttajilta ja 26 AML potilaista. Haasteet voittamisessa heterogeenisyys ovat johtaneet tutkijat käyttää suurikapasiteettisia teknologia yrittää tunnistaa geenien epänormaali lauseke kehitelty erityisiä tai vähemmän myrkyllisiä hoitojen [14].

Kohdunkaulan syöpä on toiseksi yleisin syöpätyyppi naisten maailmanlaajuisesti, ja suurin osa kehittyneiden havaituista tapauksista kuolla [19], [20]. Kohdunkaulan syöpä soluilla karyotyyppi muutos monimutkaisuuden ja arvellaan, että luonnehdinta tämän geneettisen vaihtelun auttaa paljastamaan geenejä ensiarvoisen kohdunkaulan syövän kehityksen [13]. Aineisto on kohdunkaulan syöpää (GSE9750, tyyppiä HG-U133A) sisälsi yhteensä 66 näytettä, joista 24 oli normaali kohdunkaulan epiteelin, 33 ensisijainen kasvaimia ja 9 solulinjoissa. Meidän analyysi 9 solulinjojen pois vaihtelun vähentämiseksi.

Rintasyöpä on yleisin syöpä naisilla. Estrogeeni hormonit ovat tärkeitä säätelijä fysiologisia prosesseja, ja niillä on rooli rintasyöpäsolujen lisääntymistä sitoutumalla niiden tutkittavaan reseptoriin [21] ja siksi tarjota terapeuttista väylä käsittely antagonismin estrogeenien toimista [22]. Letrotsoli, aromataasinestäjä, levitettiin rintasyöpäpotilaiden viime tapaustutkimus ja geneettiset profiilit tutkittiin. Aineisto (GSE5462, tyyppiä HG-U133A) sisälsivät 116 näytteet pariksi tutkimuksessa otetaan koepaloja ennen ja jälkeen (10-14 päivä) letrotsolin hoitoa ja se tarjosi eri skenaariota kahdesta ensimmäisestä aineistot yhteystestissä kartoittamista.

tulokset

akuutti myelooinen leukemia

Euroopan AML geeni allekirjoitus.

Kahden otoksen t-testillä (26 AMLs vs 38 Terve) on AML aineisto palautetaan 186 merkittävä differentiaalisesti ilmentyvien geenien kanssa odotettu määrä vääriä positiivisia (ENFP) 1. Tämä lista suodatettiin sitten poistamalla ne geenit, joiden keskimääräinen log2 ilmaisu intensiteetit olivat alle 6 sekä terveen ja AML ryhmiä. Asettaminen vähintään log2 intensiteetti 6, joskin hieman mielivaltainen, perustui meidän aikaisempaa kokemusta työskentelystä Affymetrix paneelit, sen tarkoituksena oli, että kirkkaat antureilla fluoresenssin voimakkuus ylittää tietyn kynnyksen antaa luotettavampia tuloksia. Tämä suodatus luminoivan vähensi geeni luettelon 118. lisääminen edelleen tiukkuutta analysoimalla kertaiseksi muutoksia, joissa hyväksymällä kynnys 1 absoluuttisen log2-suhde vähensi lista 105 merkittäviä geenejä. Johtamiseksi edustava geeni allekirjoitus, erilaiset luettelot laadittiin ensimmäisen 105, 50, 30, 20 ja 10, alkuun paremmuusjärjestykseen geenien p-arvo. sscMap analysoitiin nämä geeni allekirjoitukset eri pituus ja geenin allekirjoitus on määritetty olevan yksi, joka palasi luettelo hakijan yhdisteiden pitkien, ja edelleen analysoitiin perturbaatiomenetelmällä. Luominen 30 hämminki allekirjoituksia perustuu alkuperäiseen geeni allekirjoitus, nämä 31 geeniä allekirjoitukset yhteen otettiin uudelleen analysoitiin sscMap ja häiriön vakautta kunkin ehdokkaan yhteyden saatiin.

