Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kaksikymmentä yhteisiä geneettisiä variantteja on yhdistetty riski peräsuolen syöpä (CRC) in genomissa laajuinen yhdistys tutkimukset tasalla. Koska suuret erot populaatioiden olemassa, yleistettävyys havainnot mihinkään tiettyyn väestö tulee varmistaa.

Tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli suorittaa yhdistyksen tutkimuksen välillä riskin vaihtoehdot: rs10795668, rs16892766 , rs3802842 ja rs4939827 ja CRC riski Kroatian väestöstä.

Methods

yhdistys tutkimus suoritettiin 320 peräsuolen syöpätapausta ja 594 valvontaa palvelukseen Kroatiassa. Me genotyyppi neljässä vaihtoehtoisessa aikaisemmin yhdistetty CRC: rs10795668, rs16892766, rs3802842 ja rs4939827.

Tulokset

Smad7 variantti rs4939827 (18q21.1) oli merkitsevästi yhteydessä CRC riski Kroatian väestöstä. C-alleeli, joka liittyy alentuneeseen, kertoimet (OR): 0,70 (95% CI: 0,57-0,85, p = 3.5E-04). Verrattuna TT homotsygootteja, riski väheni 34% heterotsygooteilla (OR = 0,66, 95% CI: ,47-,92) ja 52% CC homozygoottien (OR = 0,48, 95% CI: 0,33-0,72).

Johtopäätös

Tuloksemme osoittavat yhdistys rs4939827 kanssa peräsuolen syövän riskiä Kroatian väestöstä. Mitä suurempi vahvuus yhdistyksen verrattuna muihin tutkimuksiin ehdottaa asujaimisto- erityinen ympäristö- tai geneettisistä tekijöistä voidaan muokkaamalla -alueella. Lisää tutkimuksia tarvitaan edelleen kuvata roolia rs4939827 CRC. Todennäköinen syy epäonnistumiseen lisääntymään muiden 3 loci on riittämätön tutkimus voima.

Citation: Kirac I, Matošević P, Augustin G, Simunovic I, Hostić V, Zupančič S, et al. (2013) Smad7 Variant rs4939827 liittyy peräsuolen syöpäriski Kroatian Population. PLoS ONE 8 (9): e74042. doi: 10,1371 /journal.pone.0074042

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 29 toukokuu 2013; Hyväksytty: 24 heinäkuu 2013; Julkaistu: 16 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Kirac et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) vaikuttaa yli miljoona ihmistä maailmanlaajuisesti vuosittain [1]. Se on kolmanneksi yleisin syöpä ja neljänneksi yleisin syy syövän kuolleisuus [2]. Vaikka peräsuolen syöpä kuolleisuus on vähentynyt viimeisten kahden vuosikymmenen aikana Euroopassa [3], lisää sekä kuolleisuuden ja ilmaantuvuus on raportoitu Kroatialle [4]. Verrattuna muihin Euroopan maihin, Kroatia on sijalla 4

th kuolleisuuden sekä miehillä (Ikävakioitu rate, ASR: 25,4 /100,000) ja naisten (ASR: 13,1 /100000), mutta mukaan CRC esiintyvyys on sijoittunut 9

th miehillä (ASR: 44,4 /100,000) ja 15

th naisilla (ASR: 24,3 /100,000) [5]. Peräsuolen syöpä on toinen yleisin syöpä ja toinen yleisin syy syövän kuolemaan Kroatia [6]. Seulonta on käynnistänyt kansallisella tasolla vuonna 2005, niiden täysi vaikutus on vielä odotettavissa [7].

On arvioitu, että yli 30% vaihtelusta peräsuolen syöpä alttius johtuu geneettisistä tekijöistä ja valtaosa tämä näyttää johtuvan useita alhaisen riskin mutaatioita [8]. Tähän mennessä genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet 20 itsenäistä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), joka liittyy peräsuolen syövän riskiä [9-15].

Tiedetään, että osuus riskin alleelien CRC riski voivat vaihdella kesken väestö, joka johtuu esimerkiksi alleelifrekvenssit tai erityisiä kytkentäepätasapaino- (LD) rakenne, tai koska erityisesti geneettisten ja ympäristötekijöiden taustoja voi muuttaa vaikutusta varianttien [16,17]. Ymmärtäminen ero vaikutuksia eri populaatioissa saattaa auttaa paljastamaan tauti mekanismi, ja on tärkeää, että käännös tulosten riski ennusteen eri populaatioissa.

rooli riskin loci kolorektaalisyövässä esiintyminen on paljolti hyödyntämättä Kroatian väestöstä. Tässä artikkelissa, ryhdyimme roolin tutkimiseksi neljä riski loci: rs4939827, rs10795668, rs3802842 ja rs16892766 puolesta peräsuolen syövän riskiä Kroatian väestöstä.

