Krooninen sairaus

tiivistelmä

Keuhkosyöpä on kaikkein vaarallisin neoplasia, ja varhainen diagnoosi on paras tapa parantaa selviytymistä. Oireista potilasta hoitava Keuhkojen palvelut voitaisiin diagnosoitu keuhkosyöpä aikaisemmin, jos korkean riskin henkilöt välittömästi erotetaan terveiden yksilöiden ja joilla on hyvänlaatuinen hengityselinten sairauksista. Olemme etsineet kätevä ei-invasiivisia seerumin testi määrittää, mitkä potilaat pitäisi olla enemmän välittömiä kliinisiä testejä. Kuusi syöpään liittyvien molekyylien (HB-EGF, EGF, EGFR, sCD26, VEGF, ja Kalprotektiini) tutkittiin tässä tutkimuksessa. Merkkiaineet mitattiin seerumissa erityisillä ELISA, käytettäessä valitsemattomat väestön mukana 72 keuhkosyöpäpotilaita eri histologisia tyyppejä ja 56 verrokeilla (terveille henkilöille ja potilailla, joilla on hyvänlaatuinen keuhkojen sairauksista). Boostatut regressio ja satunnainen metsien analyysi tehtiin valittaessa paras ehdokas biomarkkereita. Merkittävä erottelukykyyn havaittiin EGF, sCD26, ja erityisesti Kalprotektiini, nämä kolme molekyylit muodostavat markkeripaneelin kehuskelevan herkkyys 83% ja spesifisyys 87%, jolloin siihen liittyvä Luokitteluvirheillä on 15%. Lopuksi algoritmi johdettu logistinen regressio ja nomogramman sallittu tuottavan luokittelun tulokset kannalta riski potilaan kärsimystä keuhkosyöpään. Lopuksi ehdotamme ei-invasiivisia testi tunnistaa potilaat on suuri riski keuhkosyöpään ei-valitun väestö osallistuu Keuhkojen palvelu. Tehokkuus tämän kolmen markkerin paneeli on testattava suurempaan joukkoon keuhkosyöpään.

Citation: Blanco-Prieto S, Vázquez-Iglesias L, Rodríguez-Girondo M, Barcia-Castro L, Fernández-Villar A, Botana-rial MI, et ai. (2015) Serum Kalprotektiini, CD26 ja EGF muodostamiseen Panel varten diagnoosi keuhkosyöpään. PLoS ONE 10 (5): e0127318. doi: 10,1371 /journal.pone.0127318

Academic Editor: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu ”, ITALIA

vastaanotettu: 07 marraskuu 2014; Hyväksytty: 13 huhtikuu 2015; Julkaistu: toukokuu 18, 2015

Copyright: © 2015 Blanco-Prieto et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: Tämä tutkimus tukivat projektin PS09-00405 Instituto de Salud Carlos III, ryhmittely Inbiomed 2012/273, ja EAKR: DXPCTSUG-Feder (CN 2011/024). S. Blanco-Prieto tukivat apurahan päässä Programa Nacional de Formación de Profesorado Universitario (FPU, Espanjan tiede- ja innovaatio). M. Rodríguez-Girondo myöntää taloudellista tukea Grant MTM2011-23204 (EAKR tuki mukana) Espanjan tiede- ja innovaatio ja INBIOMED 2009-063 että Xunta de Galicia. Näytteet käytetään tässä työssä kuuluvat Biopankkiverkosto alkaen CHUVI (retic-FIS-ISCIII RD09 /0076/00011).

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä (LC) on kaikkein kohtalokas neoplasia osuus 18% koko syöpäkuolemista [1]. Histologinen luokittelu keuhkotuumoreiden kuuluu kahteen pääryhmään: pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka edustaa 75-80% vasta diagnosoitu keuhkosyöpä syöpiä [2]. Diagnoosin huomattava osa potilaista osoittaa kasvaimen leviäminen ja erittäin huono ennuste, jossa on 5 vuoden pysyvyys 16% NSCLC [3]. Silti selviytyminen selvästi vaihtelee vaiheessa 52% paikallisessa tauti dramaattiseen 4% pitkälle [4].

The National Cancer Institute suoritti National Lung Screening Trial että osoitti 20%: n pieneneminen LC kuolleisuutta korkean riskin väestöä tarkoitetun seulonnan pieniannoksiseen tietokonetomografia (CT) [5]. Niinpä nykyiset Yhdysvaltain suuntaviivat vahvistavat, että riittävä näyttö tukee toteuttamista LC seulonta CT [6]. Toisaalta, epävarmuus on edelleen Euroopassa vireillä yhdistetystä arviointiin kuolleisuus perustuu parhaillaan käynnissä tutkimuksissa [7]. Jonka valinta riskiryhmien tulisi seuloa on myös kyseenalainen. Alustavia tuloksia Euroopan suurimmista keuhkosyövän seulonta tutkimuksessa, NELSON, ovat osoittaneet suotuisa vaiheessa jakelun kanssa 70,8% ihmisistä on diagnosoitu vaiheessa I, joka toivottavasti johtaa kuolleisuuden vähentäminen [8].

