Krooninen sairaus

tiivistelmä

Vaikka munasarjasyövän riskiä vähentää selvästi jokaisen täysiaikainen raskaus, vaikutus epätäydellinen raskauksista on epäselvä. Me tutkimme, epätäydellinen raskaudet (keskenmenoja ja keskeytyksistä) liittyvät riskiä epiteelin munasarjasyövän. Tämä havainnointitutkimuksessa toteutettiin naisten osallistujille tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta (EPIC). Kaikkiaan 274.442 naisia ​​seurattiin vuodesta 1992 vuoteen 2010. perustason kyselylomake aikaansaama tietoa keskenmenoja ja raskaudenkeskeytyksiä, lisääntymis- historia, ja elintapoihin liittyvistä tekijöistä. Aikana seuranta-ajan mediaani 11,5 vuotta, 1035 naista diagnosoitiin tapaus epiteelin munasarjasyöpä. Puutteesta huolimatta yleisen yhdistyksen (koskaan vs. ei koskaan), munasarjasyövän riski oli suurempi naisilla, joilla on useita epätäydellinen raskaudet (HR

≥4vs.0: 1,74, 95% CI: 1,20-2,70; tapausten määrän, tähän luokkaan: n = 23). Tämä yhteys oli erityisen selvää useita keskenmenoja (HR

≥4vs.0: 1,99, 95% CI: 1,06-3,73; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 10), jossa ei ole merkittävää yhteyttä useita keskeytyksistä (HR

≥4vs.0: 1,46, 95% CI: 0,68-3,14; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 7). Tuloksemme viittaavat siihen, että useita keskenmenoja liittyy lisääntynyt riski epiteelin munasarjasyövän, mahdollisesti yhteinen klusterin etiologiset tekijät tai yhteisen taustalla oleva sairaus. Näitä havaintoja on tulkittava varoen, koska tämä on ensimmäinen tutkimus osoittaa tämä yhdistys ja koska vain pieni määrä tapauksia korkeimman altistumisluokat.

Citation: Braem MGM, Onland-Moret NC, Schouten LJ, Kruitwagen RFPM, Lukanova A, Allen NE, et ai. (2012) Multiple keskenmenoja jotka liittyvät munasarjasyövän riskiä: Tulokset tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta. PLoS ONE 7 (5): e37141. doi: 10,1371 /journal.pone.0037141

Toimittaja: JoEllen M. Schildkraut, Duke University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 06 helmikuu 2012; Hyväksytty: 15 huhtikuu 2012; Julkaistu: toukokuu 18, 2012

Copyright: © 2012 Braem et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus sai taloudellista tukea Alankomaiden Cancer Society (UU2008-4267). Koordinointi EPIC tukee taloudellisesti Euroopan komission (DG-SANCO) ja International Agency for Research Cancer. Kansallinen ikäluokat tukevat Tanskan Cancer Society (Tanska); Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Sante et de la Recherche médicale (INSERM) (Ranska); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum ja liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö (Saksa); Helleenien Health Foundation, Stavros Niarchos säätiön ja Kreikan terveysministeriön ja sosiaalisen yhteisvastuun (Kreikka); Italian Association for Research Cancer (AIRC) ja National Research Council (Italia); Alankomaiden Ministry of Public Health, Welfare ja Urheilu (VWS), Alankomaat Syöpärekisteri (NKR), LK Research Funds, Hollanti Prevention Funds, Hollanti ZON (Zorg Onderzoek Nederland), Maailman Cancer Research Fund (WCRF), Alankomaiden tilastokeskus (Alankomaat) ; Health Research Fund (FIS), aluehallintoon Andalucía, Asturias, Baskimaa, Murcia (no. 6236) ja Navarrassa, ISCIII retic (RD06 /0020) (Espanja); Ruotsalainen Cancer Society, Ruotsin tiedeneuvosto ja aluehallinto Skånen ja Västerbottenin (Ruotsi); Cancer Research Iso-Britannia, Medical Research Council (Iso-Britannia). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

lisääminen pariteetti vähentää riskiä munasarjasyöpä [1] – [3], mutta yhdistys epätäydellisen raskauksien riski on vielä ominaista. Sisällä EPIC, 8% pienempi munasarjasyövän riski per täysiaikainen raskaus on havaittu [4]. Voisi hypothesize että raskaudesta päättyvät varhain raskauden vähentää munasarjasyövän riskiä vähemmässä määrin. Kuitenkin epidemiologiset havainnot ovat edelleen ristiriidassa, joskus jopa ilman pienintäkään yhdistysten ja muiden osoittaa joko käänteinen tai positiivinen yhdistysten (kuten tarkistetaan [5]).

