Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

biomarkkerit kriittisiä rooleja varhaisen toteamisen, diagnosoinnin ja seurantaan hoitotulokseen ja syövän uusiutumisen. Edellinen biomarkkereiden tutkimus munasarjasyöpä (OC) on enimmäkseen keskittynyt löytö ja validointi diagnostisten biomarkkereita. Ensisijaisena Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tunnistaa seerumin biomarkkereita ennustetta ja hoitotulosten munasarjasyöpä.

Experimental Suunnittelu

Neljäkymmentä seerumin proteiinit analysoitiin 70 seeruminäytteistä terveiden verrokkien (HC) ja 101 seeruminäytteistä serous OC potilaista kolmella eri sairauksien vaihetta: post diagnoosi (PD), remissio (RM) ja toistuminen (RC). Hyödyllisyys seerumin proteiineja, kuten OC biomarkkereita arvioitiin käyttämällä erilaisia ​​tilastollisia menetelmiä, mukaan lukien selviytyminen analyysi.

Tulokset

Ten seerumin proteiineihin (PDGF-AB /BB, PDGF-AA, CRP, SFA , CA125, VAS, sTNFRII, sIL-6R, IGFBP6 ja MDC) on yksilöllisesti hyvä alue-alle-(AUC) arvot (AUC = 0,69-0,86) ja yli 10 kolmen merkki yhdistelmiä on erinomaisia ​​AUC-arvot (0,91 -0,93) erottamisessa aktiivinen syöpänäytteissä (PD RC) HC. Keskimääräiset seerumin proteiineihin tasot RM näytteet ovat yleensä välimuoto HC ja OC potilaalla on aktiivinen syöpä (PD RC). Tärkeintä on, viisi proteiinit (sICAM1, RANTES, sgp130-, sTNFR-II ja sVCAM1) mitattuna remission voidaan luokitella, erikseen ja yhdessä, serous OC potilaat kahteen subsets huomattavasti eri kokonaiselinaikaa (paras HR = 17, p 10

-3).

Johtopäätös

tunnistettu viisi seerumin proteiineja, jotka, mitattuna remission, voi tarkasti ennustaa eloonjäämisaste vakavien OC potilaista, mikä viittaa siihen, että ne voivat olla hyödyllisiä valvonnassa terapeuttinen lopputuloksia munasarjasyöpä.

Citation: Wang J, Sharma A, Ghamande SA, Bush S, Ferris D, Zhi W, et al. (2013) Serum Protein Profile peruuttaminen voi tarkasti arvioida hoitotulosten ja Survival varten seroosit munasarjasyöpä. PLoS ONE 8 (11): e78393. doi: 10,1371 /journal.pone.0078393

Toimittaja: Rakesh K. Srivastava, University of Kansas Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 19, 2013; Hyväksytty: 11 syyskuu 2013; Julkaistu: 11 marraskuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä työ oli osittain tukevat avustusta Georgia Cancer Coalition DF ja JXS. JXS tukivat Georgia Research Alliance niin etevä tutkija. JW tukivat Jiangsu Medical tunnusluku (RC2011091) ja Jiangsun hallitus Scholarship ja ”333” Plan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Munasarjasyöpä (OC) on viides johtava syy syövän kuolinsyy nainen Yhdysvalloissa, noin 3% kaikista uusista syöpäpotilasta [1]. American Cancer Society arvioi, että vuonna 2013 noin 22240 uutta tapausta munasarjasyöpä on diagnosoitu ja 14030 naiset kuolevat munasarjasyövän Yhdysvalloissa. Maailmanlaajuisesti tämä tauti on kuudes yleisin syöpä naisilla, mikä aiheuttaa 140200 kuolemantapausta vuonna 2010 [2]. Valitettavasti useimmat potilaat (-70%) on diagnosoitu myöhemmissä vaiheissa taudin huonoon ennusteeseen. Vaikka edistysaskeleet kemoterapiaa ja ymmärtää paremmin geneettisiä riskitekijöitä ja molekyylitason patogeneesin antaneet uusia hoitomahdollisuuksia, 5 vuoden eloonjäämisluvut optimaalisen debulking kirurgian ja intraperitoneaalitestissä kemoterapia eivät lähes 50%. Kuitenkin hinnat pitkäaikaisen eloonjäämisen ( 10 vuotta) potilailla diagnosoitu varhaisvaiheen (vaihe I tai II) ovat 80-95% [3]. Puute onnistuneen hoidon strategioita johti tarpeeseen etsii uusia lähestymistapoja havaita tämän taudin varhaisessa vaiheessa ja hoitaa tämän taudin tehokkaasti pitkälle. Viime aikoina on ollut aalto kiinnostusta tutkia genomin ja proteomiin varten biomarkkerit, jotka voivat auttaa varhaisen toteamisen, diagnosoinnin ja seurantaan hoitotulokseen ja uusiutumisen.