Liitännät huumeita.

AML tapaustutkimus antoi viisi yhdisteitä, joilla on merkittävä käänteinen yhteydet AML (katso yläreunassa taulukko 1). Inverse yhteys tarkoitetaan tässä yhteydessä negatiivinen setscore määritelty yhtälöllä. (6) in [5]. Negatiivinen setscore tarkoittaa, että biologisen tilan kollektiivisesti edustaa viite sarja vastakkaisia ​​biologisen tilan edustaa geeniä allekirjoitus. Tässä nimenomaisessa tapauksessa, jossa AML, se tarkoittaa, että nämä lääkeaihioihin kaikilla on mahdollisia vaikutuksia torjua AML sairaustilasta. Kukin ehdokas sitten paremmuusjärjestykseen niiden setsize (sarjat), jos siinä tapauksessa, että häiriön stabiilisuutta (PS) ovat yhtä suuret. Oli vain yksi ehdokas, jolla on häiriön vakavuus 1. Tämä viittaa siihen, että yhdiste 5186223 oli vakaa ehdokas koko häiriön kokeen vaikka se oli setszie on 1. SetSs varten ehdokkaita vaihdellut 4 1, joka oli alhainen mutta käänteinen yhteydet noudetaan olivat suhteellisen vahvoja, edustaa negatiivinen setscores vaihtelevat -0,3879–0,2377.

kirjallisuutta 5186223 on niukkaa ja Prestwick-691, seuraavaksi parhaaksi ehdokas, seuraa puku niukasti tietoa. Aromaattinen retinoidi TTNPB on osoitettu olevan keskeisessä asemassa alenevassa leviämisen melanoomasolujen alle rexinoid ja retinoidi hoito [23]. Co-dergocrine mesilate stimuloi presynaptisia dopamiinireseptoreita joka estää noradrenaliinin erittymistä ja noradrenaliinin jotka on osoitettu lisäävän leviämisen joidenkin syöpien [24]. Iloprosti synteettinen prostasykliinianalogi, on ehdotettu ehdokkaaksi terapeuttisina syöpään. Se vähentää kasvainsolujen tarttumisen endoteeliin sitoutumalla prostasykliinin reseptoriin ja on raportoitu olevan antimetastaattista vaikutusta [25]. Kaikki nämä viisi yhdisteillä on negatiivinen yhteys pisteet kuin AML geeni allekirjoitus, mikä viittaa siihen, että ne voivat toimia lääkekandidaatteina hoitoon AML, tai täsmällisemmin, niillä kaikilla on mahdollisuus työntää biologisen tilan edustaa AML potilaat takaisin lähemmäs biologiseen edustama tila terveiden luovuttajien.

Haitallisia yhdisteitä noutaa AML tapaustutkimus antoi listan neljä yhdisteistä, joiden häiriön vakautta 1 ja sarjaa ainakin 5, pohja taulukon 1 (solasodiinia, tranyylisypromiini, dilatseeppi ja neomysiini). Solasodiinia on glykoalkaloidit, joka voi olla rooli ihosyövän suojeluun [26]; tranyylisypromiini on monoamiinioksidaasiestäjä, monoamiinioksidaasi alassäätöä mahdollisena indikaattorina syöpäriskin [27]; dilatseeppi on estäjä ekvilibratiivisen kuljetuksen nukleotidin [28]; ja neomysiini on estäjä fosfolipaasi C, joka on tärkeä rooli signaalitransduktioreitteihin. Tämä lista, oli jälleen suodatetaan sisällyttää ehdokkaille että kestänyt häiritseekin stabiilisuustestin (pohjassa taulukko 1). Ehdokkaita paremmuusjärjestykseen niiden PS ja sitten sarjaa alenevassa järjestyksessä. SetNos vaihteli 0,1551-,2588. Se, että näillä yhdisteillä on positiivinen yhteyksiä AML osoittavat, että ne voivat saada aikaan transkription vastaus samanlainen kuin havaittiin AML. Yleensä yhdisteitä, joilla on vahva positiivinen yhteydet taudin allekirjoitus ei saa käyttää ehdokas terapeuttisina että tauti. Kuitenkin niiden tiedossa tila toimia voitaisiin kuitenkin antaa arvokasta tietoa siitä, mekanismeista, jotka ovat heikentynyt tai vaarantunut sairauden tilassa. Kattava luettelo huumeiden yhdistetty AML geeni allekirjoitus löytyy täydentävässä taulukossa S1.