Methods

Vuosina marraskuun 2008 heinäkuuhun 2009 yhteensä 338 kolorektaalisyövän tapausta rekrytoitiin osastojen leikkauksen kahdessa sairaalassa Zagrebissa, Kroatiassa. Vaikka molemmat sijaitsevat Zagreb, nämä erikoissairaanhoidon sairaalat houkutella potilaita eri puolilla maata. Tiedot ikä diagnoosin, sukupuoli, kasvainhistologiaa ja TNM kerättiin CRC potilasasiakirjamerkinnöistä ja histopatologia raportteja. Kahdeksantoista tapaukset jätettiin pois analyysistä, koska diagnoosi adenokarsinooma ei vahvistettu histopatologian raportissa. Etäpesäke tunnistettu leikkauksen tai vahvistanut kuvantamismenetelmiä otettiin huomioon arvioitaessa taudin etenemistä. Peräsuolen syöpätapausta luokiteltiin vaiheisiin mukaan American sekakomitean Cancer (AJCC) 7. painos [18].

594 verrokkia valittu ’10, 001 dalmatialaista ”tutkimus, jatkuva geneettisen tutkimuksen Kroatiassa. Tutkimukseen kuuluu noin kolmetuhatta yksilöt väestössä Split ja Vis ja Korčulan saaret Kroatiassa. Kontrollit poimittiin satunnaisesti, mutta rajoitteiden suhteen iän (+/- 5 vuotta) ja sukupuoli. Osallistujat henkilökohtainen historia pahanlaatuinen sairaus jätettiin kontrolliryhmään.

Tietoon perustuva suostumus saatiin kirjallisesti kaikille osallistujille. Tutkimuksen hyväksyi sopiva eettisten toimikuntien: eettinen komitea yliopiston Split Medical School ja eettiset yliopiston hallitus Hospital Center Sestre milosrdnice.

rekrytointi, ääreisverinäytteestä kerättiin kustakin aiheesta ja varastoidaan EDTA päällystetty pulloihin. DNA eristettiin käyttäen standardimenetelmiä. Tapauksissa, variantteja rs4939827, rs3802842, rs10795668 ja rs16892766 genotyypattiin käyttäen TaqMan SNP genotyypin määritys. DNA-näytteet valvonnan genotyypattiin mukaan valmistajan ohjeita Illumina Infinium SNP helmi mikrosiruja (HumanHap300v1 tai HumanCNV370-Quad). Genotyypit määritetään käyttäen Illumina BeadStudio ohjelmistoa. Näytteet, joissa puhelun korko alle 97% suljettiin pois. Vaihtoehdot rs4939827 ja rs3802842 ja olivat edustettuina array ja suoraan genotyyppi taas rs10795668 ja rs16892766 olivat laskennallisia. Imputoinnilla viitaten HapMap CEU rakentaa 36 julkaisu 22 suoritettiin käyttäen ohjelmistoa MACH v1.0.15, jolle ei SNP kanssa MAF 0,01, soita asti 98% ja HWE poikkeama p 10-6. Imputointi laatu oli 99% rs10795668 ja 98% rs16892766.

Tilastollinen analyysi

R ohjelmistoa käytettiin analyyseihin ja R paketti GenABEL käytettiin manipuloimalla geneettisiä tietoja. χ

2 testiä käytettiin arvioimaan poikkeamia Hardy-Weinberg tasapaino. Ikään ja sukupuoleen säätää regressioanalyysimme CRC on alleelin annostusta (0, 1 tai 2) arvioimiseksi suoritettiin yhdistyksen välillä neljässä vaihtoehtoisessa ja peräsuolen syövän riskiä, ​​jos oletetaan, että lisäaineen geneettistä mallia. Useita testaus korjattu

P

-arvoon

P

0,0125 katsottiin edustavan tilastollisen merkittävyyden.

Tulokset

yhteensä 320 (40% naisia) peräsuolen syöpätapausta ja 594 (45% naisia) kontrolleja mukana tässä tutkimuksessa. Keski-ikä tapauksissa oli 68,91 ± 10,08 y ja valvonnan 66,12 ± 10,23 y. Jos kasvainpaikkaa tunnettiin, 56% tapauksista oli paksusuolisyöpä ja 44%: lla oli peräsuolen tai rectosygmoid kasvain. Useimmissa tapauksissa oli taudin AJCC vaiheissa 2 ja 3 (33% ja 42%, vastaavasti). Ominaisuudet tapauksissa ja säätimet ovat yksityiskohtaisesti taulukossa 1.

