Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tässä tutkimuksessa kehitimme menetelmän mallintaa etenemistä ja havaitseminen keuhkosyövän perustuu nikotiiniriippuvuus klo yksilötasolla. Malli mahdollistaa saamisen ominaisuudet keuhkosyövän populaatiossa aikaan diagnoosin. Keuhkosyöpä tietoja Surveillance, epidemiologia ja Lopputulokset (SEER) tietokantaan kerättiin vuosina 2004 ja 2008 käytettiin sopimaan keuhkosyöpä etenemiseen ja havaitsemiseen malli. Sovitetun mallin yhdistettynä tupakoinnin perustuva syövän synnyn mallia käytettiin ennustamaan jakautumista ikä, sukupuoli, kasvaimen koko, sairauden vaihe ja tupakointi tila diagnoosin ja tulokset validoitu riippumattomia tietoja näkijä tietokannasta kerätty 1988 1999 malli ennustaa sukupuolijakaumaa ja mediaani-ikä LC potilaiden diagnoosi, ja kohtuullisesti ennustaa yhteisten kasvaimen koon ja sairauden vaiheessa jakelu.

Citation: Chen X, Foy M, Kimmel M, Gorlova OY (2014) Modeling Natural History ja havaitseminen keuhkosyövän Perustuu tupakointikäyttäytymiseen. PLoS ONE 9 (4): e93430. doi: 10,1371 /journal.pone.0093430

Editor: Dominik Wodarz, University of California Irvine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 joulukuu 2013; Hyväksytty: 04 maaliskuu 2014; Julkaistu: 04 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat seuraavat tukitoimet: CISNET 5 U01 CA097431 MK ja OG, FAMRI Young Clinical Scientist Award ja estää syövän Foundation avustukset OG, National Institutes of Health (NIH) myöntää R01 CA149462 on OYG, R03CA1338885 ja R03128025 IG, CA55769 MRS, National Natural Science Foundation of China nro 81201166 XC , Research Fund Tohtorikoulutuskeskus opetusministeriön Kiinan nro 20120101120165 XC, Zhejiang Key Science and Technology Innovation Team 2011R50018 XC, ja CA016672 MD Anderson. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yksi kaikkein tappavia tauteja kaikkialla maailmassa, pitkälti siksi useimmat potilaat läsnä myöhäisvaiheen taudin aikaan diagnoosi [1], [2]. Useimmat potilaat ovat kliinisessä vaiheessa III tai IV sairaus, kun he ensimmäinen ilmoitus oireita ja hakeutumaan lääkärin hoitoon, mikä johtaa huonoon ennusteeseen. Ikä, sukupuoli, tupakointi asema, kasvaimen koon ja sairauden vaihe aikaan diagnoosi on erittäin liittyvät ennusteeseen potilaiden keuhkosyöpä [3], [4], [5]. Tässä artikkelissa käytämme matemaattisia menetelmiä pyritty erottamaan kasvaimien syntyyn ja tunnistus prosesseihin. Tavoitteena Tämän mallin on jäljittää aikajana yksittäisen hänen /hänen syntymästä aikaa keuhkosyöpään aloittamisesta, eteneminen, havaitseminen, ja kuolema. Siten yhdistimme malleja syövän (syövän kehittymisen kunnes ensimmäinen pahanlaatuinen solu), taudin etenemiseen (kasvua ja etäpesäkkeiden), ja tunnistus, rakentaa puitteet mallinnus keuhkosyöpään yksilötasolla. Käyttämällä tätä kehystä, voisimme päätellä ominaisuuksia, joita ei voida havaita kliinisessä käytännössä, mukaan lukien potilaan ikä, jolloin primaarikasvaimen ja solmukohtien ja kaukana etäpesäkkeitä muodostuvat. Pystyimme myös arvioimaan ominaisuuksia, jotka voidaan osittain huomioitu, kuten kasvaimen kasvua, ja tiiviisti rekonstruoida ominaisuuksia, jotka voidaan havaita kliinisesti, erityisesti, kasvaimen koon ja sairauden vaihe aikaan diagnoosin. Tämä menettely voi olla hyödyllinen ymmärtämään paremmin muodostumista nykyisen keuhkosyövän potilasryhmää luonnehdinta tulevaisuuden keuhkosyöpä suuntauksia muutoksiin nikotiiniriippuvuus ja havaitsemismenetelmiä.