Edellinen biomarkkereiden tutkimus on keskittynyt lähinnä löytö ja validointi diagnostisten biomarkkerit, varsinkin ne, jotka pystyvät havaitsemaan OC varhaisessa vaiheessa. Glykoproteiini CA125 on yleisimmin käytetty biomarkkeri munasarjasyöpä. Se on kohonnut noin 80% potilaista, joilla on edennyt syöpä; kuitenkin, vaikka sen suuri herkkyys, siitä puuttuu spesifisyys ja siksi on rajallinen positiivinen ennustearvo (PPV) väestön seulontaa, etenkin alkuvaiheen syöpä. Laaja etsiä parempaa biomarkkerit on tehty viime vuosina ja on johtanut löydettiin suuri määrä mahdollisia uusia OC biomarkkereita kuten äskettäin FDA-hyväksytty ihmisen lisäkives proteiini 4 (HE4) [4], [5]. Nämä uudet biomarkkerit yksittäin eivät paremmin kuin CA125 mutta biomarkkereiden paneelien tai ilman CA125 yleensä paremmin kuin CA125 tai muita yksittäisiä biomarkkerit [6] – [10]. Vaikka tällä hetkellä saatavilla biomarkkerit ei vielä ole riittävää PPV sopii väestön seulontaa [11], diagnostinen biomarkkeri on erittäin aktiivinen ja nopeasti etenevä tutkimusalue munasarjasyövän [12].

biomarkkereita, jotka mahdollistavat tarkan arvion terapeuttinen tulos voi merkittävästi parantaa potilaiden hoitoa. Alkuvaiheen jälkeen sytoreduktiivisen leikkauksen ja yhdistelmä kemoterapiaa, suurin osa OC potilaista uskotaan saavuttaa täydellinen kliininen remissio [13]. Anteeksiantoasteen vaiheessa CA125 rutiininomaisesti seurataan seurannan ja sitä käytetään laajalti biomarkkerina peruuttamista. Vaikka CA125 merkittävästi alentunut ja palautetaan havaitut pitoisuudet valvonnan CA125 ei ehkä tunnista jäljellä syöpäsoluja. Hoidon jälkeen potilaat voi olla kokonaan peruuttaa tai kasvainsolun määrä ja koko tulee hyvin pieni, niin että jäljelle jäävä kasvain ei voida havaita kasvaimen antigeenit, kuten CA125. Kuitenkin, kuten kasvaimen solut ovat yhä läsnä tällaisia ​​potilaita piilevä asema, immuunijärjestelmän potilaiden voidaan vastata kasvainsoluihin. Siksi tulehduksellinen molekyylit voivat olla epänormaalia, jos potilaalla on piilevä fenotyypit [14] – [16]. Tässä tutkimuksessa olemme profiloitu yli 40 seerumin proteiineihin myös immuuni markkereita seerumeista OC potilaista kehittää biomarkkereita, jotka voivat olla hyödyllistä arvioida hoitotulosten.

Potilaat ja menetelmät

ihmiseen kohdistuvan ja Serum näytteitä

tutkimus hyväksyi Institutional Review board of Georgia Regents yliopiston ja kirjallinen suostumus saatiin kaikissa aineissa tai laillisesti valtuutettu edustaja. Kaikki suostumukset jätettiin asianmukaisesti kirjaa ja myös tallennetaan haettavissa tietokannasta. Lupamenettely käytettiin tässä tutkimuksessa hyväksyi eettinen komitea Georgian Regents yliopistosta. Koehenkilöt käytetty tässä tutkimuksessa olivat 75 munasarjasyöpä potilasta ja 70 tervettä naista kontrollina. Kaikki munasarjasyöpäpotilaalle tässä tutkimuksessa olivat akateemisesta gynekologiset onkologian käytäntö Georgiassa, USA: ssa. Taudin etenemistä määriteltiin joko CA125 tasot ≥2 × pohjalukema arvo kahteen otteeseen (gÇig kriteerit) tai lisääntyminen mitattavissa vaurioita kohti RECIST kriteerien [17]. Potilaan olosuhteet järjestetään kriteerien mukaan International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Ikäjakaumaa ja kasvaimen ominaisuuksista potilasryhmässä on esitetty taulukossa 1. Vain laadukkaat (vakavasta) syövät sisällytettiin olla homogeeninen näytteitä ja huonolaatuisen syöpiä (mucinous ja kirkas solu) pudotettiin tässä tutkimuksessa. Yhteensä 101 seeruminäytteiden 75 potilasta on saatu 3 eri vaiheissa taudin etenemisen: post-diagnoosi (PD, n = 25), toistuvat (RC, n = 43) ja remissio (RM, n = 33).

