Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

tutkimiseksi vaikutuksen esikäsittelyn laktaattidehydrogenaasi ( LDH) tasot tuloksista Metastasoivassa kolorektaalisyöpä käsitelty ensilinjan kemoterapian kanssa tai ilman anti-VEGF monoklonaalinen vasta-aine, bevasitsumabi, faasin III mahdollinen monikeskustutkimus satunnaistettu Itaca (Italian Trial in Advanced peräsuolen syövän) tutkimuksessa.

Methods

Kolmesataa ja seitsemänkymmentä olevaan potilaaseen päin Itaca ensilinjan tutkimuksessa otettiin huomioon tässä tutkimuksessa, 176 saavat kemoterapiaa (joko FOLFIRI tai FOLFOX) ja bevasitsumabin ja 194 saavat kemoterapiaa vain. Esikäsittely LDH tasot arvioitiin tunnistaa mahdollinen korrelaatio ilman taudin etenemistä (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS) ja objektiivinen hoitovaste.

Tulokset

Tietoa esikäsittely LDH tasot oli käytettävissä 344 potilasta. Korkea LDH tasot olivat ennustaneet alemman mediaani PFS (8,1 kk vs. 9,2 kuukautta, p 0,0001) ja mediaani (16,1 kuukautta vs. 25,2 kuukautta, p 0,0001) yleisessä väestössä. Kemoterapiassa bevasitsumabin ryhmä, mediaani PFS oli 9,1 ja 9,8 kuukautta potilailla, joilla on korkea LDH ja alhainen LDH, vastaavasti (p = 0,073), kun taas kemoterapia vain virittää se oli 6,9 ja 9,1 kuukautta, vastaavasti (p 0,0001 ). Potilailla, joilla on korkea LDH, lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaan johti alennus on etenevä sairaus (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081), ja pitkittynyt PFS (p = 0,028).

johtopäätös

korkea LDH-arvo vahvistettiin merkkiaine huono ennuste. Bevasitsumabi vähensi etenevä sairaus korko ja parantaa PFS korkean LDH alaryhmä, joten seerumin LDH potentiaalisesti tehokkaita ja helposti saatavilla ja merkki valita potilaille, jotka hyötyvät bevasitsumabi.

Trial Rekisteröinti

NCT01878422 ClinicalTrials.gov

Citation: Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) vaikutus Esikäsittely laktaattidehydrogenaasi Tasojen Ennuste ja Bevasitsumabilla Tehoa metastasoituneen peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10,1371 /journal.pone.0134732

Editor: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIA

vastaanotettu: 09 huhtikuu 2015; Hyväksytty: 08 heinäkuu 2015; Julkaistu: 05 elokuu 2015

Copyright: © 2015 Passardi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Kaikki tiedot taustalla havainnot tutkimuksessa ovat vapaasti saatavilla käsikirjoituksen ja täydentävä kuva tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus oli osittain tuettu italialaisen lääkeviraston (AIFA – tutkimus avustusta ei. FARM6FJJAY). AIFA oli mukana suunnittelussa kliinisessä tutkimuksessa muttei kerääminen, analysointi ja tulkinta tietojen kirjoittamassa raportin, tai päätöksessä toimittamaan artikkeli julkaistavaksi. Mikään muu rahoitus tai tuki- julistetaan.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Nykyinen hoitovaihtoehtoja metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoituneen kolorektaalisyövän) ovat bevasitsumabi (B), joka on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF), joka on merkittävä välittäjä angiogeenisen prosessin, joka johtaa inhibitioon kiertävän ligandin ja ehkäisyyn reseptorin aktivoitumisen [1 ]. Lisääminen B suositellaan sekä ensimmäisen ja toisen linjan kemoterapia (CT), mutta se etu, että on syntynyt sen käytön useissa kliinisissä tutkimuksissa on parhaimmillaankin vaatimatonta, ainakin valitsemattomat populaatioissa. Tästä syystä asianmukaisia ​​biomarkkerit tarvitaan valita potilaille, jotka todennäköisesti hyötyvät tällaista hoitoa. Vaikka useat tutkimukset ovat tutkineet tätä kysymystä viime vuosina, yksikään vahvistettu ennustajia vaste tai vastustuskykyä antiangiogeenisesti hoito on todettu toistaiseksi.