Materiaalit ja menetelmät

1 . Keuhkosyöpäpotilaita tunnistettu Surveillance, epidemiologia ja Lopputulokset (SEER) tietokanta

ikä, sukupuoli, sairauden vaiheessa, ja kasvaimen koko keuhkosyöpään potilailla, jotka oli diagnosoitu vuosien 1973 ja 2008 ovat saatavilla näkijä tietokannassa [ ,,,0],6]. Potilaille diagnosoitu 1988-1999, käytimme tiedot kasvaimen koko, lavastus määräytyy SEER määrin sairauden koodien, jotka luokittelevat kasvaimet paikallisiksi, alueelliset ja etäinen. Potilaille diagnosoitu 2004-2008, lavastus kehittämä American sekakomitean Cancer saamiseksi käytettiin kasvaimen kokoa ja etäpesäke (TNM) sairauden vaiheessa tietoa. Tuumorin koko mitattiin suurin halkaisija, ja lasketaan tilavuuden mukaan olettaen, että kasvain kasvaa pallo. Me uudelleen luokiteltu kasvainten ryhmiin 0-20 cm (1 cm välein) mukaan niiden suurin halkaisija.

2. Karsinogeneesi mallinnus

syövän synnyn mallia, käytimme kaksivaiheisen kloonilaajenemisen (TSCE) kehittämä malli Moolgavkar ja Venzon [7] laskea ikä potilaan kasvain aloittamista. Tämä malli johtaa nimenomaista kaava jakautuminen kokonaiskesto,

T

, kaksi ensimmäistä vaiheet karsinogeneesissä prosessissa (siirtymät normaalista aloitettu solu- ja käynnistettiin pahanlaatuinen solu), joka kattaa aika syntymän yksittäisen puhkeamista maligniteetti [8]. Tupakkatuote-pohjainen muunnos TSCE mallin liittyvät tupakoinnin intensiteettiä mitataan pakkauksissa päivässä (PPD) ja parametrit TSCE mallin kautta vastefunktiot (parametrien

ν

0,

α

0,

γ

0,

1 ja

2 luetellut File S1 ) oli valittu. Tupakointi kesto oli sisällytetty tuottamaan tarkempaa Survival toiminta ikä kasvain aloittamista yksittäisten koskaan, nykyinen ja entiset tupakoitsijat. [9], [10], [11].

tupakointitavoista generaattori (SHG , versio 5.2.1) [12] päässä Cancer Intervention ja Surveillance Modeling Network (CISNET), joka tuotti tupakointi kesto ja voimakkuus tietojen yksilöille, sisällytettiin tupakoinnin perustuva TSCE mallia käyttäen parametreja taulukossa S1. Parametrit miehillä ja naisilla arvioitiin käyttäen tietojen Cancer Prevention Study I (CPS-I) ja Nurses Health Study (NHS), tässä järjestyksessä. SHG käytettiin myös tuottamaan kuoliniän johtuu muista syistä kuin keuhkosyöpä.

3. Kasvaimen kasvu ja etäpesäkkeiden mallinnus

kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden malleja, voimme olettaa, että vaara syövän etenemisen perustuu aktiivisuuteen kasvainsolujen, ja kasvaimen solut irtoavat primaarikasvaimen ja siirtää toiseen osaan kehon, mikä johtaa metastaasien [13]

3.1. Oletukset.

seuraavia oletuksia mallintamisessa kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden:

Ensisijainen kasvain kasvaa yhdestä ainoasta solusta, jossa oletettu tilavuus 1 x 10

-9 cm

3 [14]. Kasvuvauhti λ, joka liittyy kasvaimen kaksinkertaistaa aikaa ilmaisua, määritetään aikaan kasvaimen aloittamisesta ja sen oletetaan pysyvän samana koko ajan.

kasvuvauhti seuraa gammajakauman, jossa muoto ja laajuus parametrit θ ja K.