Luminex määritykset

Luminex sarjat saatiin Millipore (Bedford, MA, USA) ja määritykset suoritettiin, kuten valmistajan ohjeiden määrittää seerumin 40-molekyylejä. Asianmukaisesti laimennettua seerumia näytteitä inkuboitiin vasta-aineen kanssa, joka on kytketty mikropallot ja sitten biotinyloidulla havaitsemisen vasta-aineen, ennen kuin lisättiin streptavidiini-fykoerytriini. Kaapattu helmi-komplekseja mitattiin FLEXMAP 3D-järjestelmä (Luminex Corporation, Austin, TX, USA).

TILASTOANALYYSI

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen R kielen ja ympäristön tilastollisiin computing (R versio 2.12.1, R Foundation for tilastollinen tietojenkäsittely, www.r-project.org). Käytimme sekä yhden proteiinin ja multi-merkki malleja luokittelussa tapauksissa ja valvontaa. Vain 4-8 parhaiten suorittamalla proteiinien valittiin monen markkerin malleja ja lineaarinen syrjiä analyysi suoritettiin käyttäen yhdistelmiä 3 proteiineja. Suorituskyky kunkin mallin arvioitiin käyttämällä leave-one-out cross vahvistusmenetelmästä. Alue-alle-(AUC) vastaanottimen-käyttöjärjestelmän (ROC) käyrät laskettiin suorittaa vertailua eri malleja. Käytimme Coxin suhteellisten riskien mallia vaikutusten arvioimiseksi seerumin proteiinin tasot eloonjäämiseen. Kokonaiselossaoloaika laskettiin diagnoosista päivästä kuolemaan potilaalle. Potilaat, jotka ovat täynnä mitään tautiin sensuroitiin ajankohtana viimeisen seurantakäynnin. Univariate analyysit tehtiin käyttäen Kaplan-Meier tontteja, ja välillä tilastollista merkitystä eloonjäämiskäyrien arvioitiin käyttäen log rank testi. Arvioida yhdistetty vaikutus eri proteiinien eloonjäämiseen, monimuuttuja-analyysi suoritettiin käyttäen proteiineja, joilla on merkittävä vaikutus yhden muuttujan analyysissä.

Tulokset

Kaksikymmentäviisi Serum Proteiinit muutettu seroosit OC

Seerumin 40 proteiinien PD, RC ja RM ryhmiä verrattiin terveisiin verrokkeihin (HC) käyttäen opiskelijan t-testiä. Havaittu merkittäviä eroja 25 proteiinien vähintään yhden kolmesta ryhmästä verrattuna HC ryhmään (taulukko 2). Rasiakuvaajien kymmenen edustavan proteiinien on esitetty kuvassa 1. tiedot kaikista 40 proteiinit on esitetty taulukossa S1 File S1.

PD: Post Diagnoosi, RC: Toistuva, RM: Remission, HC: Terve Controls . (*) Merkitsevä ero verrattuna terveisiin verrokkeihin.