Keskeneräinen raskauksista kuuluu keskenmenoa (spontaani tappiot) ja keskeytyksistä (aiheuttama tappiot koska lääketieteen merkkejä tai ei-toivottu raskaus), joka on monipuolinen etiologia ja näin ollen niiden ja munasarjasyövän riski voi vaihdella. Erityisen kiinnostavia ovat naisia, joilla on useita epätäydellinen raskauden, koska vaikutus yksittäisen tapahtuman voi olla liian pieni havaitsemiseksi ja /tai riskiä ei saa muuttaa lineaarisesti kultakin uudelta epätäydellinen raskaus.

Tavoitteena nykyisen analyysi oli tutkia yhdistyksen useita keskenmenoja ja keskeytyksistä kanssa riskiä epiteelin munasarjasyövän tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta (EPIC).

Materiaalit ja menetelmät

Ethics Statement

Kaikki osallistujat allekirjoittivat tietoisen kirjallisen suostumuksen. Tämä tutkimus hyväksyi Institutional Review Board Kansainvälisen Agency for Research on Cancer (IARC) ja paikallisten institutionaalisten tarkastuslautakunta osallistuvissa keskuksissa.

Tutkimus Väestö

EPIC on tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa aloitettiin vuonna 1992 10 Euroopan maassa: Tanska, Ranska, Saksa, Kreikka, Italia, Alankomaat, Norja, Espanja, Ruotsi ja Iso-Britannia. Vuosien 1992 ja 2000, yhteensä 519978 miehiä ja naisia ​​rekrytoitiin. Näistä useimmat olivat iältään 25-70 vuotta ja rekrytoidaan väestössä. Poikkeuksia olivat Oxford kohortti, UK (joka perustuu kasvissyöjä vapaaehtoisilla ja terve syövillä), Utrechtin kohortti, The Netherlands (perustuen naiset osallistuvat rintasyöpäseulonnan), Ranskan kohortti (perustuen naisjäseniä sairausvakuutusjärjestelmän valtion koulun työntekijää) , ja komponenttien Italian ja Espanjan kohortteja (jäsenet paikallisten verenluovuttajien järjestöt). Täydellinen kuvaus tutkimuksen suunnittelu ja kohortti on julkaistu muualla [6], [7].

analyysi perustuu tietoihin kaikista 274442 naisten osallistujille jälkeen

a priori

poissulkeminen naisten joissa esiintyy maligniteetti (n = 19707) tai munasarjojen poisto (n = 10500) lähtötilanteessa, puutteellinen seurantaan (n = 2209), puuttuva elämäntapa tieto (n = 526), ​​ja naiset keskuksia puuttuu tietoa keskenmenoja ja raskaudenkeskeytyksiä (eli Bilthoven, Uumaja, ja Norja). Jotta tulos keskeytyksistä, me lisäksi sulkeneet naiset Malmö tietona keskeytyksistä ei ollut saatavilla tämän keskustaan.

Tiedonkeruu

hyväksyttävät aineet, jotka päättivät osallistua allekirjoittivat tietoisen suostumuksen muoto ja täytetty ruokavalion ja elintapojen kyselyihin, jotka olivat joko haastattelija annostellun (Napoli, Ragusa, Espanja ja Kreikka) tai postittaa itsehallinnollinen (kaikki muut keskukset). Useimmissa maissa, osallistujia pyydettiin keskus veren keräämistä ja antropometrisiä mittauksia. Kautta lähtötilanteessa kyselylomake, naiset kysyttiin koskaan ollut keskenmeno tai abortti, ja jos on, kuinka paljon keskenmenoja ja /tai keskeytyksistä heillä on ollut, sekä ikä ensimmäisen ja viimeisen abortin. Rakenne ja saatavuus kysymyksistä vaihteli keskus. Tästä syystä kaikki muuttujat olivat standardoitu keskitetysti. Jos osallistuja kirjataan joko useita keskenmenoja /keskeytyksistä tai niiden ikä keskenmeno, sitten oletettiin, että he olivat kokeneet keskenmenon. Lukumäärä keskenmenoja /keskeytyksistä ovat muuntuneet 1, 2, 3, 4, ja 5 tai enemmän. Kysymyksiä keskenmenoja ja raskaudenkeskeytyksiä puuttuivat Bilthoven, Uumaja, ja Norjassa, kysymyksiä keskenmenoja vain puuttui Malmö. Siksi nämä keskukset ovat jätetty pois tiettyjä analyysejä keskenmenoja ja /tai aborttia. ”