(LDH) on sytoplasminen entsyymi, jolla on laaja jakelu kudos, jossa se katalysoi toisikseen laktaatin pyruvaattia. Toiminnalliset LDH ovat homo- tai hetero- tetrameerit koostuu M ja H proteiinialayksikköjen koodaama

LDHA

ja

LDHB

geenejä, tässä järjestyksessä. Viisi isoentsyymit ovat peräisin eri monomeerikoostumukset (LDH 1-5) ja eroavat toisistaan ​​mitattuna niiden rakenteellinen koostumus, biokemialliset ominaisuudet ja kudoksiin jakautuminen [2]. LDH on mukana kasvain aloittamista ja aineenvaihduntaa. Syöpäsolut luottaa anerobic hengitykseen muuntamiseksi glukoosin laktaatti jopa happea riittävät ehdot ja tässä tilassa käymisteitse Glykolyysivaiheen katalysoi Muoto LDH [2].

LDHA

geeni on transkriptionaalinen tavoite HIF1α ja indusoidaan hypoksisissa olosuhteissa tai kun onkogeenien aktivoida HIF1α [3].

LDH seerumin tasot ovat epäsuora markkeri kasvaimen hypoksia, neo-angiogeneesin metastaasi kehitys ja huonon ennusteen monissa syövissä. Scartozzi ym raportoitu, että vaikka korkea Seerumin LDH tasoja näytti olevan epäedullinen ennustetekijä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla kemoterapiaa, tämä ei ollut selvää saaneilla potilailla kemoterapiaa plus B [4], mikä viittaa siihen, että LDH voisi olla mahdollinen ennustava tekijä saadun edun VEGF signaloinnin inhibiittorit.

arvioinut ennustetekijöiden ja ennakoiva rooli seerumin lähtötilanteen LDH-pitoisuudet, joilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidettu ensilinjan kemoterapiaa (CT) kanssa tai ilman B faasin III mahdollinen monen keskuksen satunnaistettu Itaca (Italian Trial in Advanced peräsuolen syövän) tutkimuksessa (EudraCT no. 2007-004539-44 ja ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].

Patient ja menetelmät

Potilasjoukko ja hoito-ohjelmat

Itaca tutkimus hyväksyttiin paikallisen eettisen komitean (Comitato Etico Area Vasta Romagna) 19. syyskuuta, 2007 ja rekisteröitiin meidän National Clinical Trials Observatory (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) ja Euroopan kliinisten tutkimusten tietokanta (EudraCT no. 2007-004539-44) ennen potilaan rekrytointi alkoi. Rekisteröinti ClinicalTrials.gov (NCT01878422) ei pakolliseksi mutta tehtiin myöhemmin. Kirjoittajat vahvistaa, että kaikki käynnissä ja siihen liittyvät kokeet tätä lääkettä /interventio on rekisteröity. Tutkimuksen suunnittelu ja keskeiset kelpoisuusvaatimukset on aiemmin kuvattu yksityiskohtaisesti (S1 CONSORT Tarkistuslista ja S1 Protocol) [5]. Kolmesataa seitsemänkymmentä olevaan potilaaseen päin Itaca ensilinjan koettelemus 14/11/2007 ja 06/03/2012 pidettiin tätä tutkimusta varten. Kaikki potilaat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja tutkimukset tehtiin noudattaen Helsingin julistuksen mukaisesti hyvän kliinisen olosuhteissa ja sen jälkeen täyden eettinen komitea hyväksyntää kaikkien osallistuvien keskusten (Comitato Etico Area Vasta Romagna e NSIMMÄINEN, Comitato Etico Provinciale di Modena, Comitato Etico A.USL di Piacenza, Comitato Etico Interaziendale AOU ”Maggiore della Carita” di Novara, Comitato Etico Interaziendale dell’Aso Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Etico della Provincia di Modena, Comitato Etico della Provincia di Ferrara, Comitato Etico Unico per la Provincia di Parma, Comitato Etico indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Etico della ASL LE di Lecce, Comitato Etico Provinciale di Belluno per la Sperimentazione Clinica). Potilaat rekrytoitiin 14

th marraskuussa 2007 6

maaliskuuta 2012 seurattiin 31

st joulukuuta 2013 jälkeen satunnaistaminen, 176 potilaalle tehtiin CT (joko FOLFIRI tai FOLFOX4) plus B, kun taas 194 potilasta saivat CT vain (kuvio 1). Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka tai kestämättömien haittavaikutusten ilmaantumiseen. Tuumorivaste radiologisesti arvioitiin 8 viikon välein mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) taudin etenemiseen saakka tai peruuttamista. Ensisijainen päätepiste oli ilman taudin etenemistä (PFS), kun taas Toissijainen päätetapahtuma yleinen (OS), objektiivinen hoitovaste (ORR) ja turvallisuus.