Kohdunkaulan syöpä

kohdunkaulan syöpä tapaustutkimus listan 575 geenien saatiin kanssa ENFP 0,1. Suodattaminen geenit vaatimalla vähintään log2 intensiteettejä 6 molemmissa ryhmissä, ja ehdoton log2 ilmaus suhde yli 1, luettelo 210 merkittäviä geenejä p-arvo on saatu. Gene allekirjoitukset sitten formuloida sisältämään 210, 100, 50, 30, 20 ja 10, korkeimmilla sijoilla geenejä, kuten edellä. Nämä geeni allekirjoitukset eripituisia Sitten esitettiin sscMap ja useita merkittäviä yhdisteitä tutkitaan geeni allekirjoitus pidettiin arvokkaimpia edelleen tarkastelemalla jonka perturbaatiomenetelmällä, sillä oli vain kaksi ehdokasta lääkkeitä 50-geenin allekirjoitus ja palaavat ei ehdokkaita tahansa lyhyempiä profiileja. Häiritsemisestä allekirjoitukset syntyi, ja yhdessä alkuperäisen, nämä esitettiin sscMap ja tulokset analysoitu. Luettelo huumeet merkittäviä yhteyksiä kohdunkaulan syövän geeni-allekirjoitus sitten lajiteltu niiden hämminki vakautta. Kuvio 1 esittää merkittäviä yhteyksiä suhteessa setscore vastaan ​​setsize (vihreä) efek- korkea häiritseekin pisteet ja setsize korostettu muita kuin vihreä.

Green- merkityksellisiä yhteyksiä; Blue- merkittävä negatiivinen yhteys setscores korkea PS ja suuret setszie; Red- merkitsevä positiivinen yhteys setscores korkea PS ja suuri setsize.

Liitännät huumeita.

Kohdunkaulan syöpä tapaustutkimus palasi listan 16 ehdokasta yhdisteet PS 1 joiden ilmentyminen profiilit kääntäen kytketty kohdunkaulan syövän geeni allekirjoitus (ks päälle taulukko 2). Top ehdokkaat korkea setsize oli trikostatiini A flufenatsiini ja 15-delta prostaglandiini J2. Trichostatin A, histonideasetylaasi- (HDAC) estäjä, on käytetty syöpätutkimuksessa; se tarjoaa uudenlaisen lähestymistavan hoitoon solunsalpaajaresistentti kasvainten parantamalla herkkyys DNA vaurioittavat aineet [29]. Flufenatsiini on antipsykoottinen lääke ja jäsen fenotiatsiini-ryhmän, joka on ehdotettu, joilla on antiproliferatiivinen vaikutus, ja ne voivat olla onnistuneita syövän vastaisina aineina [30]. 15-delta prostaglandiini J2 on osoitettu olevan soluproliferaation inhibointi in syöpien peroksisomiproliferaattoreilla aktivoituvan reseptori-gamma-riippuvaisen riippumattomien mekanismien kautta [31].