Protein Paneelit Erottelee Aktiivinen Cancer päässä Controls

hyödyllisyys seerumin proteiineja OC biomarkkereita alun perin arvioitiin käyttäen AUC arvot. Top 10 molekyylit voidaan erottaa syöpä (PD + RC) HC on esitetty kuviossa 2A. Kolme parhaiten suoriutunutta molekyylit ovat PDGF-AB /BB (AUC = 0,856), CA125 (AUC = 0,847) ja PDGF-AA (AUC = 0,828). CRP, IGFBP6 ja sIL6R myös erinomainen AUC (0,786, 0,728 ja 0,728, vastaavasti). On hyvin tunnettua, että molekyylien yhdistelmiin, voi merkittävästi parantaa suorituskykyä biomarkkereita. Etsimme 3-proteiinin mallia käyttäen alkuun 8 proteiinit valitaan perustuen yhden proteiinin AUC-arvot (eli yhteensä 56 mallia) (taulukko S3 File S1). AUC Yksittäisten proteiinien oli välillä +0,688-+0,856 (kuvio 2A). Kymmenen Kolmen markkeri mallia on esitetty kuvassa 2B. Paras malli (PDGF – AB /BB + CA125 + SFAS) on AUC-arvo 0,933 ja 12 malleissa on AUC-arvot suurempia kuin 0,90, huomattavasti parempi kuin kaksi parasta yksittäisiin proteiineihin (AUC = 0,856 PDGF-AB /BB ja AUC = 0,847 varten CA125). Ei ole yllättävää, että kaikki kymmenen huippumalleja sisältää PDGF-AB /BB yhtenä kolmesta proteiineista.

Single proteiinit (A) ja multi-merkki mallit (B) käytettiin luokittelun analyysejä. Multi-markkeri malleja, lineaarinen syrjiä analyysi suoritettiin käyttäen yhdistelmiä 3 proteiineja. Diagnostinen suorituskyky kunkin mallin arvioitiin käyttäen leave yksi cross vahvistusmenetelmästä. Hyödyllisyys seerumin proteiineja munasarjasyövän biomarkkereita arvioitiin käyttämällä area under käyrän (AUC) ROC käyrät eri malleja.

Serum Profile Remission eroaa Sekä Aktiivinen Syöpä ja säätimet

Yksitoista proteiinit olivat merkittävästi erilaiset välillä RM ja HC (taulukko 2), kun taas 2 proteiinit (CA125 ja CRP) osoitti merkittäviä eroja RM ja aktiivinen syöpä (kuva 1, taulukko S2 File S1). Keskimääräinen taso CA125 RM näytteissä on vähentynyt huomattavasti, ja samanlainen arvo HC, kun RC ryhmä on korkein keskimääräinen ca125 (taulukko 2 ja taulukko S2 File S1). Nämä tulokset edelleen vahvistaa CA125 hyvänä markkeri seurantaan munasarjasyöpä. Tasot CRP vähenivät merkittävästi vuonna RM näytteissä verrattuna aktiiviseen syöpään ja palasi lähes normaalitasolle (taulukko S2 File S1).

ROC-analyysi suoritettiin myös tunnistaa yksittäisiä molekyylejä ja 3-proteiinin mallit jotka voivat parhaiten erottaa RM näytettä syöpäpotilaista (PD + RC) tai HC. Kaksi tehokkaimpiin molekyylejä, jotka voivat erottaa RM syövästä ovat CA125 (AUC = 0,752) ja CRP (AUC = 0,708) (kuvio 3A), kun taas paras molekyylejä, jotka voivat erottaa RM ja HC ovat PDGF-AB /BB, PDGF-AA , sIL6R ja Leptiini (AUC = 0,815, 0,731, 0,739 ja 0,73, vastaavasti, kuvio 3C). 3-proteiinin mallien käytimme alkuun 8 proteiineja ja testattiin yhteensä 56 mallia. Proteiini-yhdistelmä malleja voinut parantaa AUC erottaa RM näytteitä syöpäpotilaista (kuvio 3B). Kuitenkin erottaa RM näytteitä HC, 2 mallia voisi saavuttaa AUC yli 0,86 (kuva 3D) ja 16 malleja voitaisiin saavuttaa AUC enemmän kuin tehokkaimpiin yksittäisen molekyylin.

Tulokset näytettiin yhden proteiinit (A, C) ja multi-merkki malleja (B, D).