Kaikki etäpesäkkeitä johdetaan primaarikasvaimen, mikä tarkoittaa, solut irtoavat primaarikasvaimen nopeudella ξ ja siirretään ja talletetaan nopeudella μ uudessa etäpesäke sivusto [ ,,,0],13]. Emme pidä toissijainen etäpesäke nykyisistä etäpesäke.

aktiivisuus kasvainsolun liittyy kuinka nopeasti kasvain kasvaa ja kuinka helposti solut irtoavat. Erityisesti, sitä nopeammin primaarikasvaimen kasvaa, sitä helpompaa on solujen irrottamiseksi. Määrittelemme kasvainsolun toiminnan α, jonka kasvu λ on verrannollinen, λ = ε1 × α (jossa ε1 on vakio). Solu-irtoaminen korko, β, on myös verrannollinen a, β = ε2 × α (missä ε2 on toinen vakio). Niinpä, jossa on parametri edustaa suhde β ja λ. Jos kasvain on äänenvoimakkuuden S kasvaa eksponentiaalisesti, kokonaismäärä irrotettuja soluja ennen aika

τ

0 on; oletamme, jonka tulkinnasta on, että solut aina irrottaa primaarikasvaimen mutta eivät kaikki kasvainsolut irtoaa.

irrotettuja soluja siirretään ja talletetaan uusia paikkoja. Yhteenlaskettu siirtonopeus ja laskeuma on μ. μ voi olla vakio parametri tai toiminnallinen parametri määritetään biologinen prosessi, kuten nopeus proteiinien synteesiin, jotka auttavat siirtämään kasvainsolujen verisuonen seinämään [13].

etäpesäkkeitä määritellään joko solmukohtien tai kaukaisia. Oletamme eri nopeudella μ (μ

n ja μ

m) kullekin etäpesäkkeiden, μ

n varten solmukohtien ja μ

m kaukainen etäpesäke. Oletamme myös, että irrotettu solut voivat siirtyä solmukohtien sivustoja vähintään yhtä helposti kuin kaukaisiin kohtiin (μ

n≥μ

m).

vaaraa toiminto etäpesäke (solmukohtien tai kaukaisia) liittyy tuumorisolujen lukumäärän, jotka ovat irronneet primaarikasvaimen ja on onnistuneesti siirretty ja talletettu solmukohtien tai kaukana paikoista. Olettaen eksponentiaalista kasvua, vaaran toiminnot solmukohtien ja etäispesäkkeitä ovat ja vastaavasti. Kertymäfunktioita (c.d.f.) määritellään jäljempänä:

hännän toimintojen (tai selviytyminen toiminnot),. Jos oletamme, ei soluja irtoaa primaarikasvaimen, ja.

Olettamus μ

n≥μ

m merkitsee sitä, missä F

n (t) ja F

m (s) on vastaava kumulatiivinen yllä määritellyistä toiminnoista. Ensisijainen kasvain koot aikaan aloittamista varten solmukohtien ja etäispesäkkeitä vastaavasti merkitään ja.

Oletetaan, että solun toiminta muuttuu irrottamisen jälkeen kasvain, siirto ja laskeuman metastaattista sivustolla. Soluun solmukohtien ja kaukainen metastaasien kasvaa kolme (3λ) tai neljä (4λ) kertaa nopeammin kuin primaarikasvaimen [13], [15], [16], vastaavasti.

primaarikasvaimen koko lasketaan kasvaimen kasvua mallin antamalla kasvava aika

t

, jossa on jatkuva kasvu λ. Niinpä me kirjoittaa ja missä ja ovat todennäköisyystiheysfunktiot (p.d.f.) aikaa, että solmukohtien ja kaukaisia ​​etäpesäkkeitä tapahtui joukko potilaita, joilla on sama kasvaimen kasvu λ. Sitten, jos ja ovat p.d.f. aikaa, että solmukohtien ja kaukaisia ​​etäpesäkkeitä esiintyivät potilailla, joilla kasvaimen kasvu, jonka gammajakauman, ja on gammajakauman funktion parametrien ja. Sitten, jos on p.d.f. aikaa potilailla, joilla oli vain solmukohtien etäpesäkkeitä (ilman etäispesäkkeitä) koko ajanjakson.

4. Syöpä havaitseminen mallinnus

mallintamiseksi syövän havaitseminen, otimme käyttöön kilpaileva prosessi havaitsemaan sairauksia primaarikasvaimen tai solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä, mukauttaminen kehittämän Kimmel ja Flehinger. [17]

4.1. Oletukset.

seuraavia oletuksia mallintamisessa syövän havaitseminen:

syövän havaitseminen perustuu havaitsemiseen käytetty menetelmä. Vaaroja havaitseminen on lineaarinen suhde kasvaimen kokoa. Se riippuu myös syistä (esim oireita tai tulokset Seulontatestin) joka kannusti potilas lääkäriin. Katso lisätietoja yhtälöt (*) varten, ja edelleen.

syövän havaitseminen katsotaan kilpailevan tunnistuksen käsittelyn primaarikasvaimen tai solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Erityinen, tila-riippuvainen vaaran toiminnot havaitsemiseksi kautta primaarikasvaimen ja solmukohtien ja kaukana etäpesäkkeitä merkitään, ja vastaavasti (*). Sitten c.d.f. havaitsemisen primaarikasvainten ja solmukohtien ja kaukana etäpesäkkeitä merkitään D

p (s), D

n (s), ja D

m (t), (**) hännän toimintoja, ,, vastaavasti (lisätietoja yhtälöt (**)).