oli 3 lääkkeitä, jotka olivat positiivisia liitäntä tulokset kohdunkaulan syövän allekirjoitusta häiriön vakautta 1 ja sarjaa 5 (diphemanil metilsulfate, rilutsoli ja sulfametoksatsoli) yhdessä genistein ja paklitakselin joka oli PS mutta suurempi sarjoiksi. Diphemanil metilsulfate, rilutsoli ja sulfametoksatsoli oli setscores vaihtelevat 0,1180-+0,0853 (top of kuva 1). Diphemanil metilsulfate on synteettinen kvaternaarinen ammoniumyhdiste [32], mutta vähän tiedetään sen käyttöä syövän tutkimukseen. Rilutsoli, ionikanavan modulaattori, on osoitettu olevan estrogeenin reseptori stressi inhibitio DNA-synteesin ja apoptoosin tietyissä solulinjoissa [33]. Sulfametoksatsoli, antibakteerista ainetta, on käytetty infektioiden hoidossa syöpäpotilailla, yhdistettynä trimetopriimin minimaalisella myrkyllisyys [34]. Kattava luettelo huumeiden kytketty Kohdunkaulan syövän geeni allekirjoitus löytyy täydentävässä taulukossa S2.

Letrozole käsitelty rintasyövän

letrotsolin käsitelty rintasyövän tutkimus oli esimerkki, jossa vastakkaiseen suuntaan aiempien esimerkkien haettiin. Täällä etsisivät yhdisteitä, joilla on samanlainen vaikutus kuin letrotsoli, jossa ehdokkaita vastakkaisessa kallistumassa jonka rooli, joka oli erottuva letrotsolin. Kokoamisessa geeni allekirjoitus, t-testejä palasi listan 33 geenien käyttäen ENFP 3. Koska tämä oli hallittavissa lista, ja luultavasti liittyviä suoria hoidon vaikutuksesta, ei enää tiukkuus suodattimia levitettiin mikä poistaa kokeilija osallistumista. Kuten edellä mainituissa kahdessa tapauksessa, allekirjoitukset luotiin käyttämällä 33, ensimmäinen 20 ja 10 ensimmäistä merkittävimmistä geenejä. Ne analysoitiin sscMap ja lukumäärän perusteella huumeiden geenin allekirjoittamista valittiin häiritseekin analyysiä, kuten on kuvattu esimerkeissä edellä. Allekirjoitus palasi listan 461 lääkkeitä merkitsevä yhteys siihen, 312 oli positiivinen yhteys pisteet, 304 oli häiriön vakavuus 1. paluu 304 yhdisteiden on heijastusta allekirjoituksen koottu seurauksena t-testin, joka näyttäisi on erilaisia ​​vaikutuksia geenit. Koska tämä oli suuri määrä, luettelo edesauttoivat suodatettu setsize. Yhteensä 30 lääkekandidaatteina muotosulkeisissa tulokset haettiin täyttävä PS = 1 ja asetetaan (katso yläreunassa taulukko 3). Joukot tämän listan vaihteli 19-6 kanssa SetNos 0,6797-0,2719.

Liitännät huumeita.

huippuluokan yhdisteitä, kuvassa 2, oli kaksi edustava phenothiazines; klooripromatsiini ja flufenatsiinilla. Chlorpromazine on osoittanut sytotoksisuusmekanismin kohti syöpä- solulinjat, ja on olemassa todisteita siitä, että voi olla antineoplastisia vaikutuksia psykoosilääkkeiden yleisesti, skitsofrenia saavilla potilailla psykoosilääkkeet ottaa pienentää syöpäriskiä [35]. 15-delta prostaglandiini J2 myös esittää yhdessä nordihydroguaiaretic hapolla ja resveratrolin. Nordihydroguaiaretic happo, 5-lipoksigenaasin inhibiittorin on osoitettu toimivan johtavan yhdisteen, jolla on kyky indusoida tyypin apoptoosin (anoikis), jolla ei ole havaittavaa toksisuutta [36]. Resveratrol, luonnossa esiintyvä fytoaleksiinin läsnä rypäleet, on tutkittu sen terapeuttisia vaikutuksia syövän ja sen kemoterapeuttista ja chemopreventive kyvyt [37].