LDH sisällytettiin seerumin biokemiallisten testien lähtötilanteessa ja ennen jokaista hoitojaksoa. Testit eivät olleet keskitettyä ja kunkin paikallisen käytetyn laboratorion omat mittayksiköt ja normaalivaihtelun. Me erottaa 2 potilasalaryhmissä perustuu LDH Lähtötilanteessa: alhainen LDH jos sisällä tai alle normaalin, korkea LDH jos yläpuolelle ylärajan normaalitasolle.

TILASTOANALYYSI

Tavoitteet tämän toissijainen analyysi oli tutkia yhdistyksen välillä lähtötilanteen LDH tasoilla ja PFS ja OS Itaca väestö, ja tutkimaan vaikutuksia PFS, OS ja ORR lisätä B standardin CT on 2 eri LDH alaryhmiä. Tiedot cut-off analyysi oli 31

päivään joulukuuta 2013, jolloin keston mediaani seuranta-aika oli 36 kuukautta (vaihteluväli 1-65).

PFS määriteltiin aika satunnaisesta osoittaminen ensimmäinen dokumentointi PD (per tutkijoiden arvion mukaan), tai kuolema mistä tahansa syystä. Potilaat, joille tehdään parantava metastasectomy sensuroitiin aikaan leikkauksen. OS määriteltiin aika-väli satunnaismäärityksen ja kuoleman tai viimeinen seurantakäynti. PFS, OS ja niiden kaksipuolinen 95%: n luottamusväli (95% CI) arvioitiin Kaplan-Meier menetelmää ja käyrät vertailtiin log-rank-testiä (at merkitsevyystasolla 5%). Arvioitu hazard ratio (t) ja niiden kaksipuolisen 95% CI laskettiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin malliin. Suhteellinen vaarat oletus Coxin regressiomalleista arvioitiin suhteellisuustestin. HRS oikaistu keskus ja lähtötilanteen ominaisuudet (sukupuoli, ikä, potilaan toimintakyvystä,

KRAS

tila, kasvainpaikantumisen (peräsuoli /paksusuoli) ja kemoterapian (FOLFOX4 /FOLFIRI)) laskettiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin malliin. Kovariaattina valinta perustui luetteloon epäiltyjen ennustetekijöitä johdettu Itaca tutkimuksen [5].

vaikutus vuorovaikutuksen LDH tasojen ja käsittely PFS /OS arvioitiin käyttämällä Coxin regressiomalleja koko väestön (CT + B ja CT vain aseet), joka sisälsi LDH tasoilla, hoito, ja hoito-by-LDH tasot.

ORR luokiteltiin osittaisen vasteen (PR), vakaa tauti (SD), ja etenevä sairaus (PD). Chi-square testiä käytetään arvioimaan yhdistyksen välillä LDH tasojen ja ORR.

Kaikki p-arvot perustuivat kaksipuolinen testaus ja tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS-tilasto-ohjelmalla versio 9.3 (SAS Inc., Cary , NC, Yhdysvallat).

tulokset

Potilasjoukko

Tietoa esikäsittely LDH tasot oli käytettävissä 344 370 potilasta Itaca tutkimuksen aikomus to-treat; 200 (58%) ja 144 (42%) oli matala ja korkea LDH-arvot, vastaavasti. Lähtötilanteen ominaisuudet potilaista on esitetty taulukossa 1. kaksi ryhmää potilailla olivat ikä, sukupuoli, kasvainpaikantumisen, hoitoryhmään, CT hoito ja KRAS tila. Suurempi osuus potilaista, joilla on korkea LDH oli PS 1 ja ollut saanut adjuvanttia CT.

kliinistä tulosta Itaca Väestö

Kun yleinen väestön mediaanin 36 kuukautta (vaihteluväli 1-65), potilailla, joilla on korkea LDH tasoja oli pienempi mediaani PFS (8,1 kuukautta, 95% CI 6,6-8,9 vs. 9,2 kuukautta, 95% luottamusväli 8,6-10,3, p 0,0001) ja alemman mediaani OS (16,1 kuukautta, 95% CI 13,7-20,1 versus 25,2 kuukautta, 95% luottamusväli 21,4-28,0, p 0,0001) kuin ne, joilla on alhainen LDH (kuvio 2).