Olemme myös määritellä primaarikasvaimen-kokoon sidoksissa vaaraa toimintojen havaitsemiseksi (riippumatta tilan havaitsemiseen, joko primaarikasvaimen, solmukohtien etäpesäkkeitä, tai etäispesäkkeitä), z

00 (s), z

10 (s), z

01 (s), ja z

11 (s), missä z

00 (s) on vaara toiminto havaitsemiseksi, milloin koko s, syöpä ilman havaittavaa etäpesäkkeitä; z

10 (s) on vaara havaita, annetaan millä tahansa keinoin, syövän kanssa primaarikasvaimen koosta s ja havaittavissa solmukohtien muttei etäispesäkkeitä; Samoin, z

01 (s) on vaara toiminto havaitsemiseksi, milloin koko s, syöpä, jossa havaittavissa kaukainen muttei solmukohtien etäpesäkkeitä; ja z

11 (s) on vaara toiminto havaitsemiseksi, milloin koko s, syöpä, jossa havaittavissa solmukohtien ja kaukana etäpesäkkeitä. Jotka liittyvät näihin vaaran toiminnot ovat c.d.f. Z

nm (s), ennen kuin ne saavuttavat koko S, jossa hännät, jossa n, m = 0,1.

havaittavissa muuttujia tutkimuksessa koko riippuvaisten etäpesäkkeet ovat koot S primaarikasvaimen at havaitseminen ja indikaattorit N ja M, missä N, M = 1/0, jos solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä on läsnä /poissa.

suhde oletukset (2) ja (3) havaitsemiseen malli esitetään seuraavat toiminnot.

Jotta nimenomaista lausekkeet, yksityiskohtaisia ​​ilmentymiä ja tarvitaan. Mukaan oletukset etäpesäkkeiden mallin, me tiedämme, että:

Jos 0 S

0≤S, on koko primaarikasvaimen joka oli ei havaittu ja Δ pidetään oletukseen, että. edusti todennäköisyys ensisijainen kasvain (1) tai ilman (0) solmukohtien (N) tai kaukaisia ​​(M) etäpesäke.

yhteinen tiheys /todennäköisyys tehtävät satunnaismuuttujan S, N ja M on esitetty alla .

Missä todennäköisyystiheysfunktiot havaitsemiseksi.

kasvaimen kokoon sidoksissa todennäköisyydellä solmukohtien ja kaukaisia ​​etäpesäkkeitä on läsnä diagnoosi, ja vastaavasti jos

Korvaa ,, ja saadaan:

5. Arvio

Methods tarjoamia Kimmel ja Flehinger [17] voitaisiin käyttää arvioimaan, ja ei-parametrisesti. Voimme myös arvioida ,,,, ja parametrisesti kun muuttujien kasvaimen kasvua ja havaitseminen malleja määritetään. Alla tarjoamme esimerkki.

Olettaen, että kasvain kasvaa eksponentiaalisesti kasvuvauhti λ, ja etäpesäkkeet mallin edellä kuvatun, meillä on

Olettaen, että vaara kasvaimen havaitsemisen riippuu lineaarisesti koko kasvain, ilmaiseva tehokkuutta havaitsemisen kasvaimen kokoa kuin α ja vaiheessa riippuva offset kuin w

0, w

1 ja w

2, saadaan

Vastaavasti (**) B

(**) B

(**) ovat ED havaitsemisen koon tai tai primaarikasvaimen ja solmukohtien ja kaukana etäpesäkkeitä. Primaarikasvaimen kokoa, kun solmukohtien ja etäispesäkkeitä syntyy merkitään,. Sitten voimme kirjoittaa, koska

jossa jaetaan kanssa c.d.f. Vastaavasti ja.