Variable

asiat

Controls

Number

320 (35%) B 594 (65%)

Sex

Male192 (60%) 324 (55%) Female128 (40%) 270 (45%) Ikä (vuotta) 68.91 ± 10.0866.12 ± 10.23AJCC stageI56 (18%) II107 (33 %) III134 (42%) IV21 (7%) Unknown2 (1%) Total320 (100%) SiteColon128 (40%) rectosigmoid7 (2%) Rectum94 (29%) Unknown91 (28%) Total320 (100%) Kasvaimen koko ( cm) 5,0 ± 2.1range (cm) 1-13Lymph solmuista

aSampled15 (IQR: 14-19) positiivinen (%) 5 (IQR: 0-27) positiivinen (%, jos 0 positiivinen) 27 (IQR: 12- 49) Taulukko 1. Ominaisuudet tutkimusväestöstä.

aineena tapauksissa 12 tai enemmän imusolmukkeiden näytteitä sisältyvät (N = 156) CSV Lataa CSV

Kaikki neljässä vaihtoehtoisessa sopeutui Hardy-Weinberg tasapaino. Koko näyte (tapaukset ja kontrollit) alleelin tiheys T alleelin oli 49,55%. Vuonna logistiikkaregressiomallin löydettiin tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä rs4939827 ja CRC riski. Osuus kunkin rs4939827 genotyyppien CC, CT ja TT oli 29%, 49% ja 22% kontrolleilla, vastaavasti, ja 21%, 47% ja 32% niissä tapauksissa, vastaavasti. C-alleeli, joka liittyy alentuneeseen, kertoimet (OR) oli 0,70 (95% CI: 0,57-0,85, p = 3.5E-4). Verrattuna TT homotsygootteja, riski väheni merkitsevästi 34% heterotsygooteilla (OR = 0,66, 95% CI: ,47-0,92) ja 52% CC homozygoottien (OR = 0,48, 95% CI: +0,33-+0,72) (taulukko 2 ).

SNP

genotyyppien

tapauksissa

valvonnan

vaikutus alleeli

TAI

95% CI:

P

rs10795668AA/AG/GG34/123/14848/276/270A0.990.80-1.230.93unknown150rs16892766AA/AC/CC248/42/1502/86/6A1.060.73-1.540.74unknown290rs3802842AA/AC/CC132/122/17280/252/62A1.150.92-1.450.23unknown490rs4939827CC/CT/TT63/143/96172/291/131C0.70.57-0.853.5×10-04unknown180Table 2. assosiaatio varianttien rs10795668, rs16892766, rs3802842 ja rs4939827 ja peräsuolen syövän Kroatian väestöstä.

CSV Lataa CSV

vieressä tutkineet yhdistyksen välillä genotyyppien rs4939827, rs10795668, rs3802842 ja rs16892766 ja kasvaimen ominaisuudet ikä ja sukupuoli tarkistetaan monimuuttuja lineaarista regressiomallia. Tilastollisesti merkitsevä yhteys välillä havaittiin valittujen varianttien ja seuraavat kasvaimen ominaisuuksista: AJCC vaiheessa kasvaimen, kasvaimen koon tai osuus positiivisia imusolmukkeita.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa löysimme merkittävän assosiaatio Smad7 variantin rs4939827 (18q21.1) ja paksusuolisyövän riskin Kroatian väestöstä. Verrattuna CC homotsygootteja, riski kasvoi 58% heterotsygooteilla (CT) ja 111% TT homozygoottien.

Mekanismi, jolla rs4939827 voi vaikuttaa peräsuolen syöpä liittyy estävää roolia Smad7 proteiinin transformoivan kasvuun tekijä beeta (TGF-β) signalointireitistä [19,20]. TGF-β-reitin säätelee kasvun esto ja apoptoosin ja sillä on tärkeä rooli syövän aloittamista ja progressions [21,22].

kattavan meta-analyysi, olemme aikaisemmin osoittaneet erittäin korkea uskottavuus yhdistyksen välillä rs4939827 ja peräsuolen syövän [23]. Kuitenkin aiemmissa tutkimuksissa raportoitu vaikutus koot olivat pääosin heikompi kuin mitä me havaittu Kroatian väestöstä (OR

per T = 1,43). Yhdistetyssä meta-analyysi [23], löysi OR = 1,15 (95% CI: 1,08-1,23) ja [24] löydetty OR = 1,18 (95% CI: 1,14-1,22). Kuten näkyy päällekkäin luottamusvälejä, vaikutus koko että vietämme ei ole merkittävästi erilainen kuin mitä on aiemmin raportoitu. Kuitenkin todisteita heterogeenisyys välillä tutkimusten olemassa, ja edelleen suurempia tutkimuksia tarvitaan, onko eri riskiestimaattien johtuvat satunnaisvaihtelusta tasoitettu tai ne heijastavat todellista väestön eroja.