Kliiniset tulokset vuonna CT + B ja TT Alone hoitoryhmissä

Data vaikutuksista kohtelu PFS ja OS 2 LDH alaryhmään kukin tutkimus varren on koottu taulukkoon 2.

CT plus B-ryhmän, mediaani PFS oli 9,1 (95% CI 6,8-10,9) ja 9,8 (95% CI 7,8-11,5) kuukautta potilailla, joilla on korkea ja matala LDH, vastaavasti (p = 0,073), kun taas mediaani PFS, että CT vain varsi oli 6,9 (95% CI 5,5-8,4) ja 9,1 (95% CI 8,4-10,3) kuukautta potilailla, joilla on korkea ja matala LDH, vastaavasti (p 0,0001). Mediaani oli merkitsevästi yhteydessä LDH tasot CT-ryhmässä (26,4 ja 16,8 kuukautta matalan ja korkean LDH potilaista, p 0,0001), kun taas CT + B-ryhmän, OS oli 22,6 ja 14,4 kuukautta matalan ja korkea LDH potilaista (p = 0,063). Vuorovaikutus suoritettavassa LDH tasoilla ja hoidon vaikutus CT + B ja TT-vasta ryhmät ehdottivat, että korrelaatio LDH ja parantunut tulos oli merkitsevästi yhteydessä vaikutus B PFS (p = 0,066), mutta ei OS ( p = 0,114). Monimuuttuja-analyysin kaikki tekijät mukana mallissa on esitetty taulukossa 3.

arvioitiin myös vaikutuksia, kun B CT funktiona LDH. Potilailla, joilla on korkea LDH, PFS oli korkeampi saaneilla CT + B kuin potilailla, jotka saivat CT yksinään (p = 0,028), kun taas OS oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä (p = 0,742). Matalissa LDH potilailla, PFS eivät eroa toisistaan ​​2 hoitoryhmissä (p = 0,634), mutta OS oli suurempi CT vain ryhmässä (p = 0,044).

Analoginen ORR (noin 50%) havaittiin in korkean ja matalan LDH potilaista molemmissa hoitoryhmissä. Kuitenkin PD oli suurempi potilailla, joilla on kohonnut LDH (30,5% vs. 12,1%, p = 0,008) CT ainoa ryhmä, mutta samanlainen molemmissa LDH ryhmissä (korkea 16,4% vs. alhainen 13%) CT + B-ryhmässä (p = 0,827) (taulukko 4).

keskustelu

kliinistä vaikutusta B potilaiden metastasoituneen kolorektaalisyövän on tutkittu useissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa ristiriitaisia ​​tuloksia. Erityisesti, lisäämällä B ensilinjan FOLFIRI tai FOLFOX4 on Itaca tutkimuksessa ei merkittävästi parantaa hoitotuloksia [5].

LDH seerumissa tiedetään korreloivan ennusteeseen useiden maligniteettien [6- 10], mukaan lukien CRC [11-14]. Verrattuna muihin mahdollisiin ennustetekijöitä tai ennakoivaa markkereita, mittaamista seerumin LDH tasojen on edullinen, laajalti käytetty ja helppo suorittaa testin. Meta-analyysi Watine et ai, seerumin LDH oli yksi tärkeimmistä prognostisia muuttujia metastasoituneen kolorektaalisyövän [15]. Analyysimme lähtötilanteen LDH tasoa koko väestö näyttää vahvistavan ennustetekijöiden rooli LDH, sekä PFS ja OS merkittävästi suurempi potilaiden alaryhmässä, joilla on alhainen LDH. Oikaistu tuntiin PFS ja OS oli 1,37 (95% luottamusväli 1,07-1,76, p = 0,013) ja 1,55 (95% luottamusväli 1,18-2,04, p = 0,002), tässä järjestyksessä.

Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että LDH tasot voi ennustaa lopputulos metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla kemoterapiaa [16, 17] ja antiangiogeeniset aineet [18, 19]. Vuonna CONFIRM-1 ja -2 satunnaistettiin tutkimuksissa vatalanib plus FOLFOX4 varten ensimmäisen ja toisen linjan hoito metastasoituneen kolorektaalisyövän, suullista estäjä VEGFR ei paranna tehoa CT koko väestöstä. Kuitenkin valmisteleva analyysi osoitti, että potilailla, joilla on korkea LDH tasolla oli 40% pienempi riski PD [20]. Scartozzi et al arvioidaan samalla asiaa kohortin potilaista hoidettiin ensilinjan CT plus B ja kontrolliryhmän peräkkäisen hoidetuilla potilailla CT yksin. Korkea LDH tasot vahvistettiin kuin ennustetekijä ja B näytti parantavat sen tuloksia väestön korkea LDH [4]. Samanlaisia ​​tuloksia on esitetty Yin et al kohortin kiinalaisten potilaiden [21]. Lisäksi Silvestris et al.: N multisentrinen retrospektiivinen analyysi, merkittävä korrelaatio havaittiin alentamisella LDH seerumissa ja Hoitovasteet metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla, joilla on korkea lähtötason LDH-arvoja käsitelty ensilinjan B-pohjainen terapia [22].

tulokset menevät samaan suuntaan. Potilailla satunnaistettiin CT vain, LDH vahvistettiin merkkinä huono ennuste kuin korkea liittyivät merkittävästi huonompi PFS (oikaistu [ADJ] HR 1,37, 95% luottamusväli 1,07-1,76, p = 0,013) ja OS (adj HR 1,55 , 95% CI 1,18-2,04, p = 0,002). LDH ylläpidetään sama ennusteen arvioinnissa kohortin potilaista hoidettiin CT yksin joille korkea LDH-tasot korreloivat pienempi PFS (adj HR 1,64, 95% luottamusväli 1,15-2,34, p = 007) ja OS (adj HR 1,92, 95% CI 1,30-2,83, p = 0,001). Lisäys B CT näyttää kääntyneen tätä suuntausta, ja korkea LDH potilasta CT + B varsi oli mediaani PFS ja OS kaltaiset alhainen LDH (adj HR 1,06, 95% CI +0,73-1,53 ja 1,18, 95 % CI +0,78-1,79, p = 0,759 ja 0,428, vastaavasti) (taulukko 3, kuvio 3).

suoran vertailun hoitoryhmien välinen perusteella LDH tasoilla, potilailla, joilla on korkea LDH at lähtötilanteessa hyötyivät enemmän CT plus B kuin CT yksin säätämisen lähtötilanteesta merkittävä parannus havaittiin PFS (adj HR 0,56, 95% CI ,38-0,83, p = 0,004) ja PD (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081), mutta ei OS (adj HR 0,99 , 95% luottamusväli 0,66-1,49, p = 0,973). Potilaat, joilla on alhainen LDH, toisaalta, eivät hyötyneet lisäämällä B CT, kun taas käsitelty CT osoittivat pitkään OS (adj HR 1,42, 95% luottamusväli 1,00-2,05, p = 0,044) (kuvio 4) .

Yhteenvetona LDH lähtötasolle näyttäisi olevan arvoa ennustetyövälineenä ja ennustavan markkerina räätälöinti ensilinjan CT plus B hoitoon metastasoituneen kolorektaalisyövän. Uskomme, että taso todisteita nousemassa oikeudenkäynti on riittävä siihen, että tällaiseen havainnot katsotaan kliinisessä päätöksenteossa.

tukeminen Information

S1 CONSORT tarkistuslista. CONSORT 2010 tarkistuslista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134732.s001

(PDF) B S1 Protocol. Itaca tutkimussuunnitelma.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134732.s002

(PDF) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää Ursula Elbling varten editointiavun.

Lisäys

Itaca tutkijat

seuraavat henkilöt osallistuivat tähän tutkimukseen, ja niitä on pidettävä tekijäkumppaneina:

NSIMMÄINEN IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Andrea Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela Ragazzini, Monia Dall’Agata.

Degli Infermi Hospital, Faenza: Gianni M. Turolla, Alessandra Piancastelli

Piacenza Hospital: Maria Angela Palladino

Per gli Infermi Hospital, Rimini: Emiliano Tamburinin, Britt Rudnas, Barbara Venturini

Carpi Hospital: Claudia Mucciarini

Vito Fazzi Hospital, Lecce: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.