määritys vaihdevuosien Status

Naiset katsottiin premenopausal lähtötilanteessa, kun he ilmoittivat oli säännöllisiä kuukautisia yli viimeksi kuluneiden 12 kuukauden tai jos he olivat alle 46-vuotiaita. Naiset katsottiin postmenopausaalisille kun he kertoivat, ettei se ole ollut kuukautisia viimeisten 12 kuukauden aikana, tai kun he olivat vanhempia kuin 55 vuotta. Naiset, jotka olivat välillä 46 ja 55 vuotta ikää ja jotka olivat epätäydelliset kyselyyn tiedot vaihdevuosien tila luokiteltiin perimenopausal /tuntematon.

seuranta

Osallistujat seurattiin alkaen tutkimuksen alkaessa ja kunnes diagnoosi syöpä (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä), kuolema, maastamuutto, tai kunnes loppuun seuranta-ajan, kumpi tapahtui ensin. Incident epiteelin munasarjasyövän määriteltiin munasarjasyövän, munanjohtimen ja ensisijainen vatsakalvon syöpää (ICD-O-2-koodit C56. 9, C57.0, ja C48, vastaavasti). Incident syöpätapausta tunnistettiin joko väestöpohjaiset syöpärekisterit tai menetelmien yhdistelmän mukaan lukien sairausvakuutuksen kirjaa, syöpä ja patologian rekistereitä, ja aktiivinen seuranta kautta TET ja seuraavaa omaiset. Kuolleisuus tietoja saatiin myös joko syöpään rekisterissä tai kuolleisuusrekistereistä alueellisella tai kansallisella tasolla. Lopussa seuranta-aika oli erilainen eri keskusten ja vaihteli joulukuuta 2004 ja kesäkuun 2010

Data Analysis

Henkilötyövuodet vaarassa laskettiin tutkimuksen alussa, kunnes sensuroivat ajankohtana diagnoosin tahansa munasarjasyövän, kuolema, maastamuutto, muut tappio seuranta tai päivämäärä, jolloin seuranta päättyi, määritellään viimeinen päivä, jona seuranta tietoja edenneen loppuun tai viimeinen päivämäärä kontakti keskuksissa käytetty aktiivinen seuranta.

Hazard suhde (HR) ja 95% luottamusvälit (CI) arvioitiin käyttämällä Coxin suhteellisten riskien mallia iän kuin taustalla aika vaihteleva ja stratifioitu keskus ja ikä. Multivariate malleja oikaistu pariteetti (lukumäärä täysiaikainen raskauksista), kesto ehkäisytablettien käyttö (jatkuva), painoindeksi (jatkuva), vaihdevuosien tila (pre-, peri- tai postmenopausaalisilla), koulutus (ei mitään, peruskoulu , tekninen /ammatillinen koulu, lukio, yliopisto) ja ikä kuukautisten alkaessa (jatkuva). Puuttuvat kovariaattina arvot olivat laskennallisia käyttämällä keskimääräistä korvaaminen [8].

suoritettu herkkyysanalyysi rajoitettu postmenopausaalisilla naisilla kuin nämä naiset olivat täydellisiä tietoja useita keskenmenoja ja keskeytyksistä koska ne olivat lopussa niiden hedelmällisen elämän . Tässä herkkyysanalyysissä me lisäksi ikä- vaihdevuodet (jatkuva) ja kesto hormonihoito (jatkuva).

Lisäksi herkkyysanalyysi tehtiin ilman ensimmäiset 5 vuotta seurannassa.