5.1. Simulointi-pohjainen arviointi.

kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden malli sisältää yhdeksän parametrit (ξ,,,, α, W

0, W

1, W

2). Yhteinen uskottavuusfunktio on vaikea maksimoida suoraan. Kuitenkin kasvaimen kasvua, metastaasia, ja havaitseminen malleja voidaan arvioida erikseen, kun useita datapisteitä kasvaimen kokoa ja taudin vaiheessa ovat käytettävissä. Toinen tapa on johtaa pienimmän neliösumman funktio:, jossa on simuloitu yhteisjakauma kasvaimen koon ja vaihe ja on havaitun yhteisjakauma perusteella nämä parametrit, ja soveltaa Nelder-Mead menetelmä [18], [19], [20], jotta saavutettaisiin parhaat asennettu parametrit mallissa. Käytimme toista lähestymistapaa, koska meillä ei ole useita kasvaimen koon mitat yksilöiden arvioida mallien erikseen.

on pienimmän neliön funktio jossa

i

on vaihe tila määritellä paikallisiksi (

i

= 0, ei solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä N0M0), solmukohtien (

i

= 1, solmukohtien etäpesäkkeitä mutta ei etäinen etäpesäkkeitä, N1M0), tai kaukaisia ​​(

i

= 2, M1),

j

on määrä kasvaimen koon ryhmä; on simuloitu prosenttiosuus keuhkosyöpä kanssa kasvain kokoalueella

j

ryhmä ja

i

vaiheessa kaikkien havaittujen keuhkosyöpää; on noudatetusta prosenttiosuudesta keuhkosyövän kanssa kasvain kokoluokassa j ryhmän ja I Vaihe kaikkien havaittujen keuhkosyöpää. Yksityiskohtainen simulointi menettely oli File S1.

arvioitiin yhdeksän parametrit (

ξ

,,,, η,

W

0,

W

1,

W

2) käyttäen TNM lavastus tiedot näkijä tietokannassa 2004-2008 varten mallin sovitus. Koska SHG käyttää vuoden 2000 cut-off-piste elintärkeitä tilan havainto, yhteinen jakaumat kasvaimen koon ja sairauden vaihe 1995-1999 valittiin tuotoksen simulaatio. Tulokset validoitu riippumattomia tietoja näkijä tietokannasta kerätty 1988 1999. Nämä vuodet valittiin mahdollisimman lähellä 2004-2008 aikoja.

simuloida LC väestöstä, me ensin käytetty tupakointitavoista generaattori ( SHG) tuottaa perusjoukosta. Oletimme, että henkilöiden määrä ennen vuotta 1890 oli nolla ja vuoden 1890 oli 2877000 vastasyntyneiden (lukumäärä elävänä syntyneiden kunakin oli esitetty kuvassa S1). Annoimme syntymävuosi (vaikkapa 1890) ja sukupuolen (puolet ja puolet) ja SHG panoksina ja toisti SHG varten 287700 kertaa. Sitten saimme näiden henkilöiden perustiedot, mukaan lukien kuolinvuosi (muunnettu kuolinikä A

d, syntyy SHG) ja niiden tupakointi historiatietoja. Sitten levitetään meidän simulointi strategia (kuvattu File S1 jaksossa 2.1 simulointi prosessi) saada LC ehdokkaita ja tiedot niiden syövän etenemiseen. Seuraavan vuoden (vaikkapa 1891), lisäsimme vastasyntyneiden alla olevaan väestöön ja poistaa henkilöt, jotka olivat kuolleet edellisenä vuonna (eli 1890) populaatiosta, kun hän tai hän oli LC tai ”normaali” henkilöitä. Siten meillä oli taustalla väestöstä, joka lähestyy todellinen Yhdysvaltain väestöstä (kuva S2), ja LC ehdokas väestöstä, joita pidettiin häiriöttömät (olemassa ennen tunnistus) LC väestöstä. Olettaen, ettei LC liittyvä kuolema tapahtui ennen havaitsemista, vuosittain LC väestö olisi saavutettu soveltamalla havaitsemisen mallia häiriöttömät LC väestöstä.

Tulokset

Kuvassa 1 todennäköisyydet solmukohtien etäpesäkkeitä ja etäinen etäpesäkkeitä mennessä kasvain puhkeamista. Arvioidut parametrit ξ,,,

k

ja taulukossa 1, joka antaa arvioita mallin parametrien, käytettiin piirtää, ja. Nämä todennäköisyystiheysfunktiot osoitti, että todennäköisyys solmukohtien ja etäpesäkkeiden alkoi nopeasti lisäystä 2,5 vuotta (noin 900 päivää) ja 3 vuotta (noin 1100 päivää) alkaen, kun kasvain puhkeamista, vastaavasti. Se saavutti korkeimman 6,4 vuotta (noin 2350 päivää) ja 6,8 vuotta (2500 päivää) alkaen, kun kasvain puhkeamista.