Serum Proteiiniluokkaa klo PD Stage on rajoitettu Prognostiset Arvo

vaikutus yksittäisten proteiinin tasot eloonjäänti arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier-analyysi 75 potilaalla on Eloonjääntitulokset. Potilaat asetettiin alhaisen tai korkean ilmentymisen perusteella ryhmiin proteiinin ilmentymisen kunkin proteiinin. Koska paras raja kohdat eivät olleet tiedossa, me arvioitu systemaattisesti kahdeksan katkaisurajapisteet vaihtelevat 30. prosenttipiste on 65. prosenttipiste ilmaisun arvoja. Kun potilaat on osoitettu yhdelle tai toiselle ryhmälle, log rank -testi käytettiin määrittämään selviytymisen eroja näiden kahden ryhmän välillä. Survival-analyysit suoritettiin erikseen PD, RC ja RM näytteitä. Käyttäen PD näytteitä, vain neljä proteiinit osoittivat marginaalisesti merkitsevä assosiaatioita eloonjäämisen (kuva 4). Sitten arvioitiin ennusteen arvioinnissa monimuuttuja malleja, jotka sisältävät 4 proteiineja. Tätä tarkoitusta varten, k-means käytettiin klusterin potilaat kahteen ryhmään perustuen proteiinin tasot ja Kaplan-Meier-analyysit käytettiin määrittämään selviytymisen eroja kahden klustereita. Valitettavasti monimuuttuja mallit eivät merkittävästi parantaa ennusteen arvioinnissa seerumin proteiinien mitattuna PD vaiheessa.

Kaplan-Meier-analyysi käytettiin tutkimaan suhdetta yksittäisten proteiinin tasot eloonjäämiseen kolmessa eri fenotyypin ryhmää ( PD, RC, ja RM). V: Koehenkilöt jaettiin matalia tai korkeita ilmentymisen perusteella ryhmiin proteiinin ilmentymisen kunkin proteiinin. Koska paras raja kohdat eivät olleet tiedossa, me arvioitu systemaattisesti kahdeksan katkaisurajapisteet vaihtelevat 30. prosenttipiste on 65. prosenttipiste ilmaisun arvoja. Jokainen tähti (*) merkitsee merkittävää eroa eloonjäämisaste alhainen ilmaisun ja korkea ilmaisun ryhmiä. B: Eloonjäämiskäyrät näytteiden välillä PD vaiheessa. Vain neljä proteiinit osoittivat marginaalisesti merkitsevä yhdistysten kanssa selviytymisen.

Viisi Seerumin proteiinit at RM Stage ennustaa hoitotulosten

Useita proteiineja (sICAM1, RANTES, sgp130-, sTNFR-II, sVCAM- 1, CA125, TPO, MMP-2, sIL-1RII, sCD40L, ja MMP-1) mitattu RM vaiheessa voi yksilöllisesti ennustaa eloonjäämisaste vakavien OC potilaista (kuvio 4A). Näistä proteiineista, viisi (sICAM1, RANTES, sgp130-, sTNFR-II, sVCAM1) voisi erottaa RM potilaat kahteen alaryhmään erottuva ennustetta ja sICAM-1 oli paras ennusteen arvioinnissa (HR = 17,01, p = 2 x 10

-4, kuvio 5). Olemme myös arvioineet prognostinen arvo kaikkien 5 mallia käyttäen 4 5 proteiinien ja 5-proteiinin mallin (kuvio 5A). Kaikki kuusi multi-merkki malleissa on erinomainen ennustetekijöitä potentiaali (HR = 5,48-13,66). Mielenkiintoista on, että heatmap proteiinin ilmentymistä (kuvio 5B) osoittaa selvästi, että potilailla, joilla on huono säilyminen on korkeampi ekspressiotasoja viiden proteiineja. Lisäksi tutkimus jakelun muiden kliinisten parametrien, kuten kasvaimen ja vaihe potilailla, joiden erinomainen verrattuna huono selviytyminen osoittaa, että selviytyminen eroa ei voida katsoa johtuvan tunnettuja riskitekijöitä tutkittiin tässä tutkimuksessa.

V: eloonjäämiskäyriä viisi molekyylejä, jotka voivat erottaa potilaiden alaryhmässä, joilla on huono kokonaiselossaoloaikaa potilailta paremmin hengissä. Prognostisia arvo monimuuttuja-mallit (yhdistelmät 4 tai 5 proteiinit) määritettiin ryhmittelemällä potilaat kahteen ryhmään perustuen ekspressiotasot proteiinin paneelien ja selviytymistä erot määritettiin sitten näiden kahden klustereiden käyttämällä Kaplan-Meier-analyysit. B: Tällä heatmap proteiinin ilmentymisen näytteitä RM vaiheessa. Potilaat, joilla on huono selviytyminen on korkeampi ekspressiotasoja viiden proteiineja.