Tutkimukset, joissa suuremmat tai kerrottiin muun muassa [9] joka löysi OR = 1,37 (95% CI: 1,18-1,58) ja [24], joka löysi OR = 1,57 (95% CI: 1,27-1,94) 641 tapauksissa ja 1037 tarkastuksia Kiinasta [9,10,24] raportti korkea OR israelilaisessa populaatio (OR = 1,48; 95% CI: 1,33-1,65), mutta tämä voi olla osittain heikon genotyypitystä laatu (genotyypityksen epäonnistuneet 20% näytteistä poiketaan merkittävällä HWE oli raportoitu) [10]. Replikaatiota GWAS signaalien eri etnisten ryhmien on tärkeä, koska taajuus alttiiden alleelien näissä loci voivat vaihdella maailman väestö [25]. Alleeli taajuuksilla havaittu rs4939827 lokuksessa Kroatian väestöstä (T-alleelin frekvenssi, AF

T = 49,6%) olivat hyvin samanlaisia ​​kuin muut Euroopan populaatiot (CEU-AF

T = 44,7%; EUR-AF

T = 52,9%), kun taas esiintyvyys T-alleelin on harvinaisempia Aasian ja Afrikkalainen populaatiot (ASN-AF

T = 25,9%; AFR-AF

T = 28,7%) (http: //www.ensembl.org).

Lisäksi replikointi tutkimukset voivat auttaa tunnistamaan asujaimisto- erityinen ympäristötekijät, jotka muokkaavat vaikutus riskin loci. Suhteellisen vahvan yhteyden Smad7 variantin ja CRC raportoitu täällä, jos todennettujen, voi johtua erityisesti geneettisten ja /tai ympäristön tausta spesifisiä Kroatian väestölle. Tämä havainto optio suurempia tutkimuksia tutkia yhdistyksen edelleen, koska ymmärtäminen alkuperästä voimakkaampi vaikutus tässä ryhmässä saattaa auttaa paljastamaan mekanismeja paksusuolisyövän esiintyminen ja eteneminen sekä voi myöhemmin johtaa käännös havaintojen tulee tarkempi riskien ennakointi ja paremmin tietoa ennaltaehkäisy jos vuorovaikutus ympäristön löytyä.

epäonnistui jäljitellä assosiaatioita CRC riskin ja rs10795668, rs16892766 ja rs3802842; Tämä on kuitenkin saattaa johtua siitä, että suhteellisen pieni otoskoko [26-29] Vastaavasti pienet otoskoko voi olla syy, miksi emme havaita merkittäviä assosiaatioita rs4939827, rs10795668, rs3802842 ja rs16892766 ja kasvaimen ominaisuuksista (AJCC vaiheessa kasvain grade, kasvaimen koko tai osuus positiivisia imusolmukkeita). Lukuun ottamatta rs1321311, rs3824999 ja rs5934683 [15], myös muiden tunnettujen CRC riski lokusten alttiuteen CRC Kroatian väestö on muuten tutkimaton [9-14].

rajoitukset Tutkimusmenetelminä suhteellisen pieni otoskoko jotka ovat voineet vaikuttaa rajoitetun voima havaita heikko yhdistyksille. Toiseksi, vaikka tarkastukset ovat pääasiassa Split ja saaret Vis ja Korčula, tapausta näytteet kolmannen asteen sairaaloiden Zagreb. Kuitenkin, tämä ei ole suuri ongelma tässä tutkimuksessa Ensinnäkin Kroatian väestö on pieni ja homogeeninen; Toiseksi Zagreb ja Split ovat kaupunkikeskuksissa, jotka houkuttelevat maahanmuutto muilta alueilta Kroatiassa, ja lopuksi, potilaat hakeutuvat hoitoon Zagrebissa koetun paremmuudesta terveydenhuollon kotipaikasta riippumatta.

Lopuksi yhteinen variantti rs4939827 liittyy peräsuolen syövän riskiä Kroatian väestöstä. Ymmärtäminen ero vaikutuksia eri populaatioissa saattaa auttaa paljastamaan tauti mekanismi ja on tärkeää käännös tulosten riski ennusteen eri väestöissä.