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

tulokset

aikana seuranta-ajan mediaani 11,5 vuotta, 1035 naista oli diagnosoitu tapaus epiteelin munasarjasyöpä (92,9% munasarjojen, 3,6% munanjohdin, ja 3,5% vatsakalvon syövät).

verrattuna naisiin, jotka eivät koskaan ollut keskenmeno, naiset useita keskenmenoja (≥2) olivat hieman vanhempia, oli korkeammat body painoindeksi, olivat todennäköisemmin postmenopausaalisille, vähemmän todennäköisesti on ollut täysiaikainen raskaus, vähemmän todennäköisesti käyttää ehkäisypillerit, ja todennäköisesti käyttänyt hormonihoidon (taulukko 1). Nämä erot olivat suuremmat naisilla neljä tai enemmän keskenmenoja. Verrattuna naisiin jotka eivät ole koskaan ollut abortti, naiset, joilla oli ollut vähintään 4 keskeytyksistä olivat hieman vanhempia, oli alhaisempi painoindeksi, olivat todennäköisemmin postmenopausaalisille, vähemmän todennäköisesti käyttää ehkäisypillerit, ja todennäköisesti ovat käyttäneet hormonihoito (taulukko 1).

Havaitsimme ole yhdistyksen välillä koskaan ollut epätäydellinen raskauden tai olet ollut yksi epätäydellinen raskauden ja munasarjasyövän riski verrattuna ei ole koskaan ollut epätäydellinen raskaus (taulukko 2 ). Kuitenkin naisten 4 tai enemmän puutteellisia raskauksia oli huomattavasti suurempi riski (HR

≥4vs.0: 1,74, 95% CI: 1,20-2,70; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 23). Kun määrä epätäydellinen raskauksien jaettiin keskenmenoja ja raskaudenkeskeytyksiä, naiset, joilla on ollut ≥4 keskenmenoja oli tilastollisesti merkitsevä 2-kertainen riski (HR: 1,99, 95% CI: 1,06-3,73; monissa tapauksissa tähän luokkaan : n = 10), vaikka tämä arvio perustuu pieneen määrään tapauksia. Yhteyttä ei ole havaittu naisilla, joilla oli vain yksi keskenmeno. Tulokset olivat vahvempia naisilla, jotka olivat postmenopausaalisia lähtötilanteessa (HR

≥4vs.0: 2,35, 95% CI: 1,16-4,77; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 8). Ei havaittu merkittäviä eroja, kun että analysoisi yhä raskaana ja kun kerrostamiselintä iän mukaan ensimmäinen raskaus ( 30 vs. ≥30 vuotta; tuloksia ei esitetä). Voit estää käänteisen syy suoritimme ylimääräisen herkkyysanalyysin (kaikki vaihdevuosien valtiot mukana), josta meillä ulkopuolelle ensimmäiset 5 vuotta seurannassa (9343 naisia ​​lukuun ottamatta). Tämä johti vahvempi yhdistyksen (HR

≥4vs.0 2,25, 95% CI: 1,06-4,79; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 7).

Useita raskaudenkeskeytystä ei merkitsevää yhteyttä epiteelin munasarjasyöpä riski (taulukko 2; HR

≥4vs.0: 1,46, 95% CI: 0,68-3,14; monissa tapauksissa tähän luokkaan: n = 7).

keskustelu

tässä suuri tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, havaitsimme 2-kertainen kohonnut epiteelin munasarjasyövän naisten kanssa 4 enemmän keskenmenoja.