Green- merkityksellisiä yhteyksiä; Blue- merkitsevä positiivinen yhteys setscores korkea PS ja suuret setsize; Red-merkittävä negatiivinen yhteys setscores korkea PS ja suuri setsize.

vastapäätä yhteyksien letrotsoli käsitelty rintasyövän tietosarjat listan 6 yhdisteistä, joissa sarjaa oli mukana häiriön vakautta 1, (alempi puolisko kuvion 2), jossa on estradioli mukana PS, on läsnä 10 11 Säilyvyyskokeiden koska sillä on laaja sarjaa 37. sarjaa vaihteli 6-37 kanssa SetNos vaihtelee -0,5622–0,1921. Huippuluokan yhdisteet olivat wortmanin ja genisteiiniä. Wortmanniini, estäjä PI3K, ja genisteiini, kasviestrogeenia alaspäin säätäminen tyrosiinikinaasin, on käytetty syövän tutkimus osoittaa inhibition syövän liikkuvuutta ja EGFR signaloinnin inhibition, vastaavasti [38], [39]. Kattava luettelo huumeiden liitetty letrotsolin saaneista rintasyöpägeenin allekirjoitus löytyy täydentävässä taulukossa S3.

Keskustelu

akuutti myelooinen leukemia

AML on heterogeeninen sairaus, jossa kohdennettuja hoitomuotojen on syntynyt katsomaan histonideasetylaasi estäjiä, demetyloimalla aineita, famesyylitransferaasin ja FLT-3-inhibiittorit, mutta jos ensimmäinen täsmähoitoihin on all

trans

retinoiinihappo (ATRA) [40]. Tulokset esitetään taulukossa 1 toimitetaan kaksi ehdokasta, joista tietoja on varsin vähäinen kannalta syövän hoidossa, 5186223 ja Prestwick-691, joten tulkinta niiden käyttökelpoisuutta terapeuttisina on hillitty ja aiheuttaa mielenkiintoisia laboratoriokokeissa ja muistutuksen tiedot, jotka eivät saa on tällä hetkellä saatavilla lääkekehityksen.

TTNPB on retnoic happo, joka sitoutuu retinoiinihapporeseptorin (RAR), joka on houkutteleva yhteydessä annettava määrä kirjallisuutta ATRA hoitamista varten AML alatyypin akuutti promyelosyyttinen leukemia [ ,,,0],41], [42]. On raportoitu, että AML2 ja AML1 ilmentyminen voidaan indusoida retinoiinihapon kanssa ATRA, joilla on vähentynyt vaikutus ei-M3 AML (mitä tahansa muuta kuin akuuttia promyelosyyttinen leukemia), sellaisena kuin se toimii RAR reitti [43], [44]. Tästä huolimatta retinoidi erilaistuminen hoito on saatu lupaavia tuloksia

in vitro

[45]. Äskettäin Tsai

et al.

Ovat ehdottaneet, että on suuri affiniteetti retinoiinihappo-X-reseptori (RXR) voi olla ehdokkaana kuin M3 AML hoito, jossa on myös, että tämä on mahdollista kostimulaatio Sekä RAR ja RXR reseptorit olla mukana erilaistumista kuin M3 AML [46]. Oli mielenkiintoista, että iloprosti oli läsnä. Iloprostin on osoitettu inhiboivan kasvaimen muodostumista rooli aktivointi PPAR tumareseptorien [47]. Se on myös estävä vaikutus transformoiva kasvutekijä (TGF), sytokiini, joka edistää erilaistumista Th17 soluja. Th17 solut on sanonut edetä tai tukea kehittämiseen AML [48]. Tämä yhteys oli osoitus useita reittejä ja monimuotoisuus kohdennettuja terapeuttisten ja puolestapuhuja laboratoriotutkimuksessa ymmärtämään edullisin hoitoja yksilöille. Co-dergocrine mesilate ehdokkaaksi terapeuttinen oli mielenkiintoinen havainto olevan estäjänä noradrenaliinin se voi olla rooli lasku syövän leviämisen stimuloimalla presynaptisia dopamiinireseptoreita. Sillä on myös rooli sen aktivoitumisen vaikutusta geenien ilmentymiseen estrogeenin stimuloiman TGF- [49].