Keskustelu

Suurin osa OC biomarkkereiden tutkimukset ovat keskittyneet löytö ja validointi biomarkkereita diagnoosin tai aikaisin havaitsemiseen. CA125 on tunnetuin OC biomarkkereiden ja on laajalti käytetty klinikoilla, kun HE4 äskettäin hyväksynyt FDA kuin OC biomarkkereiden. Huolimatta kliininen arvo CA125 ja HE4, niiden käyttökelpoisuus OC diagnoosiin, varsinkin varhainen havaitseminen, on varsin rajallinen riittämättömän spesifisyys ja herkkyys. Joukko uusia OC biomarkkereita on löydetty viime vuosina. Kun taas suorituskykyä näiden uusien biomarkkereiden yleensä ei saavuta tasoa CA125 tai HE4, yhdistelmä useiden biomarkkereiden voi parantaa suorituskykyä CA125 [18] – [30]. Näistä edistysaskeleista huolimatta nykyisin saatavissa biomarkkerit ei ole riittävästi PPV sopii väestön seulontaa. Siksi jatkuva vaivaa löytää uusia biomarkkerit on kriittinen parantaa potilaiden hoitoa. Tässä tutkimuksessa vertasimme seerumin 40 seerumin proteiinien ja tunnistettiin 25-proteiinit, jotka on muutettu OC verrattuna HC (taulukko 2). CRP ja SAA proteiinit ovat erittäin lisääntynyt, mikä viittaa siihen, aktiivinen tulehdus, joilla oli aktiivinen sairaus (PD ja RC), mutta vähäisemmässä määrin peruuttamista vaiheessa. Tulehdus OC on myös merkitty kohonneeseen liukoiset reseptorit kuten sTNFR-II, SFAS ja sCD40L. Monet näistä molekyyleistä (CRP, SAA, sTNFR-II, IGFBP-2, Leptiini, CD40L ja SFAS) on aiemmin raportoitu OC [22], [31] – [40]. Kaikkein alassäädetty proteiinit ovat PDGF-AB /BB ja PDGF-AA, kaksi liittyviä molekyylejä, jotka on ratkaiseva rooli solujen lisääntymistä ja angiogeneesiä. Genominen tutkimukset ehdotti, että aktivointi PDGF koulutusjakson on ratkaiseva rooli OC [41]. Vaikka angiogeneesiä ja kasvua edistävän funktio PDGF ennustaisi seerumin suuriin PDGF [42], nämä kaksi proteiinia ovat yllättävän pienemmät OC potilaista verrattuna HC. Yhdenmukainen tuloksemme, PDGF-AA on myös raportoitu olevan merkittävästi pienempi seerumeissa haimasyövän potilaille [43]. Kuitenkin seuraus näiden havaintojen vielä selvittämättä.

arvo on seerumin proteiinien OC biomarkkereita arvioitiin käyttämällä AUC ROC käyrät (kuvio 2). PDGF-AB /BB, CA125, PDGF-AA ja CRP oli korkein AUC-arvot (kuvio 2). AUC CA125 oli 0,847, joka on verrattavissa moniin aiempiin havaintoihin. Monimuuttujamenetelmin suoritettiin myös arvioida käytön hyödyllisyyttä proteiinin yhdistelmien biomarkkereina. Monissa tutkimuksissa, tutkijat yrittävät löytää malleja paras spesifisyys ja herkkyys käyttämällä useita markkereita. Kun taas mallit käyttävät suuria määriä proteiineja, voidaan suorittaa paremmin löytö aineisto, ne ovat yleensä vaikeampi vahvistaa, koska mahdollisten overfitting. Siksi arvioimme malleja käyttämällä pieniä määriä proteiineja. AUC 10 mallia 3 proteiinien parani 0,907-0,933 (kuva 2). Nämä proteiini yhdistelmät ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia OC diagnoosia ja pitäisi arvioida tarkemmin varhaisen OC havaitsemiseen tulevissa tutkimuksissa.