Tämä on ensimmäinen ennakoiva tutkimus, joka tutki yhdistys useita keskenmenoja kanssa munasarjasyöpä. Useimmat tapausverrokkitutkimukset vain tutkittu koskaan versus koskaan ollut keskenmeno ja ei havainnut yhdistys [5]. Vain yksi tutkimuksessa tutkittiin ≥3 keskenmenoja ja mikään tutkimuksista ei tutkittu ≥4 keskenmenoja [5]. Lisäksi nämä tutkimukset olivat yleensä alitehoinen. Tulokset Tutkimuksemme osoittavat, että yhdistys voi olla läsnä vain naisille, joilla on useita keskenmenoja, jotka on todennäköisesti selvempi klusterin etiologiset tekijät johtavat toistuvia tapahtumia. Koska etiologia toistuva keskenmeno itsessään ei ole täysin ymmärretty, on vaikea kiistellä uskottava mekanismit havaitun yhdistys tässä tutkimuksessa. Naiset, jotka kokevat useita keskenmenoja voi olla taustalla oleva sairaus, joka altistaa heidät munasarjasyöpään samoin. Eräs mahdollinen mekanismi taustalla yhdistys voisi olla hormonihäiriö, kuten luteaalivaiheen puutos, joka on ominaista riittämätön keltarauhasen progesteronin tuotanto johtaa progesteronin puute [9] – [11]. Progesteroni on ajateltu olevan tärkeä suojaava rooli munasarjasyövän etiologiassa [12], [13]. Tekijät, jotka liittyvät puute progesteronin on johdonmukaisesti osoitettu lisäävän munasarjasyövän riskiä [12] – [13]. Kuitenkin ilmaantuvuus keltarauhasvaiheen puute toistuvaan keskenmenoon arvioidaan olevan vain 10-28% [10], joten tämä vain osittain selittää yhdistyksen. On tärkeää huomata, että kaikki mahdolliset mekanismit keskustellaan täällä ovat spekulatiivisia ja lisätutkimusta tarvitaan täysin ymmärtää tätä yhdistystä.

Samaan tapaan kuin yleensä tutkimuksissa havaitsimme kokonaispäästöt yhdistyksen välillä raskaudenkeskeytystä ja munasarjasyövän riski, kun taas kaksi tutkimuksissa raportoitu pienempi riski [5]. Kuitenkin meidän tulos on tulkittava varoen useista syistä. On osoitettu, että raskaudenkeskeytyksiä ovat usein ali- tai ilmoittaneen [14] – [16], ja se voisi olla, että naiset, jotka tehtiin kirurginen kaavinta keskenmeno tai muuta lääketieteellistä viitteitä väärä tämän keskenmeno kuin abortti. Toisaalta monissa maissa abortti on laiton ja tämä voi johtaa myös ilmoittamisesta.

Tuloksemme viittaavat siihen, että keskenmenoja ja raskaudenkeskeytyksiä voi olla erilaisia ​​vaikutuksia munasarjasyövän riskiä ja siksi tutkimalla yhdistyksen välillä epätäydellinen raskaudet ja munasarjasyövän riski voi peittää todellista -alueella.

merkittävä vahvuus tämän suuren kohorttitutkimuksessa on mahdollinen muotoilu, yksityiskohtainen altistumisen ja kovariaattina arviointi ennen diagnoosia. Rajoituksena Tutkimuksemme on suhteellisen pieni määrä tapauksia alkuun luokkiin epätäydellinen raskauksia. Lisäksi emme tiedä, jossa viikon raskauden keskenmeno tai abortti tapahtunut. Keskenmenot useimmin esiintyä 6.-12 raskausviikon ja tuloksemme siksi todennäköisimmin ohjaavat nämä varhaiset raskaudet. Emme ole pystyneet tarkistamaan lääketieteellisen kaavioita vahvistamaan naisten itsensä raportin keskenmeno /abortti. Kuitenkin aliraportoiminen vaikuttaa todennäköisemmältä kuin yli-raportointiin. Jos me todellakin on jäänyt joitakin keskenmenoja tai raskaudenkeskeytykset, tämä aiheuttaisi ei-ero Luokitteluvirheillä koska tietoa raskauden menetys oli kerätty ennen syövän diagnoosia. Tuloksena olisi vaimennus riskin arviot. Lisäksi rajoitus Tutkimuksemme on, että tieto raskaudesta menetyksen kerättiin lähtötilanteessa vain. Niistä premenopausal naiset tämä tieto saattaa siis olla puutteellinen, mikä taas voi johtaa vaimennus yhdistyksen. Postmenopausaalisilla naisilla, joille nämä tiedot olivat täydellisiä, todellakin, havaitsimme vahvempi yhdistyksen välillä useita keskenmenoja ja munasarjasyövän riskiä.

Yhteenvetona havaintomme osoittavat, että useita keskenmenoja liittyy suurentunut munasarjan epiteelin syöpä. Koska tämä on ensimmäinen ennakoivassa tutkimuksessa havaittuun tämä yhdistys, lisää tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan tai kiistä havaintomme.