= 8,05 x 10

-9, = 2,78 x 10

-9, K = 3,80 ja 1,15.

1. Mallin sovitus

Kuva 2 verrataan ominaisuudet väestöstä vuosina 1995-1999 tuottamat sovitetun mallin näkijän data (2004-2008). Kasvainten pienempi kuin 10 cm, osuus N0M0-vaiheen tauti (ei solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä) tiiviimmin toistetaan näkijä data (2004-2008). Osuudet NxM0- ja M1-vaiheen tautia ei esitetä niin tarkasti kuin osuudet N0M0 vaiheessa tauti, erityisesti silloin, kun kasvaimet ovat suurempia kuin 5 cm halkaisijaltaan. Kasvainten pienempi kuin 1 cm, malli ennustaa, että noin 50% ja 35% olisi järjestetään niin N0M0 ja M1, vastaavasti, kun taas varsinaiset prosenttiosuudet olivat 42% ja 42% vastaavasti.

(a) vaiheessa jakelu edellyttää kasvaimen koon ja (b) kasvaimen kokojakauma; (C) Vertailu ennustavan mallin 1988-1999 ja SEER 1988-1999, jossa tiedot on tiivistää vaiheessa jakelun edellytyksenä kasvaimen kokoa.

2. Hoitojen kliinisesti havaittavat ominaisuudet

sovitetun mallin myös validoitu ennustamalla ominaisuudet keuhkosyövän potilasryhmässä Yhdysvalloissa vuosien 1988 ja 1999 malli ennustaa sekä sukupuolijakaumaa LC potilaiden ja mediaani-ikä, jotka ovat melko lähellä että 1988-1999 näkijä (taulukko 2).

Vertaamalla mallin ennusteen ja tiedot, pienempi osa potilaista oli diagnosoitu paikallinen tauti kuin se oli ennustettu (kuva 2c). Yksi syy voi olla erilainen lavastus käytetyt määritelmät. Ennustettu kasvaimen koon jakaumat olivat lähempänä 2004-2008 katsauksessa kuin sen 1988-1999 katsauksessa tiedot (kuvio 3 (a-c)).

3. Ennustamiseksi Kliinisesti todettavissa olevat ominaisuudet

Taulukossa 3 esitetään ennustettu, mutta ei suoraan kliinisesti havaittavissa ominaisuudet havaittu kasvaimia. Keskimääräinen aika kasvaimen alkamisesta (kun ensimmäinen pahanlaatuinen solu näyttää) ja solmukohtien ja kaukaisia ​​etäpesäkkeitä (kun ne ovat vain muodostetaan ja vielä havaittu) ja diagnoosi on noin 4,77, 5,05, ja 6,27 vuotta, vastaavasti. Keskikoko primäärikasvaimissa kun solmukohtien ja kaukaisia ​​etäpesäkkeitä muoto oli 0,09 cm

3 ja 0,24 cm

3, tässä järjestyksessä. Mediaani-ikä aikaan kasvaimen puhkeamista on 63 ja keskimääräinen kasvuvauhti vastaa kasvaimeen volyymi kaksinkertaistui aika on noin 60 päivää.

Taulukko S2 esitetään jakauma kaksinkertaistaa aikaa kasvaimen koon ja vaiheessa. Kliinisessä käytössä ensisijainen kasvain etäispesäkkeitä on todennäköisemmin löytyi pienempiä kuin ensisijainen lainkaan tai vain solmukohtien etäpesäkkeitä. Tämä johtaa havaintoon, että ensisijainen kasvain etäispesäkkeitä kasvaa hitaammin ja jää pienemmäksi. Tämä taulukko osoittaa myös, että nopeammin kasvava kasvaimia yleensä havaittu suurempia kokoja.