Kohdunkaulan syöpä

kohdunkaulan syövän Tulokset osoittivat Poiketen sijoilla ehdokkaat että vastakkaisessa kallistumassa, että estrogeeni on tekijä ehdokkaan valinnassa, ja on osoitettu, että estrogeenireseptori alfa (ER) on tärkeä aloittaja syöpä [50]. Tämä selittäisi läsnäolo estrogeenin liittyvät reittejä kielteiset luetteloon (yläosa kuviossa 1), rilutsolilla ja genisten mainittu. Diphemanil metilsulfate ei ole ilmeistä tietoa sen vaikutuksista syövän ja Sulfametoksatsolia käytetään sillä antibakteerinen terapeuttinen. SscMap kyky valita nämä ehdokkaat osoittaa sen lisääntyneestä herkkyydestä merkittävä luetteloon geenien analysoitu. Se, että sijoilla haitalliset ehdokkaat ovat joko estrogeenin tai läpäisemätön kohdunkaulan syöpä on todisteita siitä, että ne voivat olla tehottomia fenotyypin muuntamiseksi taudin suotuisasti.

Top terapeuttinen ehdokkaita kuvassa 1 (alempi puolisko) on trikostatiini A, flufenatsiini ja 15-delta prostaglandiini J2 pidettiin hyvää osumia trikostatiini A (TSA) jo käytössä tutkimuksissa hoitoon kohdunkaulan syövän yhdessä bortetsomibin ja nähnyt hidastaa kasvaimen kasvua [51]. Flufenatsiiniin koska jäsenenä fenotiatsiini perhe on käytetty psykoosilääke mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä on kyky indusoida apoptoosia ja osoittaa antituumorivaikutuksen

in vivo

[30]. 15-delta prostaglandiini J2 on osoitettu aiheuttavan kasvun pysähtymistä tai esto useissa kasvaimissa ja syövän solulinjoissa mukaan lukien rinta- ja paksusuolen kautta aktivoinnin PPAR [31], [52]. Että nämä kolme top osumia on erottaa sovelluksia osoittaa geneettinen vaihtelu kohdunkaulan syöpiä. Viimeaikaiset hoidot ovat yleensä kohti kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja endoteelikasvutekijä VEGF signalointipolkujen kanssa terapeuttisten keskittyy Adenosiinitrifosfaatti estäjiä ja monoklonaalisia vasta-aineita [53]. Kaikki kolme ehdokasta on osoitettu tutkimuksissa on vaikutusta EGFR polkuun TSA jotka on osoitettu parantavan herkkyyttä TRAIL vastustuskykyisten munasarjasyöpäsoluja estämällä EGFR-reitin [54]. Flufenatsiiniin on kalmoduliinista estäjä, jossa kalmoduliinilla välittämisessä kohoamista solunsisäisen Ca2 + aktivoimalla EGFR-riippuvaista signalointi [55]. Tämä on osoitus siitä, että geeni allekirjoituksen analysoitiin sscMap hakea valikoiva terapeuttisia nojalla yhteyksiä vahvoja ehdokkaita. Allekirjoitus oli melko pitkä lista asiaan geenien, jotka olisivat voineet johtaa vaihtelevia tuloksia. Tämä on tärkeä näkökohta häiritseekin lähestymistavan, joka voi poistaa ”heikompia” ehdokkaita sijoittamalla ne alempana luettelossa, joka toimii indikaattorina niiden halusta. Ehdokkaat edustettuina alaosassa taulukossa 3 viittaa samanlaisen transkription vastaus tauti. Heillä oli vahva määritteitä PS ja SetSize, siis mikä viittaa niiden kyvyttömyys hyötyä sairausfenotyyppi. Kuten edellä todettiin, että ER on tärkeä alkuunpanija tukee ehdokkaita alaosassa taulukon 3 (estrogeenin liittyvät tai läpäisemätön kohdunkaulan syöpä).