arviointi hoitotulokseen ja ennusteen ovat ratkaisevan tärkeitä potilaille ja heidän sairautensa hallintaan. Lukuisat tutkimukset ovat arvioineet ja vahvisti arvon CA125, joka johtaa pakolliseen testi CA125 OC potilaille. Vaikka normalisoituminen CA125 on merkittävä osoitus peruuttamista, CA125 on vakavia rajoitteita. Ensinnäkin, hyvä osuus OC potilailla on normaali tai lähes normaali CA125 tasolle ennen kemoterapiaa. Toiseksi, se on edelleen kiistanalainen onko CA125, testataan joko ennen leikkausta tai leikkauksen jälkeen, on merkittävä ennusteen arvioinnissa. Useat tutkimukset todettiin, että CA125 ei ennusteen arvioinnissa [44], [45], kun taas muut tutkimukset saavuttanut päinvastaiseen ratkaisuun [46] – [48]. Huolellinen tarkastelu Näiden tutkimusten viittaa siihen, että kiista voidaan selittyy pieni näyte koot joidenkin tutkimusten ja alhaisen ennusteen arvioinnissa CA125. Tuore tutkimus, jossa on suuri otoskoko osoitti merkittävää mutta suhteellisen alhainen ennustetekijöitä vastinetta CA125 (HR = 1,5) [49]. Useat tutkimukset arvioivat myös ennusteen arvioinnissa muiden biomarkkerit tai biomarkkereiden paneeleja [50], [51]. Yleensä nämä biomarkkerit ovat alhaiset HR testattaessa ennen kemoterapiaa. Tässä tutkimuksessa olemme myös arvioineet ennusteen arvioinnissa seerumin proteiineja, jotka ovat merkittävästi muuttuneet serous OC näytteissä post-diagnoosi. Yhdenmukainen aiempien havaintojen emme voineet tunnistaa yksittäisiä proteiineja tai yhdistelmiä proteiinien tuntuvia vastinetta ennustetta, kun niitä testataan jälkeisessä diagnoosi (kuva 4).

Sen sijaan useat proteiinit, testattaessa hoidon jälkeen ja remissio, on yksilöllisesti erinomainen ennusteen arvioinnissa varten eloonjäämisaste vakavasta OC potilaista. Viisi parasta proteiinit (sICAM1, RANTES, sgp130-, sTNFR-II ja sVCAM1) on erinomainen HR (17,01, 14,09, 12,34, 9,42, ja 8,18, vastaavasti). Kaikki viisi mahdolliset yhdistelmät 4 5 proteiineista oli erinomaiset ennusteen arvioinnissa (HR = 13,66, 9,28, 8,22, 5,48, 5,48). Kun kaikki viisi proteiineja käytetään, ennusteen arvioinnissa oli merkittävä HR = 11,87 (p = 0,003). Tasot nämä proteiinit ovat huomattavasti korkeammat potilaiden alaryhmässä huono eloonjäämisaste kuin potilailla, joilla on paremmat selviytymisen. Todellakin, RM näytteitä potilaista, joilla on huono selviytyminen oli ekspressioprofiileja erottaa PD tai RC näytteitä, mikä viittaa siihen, että hoito ei ollut täysin onnistunut näille potilaille. Tietääksemme nämä viisi seerumin proteiinit ovat ensimmäinen raportoitu paneeli, joka voi tarkasti arvioida hoitotulosten terapiaan serous OC potilaille; kuitenkin vaatimaton otoskoko on rajoittamisesta tutkimuksemme. Viisi proteiineihin kuuluvat kaksi liukoista adheesiomolekyylien (sICAM1 ja sVCAM1) ja kaksi liukoista sytokiinireseptorit (sTNFR-II ja sgp130-) kriittinen immuunijärjestelmän toimintaa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tulehdus vasteena jäljellä tuumorisoluja on ilmeistä, potilailla, joilla on huono säilyminen, vaikka kasvain kuorma voi olla erittäin alhainen kuten on osoitettu normaalin kasvaimen antigeeni, kuten CA125. Jos meidän tulokset validoidaan pitkittäistutkimuksissa käyttämällä suurempaa otoskoko, nämä biomarkkerit voidaan käyttää yhdessä CA125 ja /tai HE4, tarkemmin arvioida hoitotulokseen OC potilaille.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

taulukot S1-S3. Taulukko S1: Muutokset seerumin proteiinin tasot potilailla verrattuna terveisiin verrokkeihin. (PD: Post Diagnoosi, HC: Terve Controls, RC: Toistuva, RM: Remission). Taulukko S2: Muutokset seerumin proteiinin tasot aktiivisessa syöpäpotilailla verrattuna lievenemiset. Taulukko S3: AUC-arvot 56 Models (03 molekyylien kukin malli). Monimuuttujamenetelmin suoritettiin luokittelu terveiden verrokkien ja potilaat (HC vs PD + RC).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0078393.s001

(DOCX) B