Keskustelu

parametrit arvioitiin yhteisjakauman kasvaimen koon ja vaihe näkijä tietokannassa 2004-2008 ( Taulukko 1) levitettiin tuottaa keuhkosyöpä potilasryhmässä vuodesta 1988 vuoteen 1999, ja validoitu vertaamalla tuloksia saatujen tietojen näkijä tietokannasta vuodesta 1988 vuoteen 1999. mallin tarkasti ennustaa sukupuolijakaumaa ja mediaani-ikä keuhkosyöpäpotilaita , ja lähennetään yhteisten kasvaimen koon ja sairauden vaiheessa jakelu. Tarkka ennustaminen sukupuolijakaumaan ja ikä diagnoosin 1988-1999 on suurelta osin johtuu tarkkuuden tupakoinnin perustuvan TSCE malli ja SHG. Koska tupakointi käyttäytyminen on muuttunut merkittävästi viime vuosikymmeninä, lähtö on herkkä vuoden havaitseminen, minkä vuoksi emme pysty rekonstruoimaan sukupuoli ja ikä diagnoosi näkijä tiedot 2004-2008 niin tarkasti. Tämä malli yliarvioi potilaiden osuus, joilla kasvaimia suurempi kuin 10 cm ja aliarvioi niiden potilaiden osuus, joilla kasvainten välillä 4 ja 9 cm. Nämä eroavuudet ovat selvempiä varten jakaumia primaarikasvaimen koko vaiheissa NxM0 ja M1 kuin N0M0. Syynä saattaa olla, että havaitseminen aikaväli on vahvistettu 1 vuosi mallissamme, kun taas potilaat saattavat käydä lääkärin useammin, kun oireiden ilmaantuessa. Kasvainten pienempi kuin 1 cm, malli aliarvioitu niiden potilaiden osuus, joilla etäispesäkkeitä.

Käytimme myös sovitetun mallin ennustaa tautitiedoista joita on vaikea tai mahdoton havaita kliinisessä käytännössä. Arvioiden mukaan k ja θ taulukossa 1 keskimääräinen kasvaimen kasvu, on noin 4,4, mikä vastaa kasvaimeen tilavuus kaksinkertaistui aika on noin 55-65 päivää annetaan eksponentiaalista kasvaimen kasvua malli. Tämä kasvu on suurempi kuin mitä on raportoitu turvatarkastuksesta tutkimuksissa [21], [22], [23], ja näin ero ei ole täysin odottamattomia [24]. Lisäksi otetaan käyttöön ajasta riippuva tai koko riippuva kasvu kasvaimeen kasvun malli voi parantaa sovitus malli tietoihin.

vaarat havaitsemiseen kerran solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä esiintyy ovat paljon suurempia kuin vaarojen havaitseminen kun vain ensisijainen kasvain on läsnä (W

1, W

2 W

0), joka heijastaa todellisuutta taudin havaitsemista kliinisessä käytännössä. Keskimääräinen kesto kasvaimen alkamisesta havaitseminen oli noin 6 vuotta meidän malli, joka on yhdenmukainen muiden taudin etenemiseen malleja [25]. Niistä havaitaan kasvainten keskimääräinen ensisijaisen kasvaimen koon aikaan etäpesäkkeiden (solmukohtien tai kaukana) oli alle 1 cm, mikä on huomattavasti pienempi kuin epäsuorasti muita ennusteita peräisin seulontaarvot [17], [26], [27], [28]. Oletuksia tunnistus käytettyjen mallien johti tämän eron. Mallissa, mahdollisuudet havaita keuhkosyöpään nousee sen jälkeen solmukohtien ja etäinen etäpesäkkeitä esiintyy, ja kilpailutilanne tunnistus malli mahdollistaa havaitsemisen metastasized kasvain. Tämä tunnistus malli ei edellytä kumpaakaan äärimmäisen oletuksista aiemmissa tutkimuksissa [8], [9], [17]: (1), että todennäköisyys havaita syöpä on entisellään, kun etäpesäkkeitä on läsnä, tai (2) syövät havaitaan heti kun metastaaseja ilmenee. Vähentää monimutkaisuutta taudin vaiheessa etenemisen malli, emme pitäneet mahdollisuutta toissijainen leviäminen taudin solmukohtien etäpesäkkeitä. Tämä saattaa olla syy siihen, että malli ei ole niin tarkasti jäljentää osuus solmukohtien ja etäispesäkkeitä koska se ei osuus lokalisoitu kasvainten kasvaimen kokoa suurempia 5 cm.