Letrozole käsitelty Rintasyöpä

Koska letrotsolin , aromataasi-inhibiittorin, tarjoaa alennusta estrogeenin se vaikuta todennäköiseltä, että lääkkeet, jotka olisivat läsnä haitalliset (Kuva 2 alempi puoli), olisi yhdisteitä, jotka liittyvät estrogeenin ja estrogeenireseptori tavoitteet. Tämä pätee valinta wortmanniini, estäjä PI3K, on ​​osoitettu olevan mitään vaikutusta estrogeenin riistää solulinjoissa [22]. Wortmanniini, että erityisesti tutkimuksessa käytettiin estämään PI3K /AKT-reitin palauttaa solujen herkkyyttä tamoksifeenia (antiestrogeeni) näyttää vuorovaikutusta ER ja kasvutekijän reseptorin reittejä. Läsnä olivat myös estradioli, genistein (phytoestrogen) ja dietyylistilbestrolin (synteettinen estrogeeni), jotka olivat indikaattorit mahdollisten haittavaikutusten, sillä kaikki nämä yhdisteet olisivat vastakkain tehosteen tarjoamaa letrotsolin hoito. Dietyylistilbestrolimono oli lääke annetaan raskauden ehkäisemiseksi keskenmeno (alkaen 1940 1960), joka nyt näyttää korkeampia lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään. Tyttärensä, nyt iässä diagnoosin, myös lisääntynyt rintasyövän esiintyvyys, nopeudella suhteessa 2,5 verrattuna ei-dietyylistilbestrolimono altistuneet [56] – [58].

Top terapeuttinen ehdokkaat jotka toimitetaan kuvassa 2 (yläosa), (klooripromatsiini, flufenatsiini, 15-delta prostaglandiini J2, nordihydroguaiaretic happo ja resveratrol) ovat kaikki vahvoja hoitoja syöpätutkimuksessa. Fenotiatsiineihin (klooripromatsiini ja flufenatsiinilla) ovat lääkkeitä käytetään hoitoon kaksisuuntaisen, psykoottiset sairaudet, joissa klooripromatsiini ole osoitettu olevan kohtalaisesta estäviä vaikutuksia BCRP (rintasyöpä resistance protein), mikä vähentää sen monilääkeaineresistenssin vaikutuksia [59]. Resveratrol on monia sovelluksia syöpätutkimuksessa, koska se estää solujen tapahtumia liittyy aloittamista, edistäminen ja eteneminen [60]. 15-delta prostaglandiini J2 ovat nousemassa voimakas kasvaimen vastaisia ​​aineita, on osoitettu olevan kasvua estäviä vaikutuksia ja apoptoottisten valmiudet [61]. Nordihydroguaiaretic happo, resveratrolin ja 15-delta prostaglandiini J2 ovat terapeuttisia mukana prostaglandiinien esto [61] – [63] puolestaan ​​prostaglandiini indusoi aromataasin ilmaisun, indusoi myös Ciclooxygenase-2 (COX-2) ilmaisu [64], ja on rooli syövän synnyssä. Tämä polku on myös hyödyntävät letrotsolin joka on osoitettu estää aromataasin sääteli prostaglandiini [65], ja olisi ilmeinen yhteys näiden terapeuttisten.

sscMap n ehdotetut henkilöt ovat joko terapeuttisia, jotka ovat vahva osallistuminen syövän hoitoon tai voi toimia samalla reitin kuin letrotsoli viittaa siihen, että geeni allekirjoitus, vaikka se sisältää vain geenejä (probesets), voisi tarkasti yhteen mitattuja asiaankuuluvia ilmennystasoissa aineisto.