puitteet yhdistää syövän synnyn malli, jossa on malli luonnon historiasta kasvaimen kasvua ja etenemistä, ja tunnistus malli, ennustaa piirteitä keuhkosyöpään potilasryhmässä. Tämä modulaarinen rakenne mahdollistaa testauksen eri havaitsemisen strategioita. Yksi rajoitus tässä mallissa on, että emme pystyneet rakentamaan yleiseen todennäköisyyteen toiminnon mallin analyyttinen muodossa ja Nelder-Mead arviolaskelmaan käytettiin optimoimaan pienimmän neliön sovitus on aikaa vievää. Toinen rajoitus on se, että tämän kehyksen riippuu paljolti tupakointia tuottaman tiedon SHG, joka on päivitettävä ennen kuin sitä voidaan käyttää ennustamaan ominaisuuksia tulevaisuuden keuhkosyöpään potilasryhmissä. Emme suorita simulointi histologisesti, joka on toinen rajoitus. Lisäksi malli ei pitänyt eroa keuhkosyöpä riskit CPSI /NHS ja SEER, kun taas aiemmin parametrien estimointiin karsinogeneesis- mallissa käytettiin suoraan. Emme voi kalibroida syövän synnyn mallina, koska tupakointi tietoja kirjattiin näkijä.

Johtopäätös

Ehdotimme malli ennustamiseksi luonnollisen taudin etenemistä ja havaitsemista keuhkosyöpään että vetoaa seuraaviin biologisesti ja kliinisesti kohtuullisia oletuksia: vaara toiminto syövän etenemisen perustuu aktiivisuuteen kasvainsolujen, jotka irtoavat primaarikasvaimen ja siirtää toiseen ruumiinosaan, mikä johtaa metastaasien [13]. Siten etäpesäke prosessi liittyy koko primaarisen kasvaimen ja kasvaimen kasvu (joka liittyy myös aktiivisuutta kasvainsolujen). Havaitsemiseen keuhkosyöpään potilailla esiintyy seurauksena kilpailevien havaitsemisen primaarikasvaimen tai solmukohtien tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Käytimme TSCE malli yhdistettynä tupakoinnin historiaa generaattori lisääntymään väestön alkavaan kasvaimia mukaan vuosittain live syntymänumeron Yhdysvalloissa (kuva S1). Sitten levitetään meidän malleja kasvaimen luonnollista etenemistä ja sen havaitseminen luoda uudelleen keuhkosyöpä potilaspopulaatiossa aikaan diagnoosin. Keuhkosyöpä tietoja SEER tietokannasta kerättiin vuosina 2004 ja 2008 käytettiin sopimaan keuhkosyöpä etenemiseen ja havaitsemiseen malli. Sovitetun mallin yhdistettynä syövän synnyn mallia käytettiin rekonstruoida jakelun ikä, sukupuoli, kasvaimen koko ja taudin vaiheessa diagnoosi, ja tulokset osoittivat, että malli ennustaa sukupuoli ja mediaani-ikä, ja kohtuullisesti ennustaa kasvaimen koon ja sairauden vaiheen jakelu vastaan ​​riippumattomia tietoja näkijä tietokannasta kerätty 1988 1999. Tämä malli puitteet tarjoaa alustan, jolla arvioidaan tulos strategia sekundaaripreventioon keuhkosyöpään ennen sovelletaan klinikalla.

tukeminen Information

Kuva S1.

Vuosittain elävänä syntyneiden määrä Yhdysvalloissa käytetään simuloinnissa. Vuosia jonka numero elävänä syntyneiden puuttui (välillä 1890 ja 1908) käytimme keskimäärin elävänä syntyneiden välillä 1909 ja 1928 (2877000).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s001

(TIF)

Kuva S2.

vertailu US väestön välillä simuloitu data ja Census Bureau tiedot; simuloidun väestö poikkeaa todellisuudesta väestöstä vuodelta 1984, koska SHG voinut tuottaa uusia vauvoja jälkeen 1984 Odotamme kuitenkin vain vähäinen, jos mitään vaikutusta, että LC väestöä, kuten keuhkosyöpä on hyvin harvinainen nuoret henkilöt.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s002

(TIF) B Taulukko S1.

parametrit vastefunktiot käytetty TSCE malli [10].

doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s003

(DOCX) B Taulukko S2.

kaksinkertaistaminen aikaa vaiheittain ja kasvaimen koon simuloidun LC väestöstä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s004

(DOCX)

Tiedoston S1.

tukeminen tekstiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s005

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitämme Department of Scientific Publications MD Anderson editointiavun.