Kuitenkin merkittävä huolenaihe LC seulonta CT on korkea vääriä positiivisia tuloksia, jotka tekevät tämän tekniikan kustannus-tehoton, mikä ylimääräisiä diagnostisia menetelmiä [9]. Tämän seurauksena riski ennustemallit joissa geneettinen ja molekyylitason biomarkkereita varhaisen diagnoosin ovat saamassa kiinnostusta esivalintana potilaita toimitetaan pieniannoksisen TT [10, 11].

Äskettäin paneelit seerumimarkkereiden määritellä korkea -risk populaatioiden LC ja erityisesti NSCLC on raportoitu. PLANQUE

et al

. [12] perustettiin malli, jossa on useita kallikreiinien, kun taas muut kirjoittajat ovat seulottu paneelit biomarkkerit dokumentoitua implisiittisesti LC [13-15].

Analysoimme tasot 6 ehdokas markkereita seeruminäytteistä kerätty keuhkosyövän potilaiden ja verrattiin niitä kontrolliryhmään koostuu sekä terveiden verrokkien ja yksilöiden hyvänlaatuinen tunteet keuhkoihin. Valitut molekyylit ovat syöpään liittyvä markkereita, jotka kattavat laajan valikoiman toiminnallisuuksia osallisina syövän kehittymisessä ja etenemisessä: liukeneva muoto epidermaalisen kasvutekijän reseptori (sEGFR) [16]; kaksi ligandeja, jotka sitovat EGFR: epidermaalisen kasvutekijän (EGF) ja hepariiniin sitoutuvat kasvutekijän (HB-EGF); verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on yksi tärkeimmistä toimeenpanijoina angiogeneesin [17]; sCD26, liukoisen muodon CD26, solun pinnan glykoproteiini, jossa on seriiniproteaasi aktiivisuutta ja mukana immuuni asetus ja syövän [18-20]; ja tulehdukseen liittyvästä molekyyli, Kalprotektiini (CAL) [21], säädellään ylöspäin useita syöpiä, kuten keuhko- [22].

Tavoitteena Tutkimuksemme on saada uusi ja tarkka paneeli merkkiaineita erotteleva potilaita suuri riski LC. Seerumin kuuden analyyttien mitattiin, ja kaksivaiheisella tilastollista menetelmää sovellettiin saada optimaalinen luokitukseen algoritmia. Luokitus pisteet kullekin potilaalle määritettiin, jolloin parannettu valittaessa potilaita edelleen diagnostisia menettelyjä.

Materiaalit ja menetelmät

Kliiniset näytteet

yksilöt takautuvasti kirjoilla olevassa tutkimuksessa ovat potilaita, joilla hengitystieoireita osallistuu Hengitysliitto yksikön Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Espanja) välillä toukokuussa 2007 ja marraskuussa 2010.

Kahdeksan ml ääreisverenkierron kerättiin steriileihin putkiin, jotka sisältävät hepariinia ja gelose, ensimmäisessä vierailla. Näytteet sentrifugoitiin 3000 rpm: llä 15 minuutin ajan, ja seerumi säilytettiin -20 ° C: ssa analyysiin asti. Potilastiedot ja seerumi saatiin täysin kliinisen-eettisiä käytäntöjä Espanjan hallituksen ja Helsingin julistuksen ja Galician eettinen komitea Clinical Research hyväksyi tutkimuksen. Kirjallinen suostumus annettiin yksityishenkilöiden ja anonymiteetin oli perusteltua.

Kliiniset diagnostiset työstämisen seurasi suositusten nykyisen kliinisen oppaita [23-25]. Diagnoosi LC saavutettiin histologinen arviointi kasvaimia seuraavien kriteerien WHO vuonna 1999 [26]. Staging määritettiin mukaisesti 5

th painos TNM-järjestelmän käytössä tällä hetkellä Tutkimus tehtiin [27]. Potilaat, joilla on uusiutunut tai etenemisen syövän diagnosoitu aikaisemmin ja hallinnon kemo- tai sädehoidon suljettiin pois tutkimuksesta. Syöpä ryhmässä 72 keuhkosyöpää: mediaani potilaan iästä oli 71 vuotta (vaihteluväli 47-88), 58 oli miehiä ja 14 naista, ja tupakointi esiintyi noin 90%. NSCLC osuus oli 64 tapausta, kun 8 diagnosoitiin SCLC. Sisällä NSCLC tyyppi, adenokarsinooma oli vallitseva histologinen alatyyppi (34 potilasta) ja vaihe IV oli yleisin vaiheessa (28 tapausta, vaiheiden I ja III 17 tapausta kukin ja 2 vaiheen II kasvaimet).

Ohjaus kohortti koostui 56 yksilöiden erottaa kahteen ryhmään: yksi aliryhmä mukana, joilla on hyvänlaatuinen patologioita keuhkojen kuten tartuntatauteja (n = 31) ja yksi potilas, jolla interstitiaalinen keuhkosairaus Toinen alaryhmä koostui terveiden verrokkien (n = 24) ja sisältyvät potilailla, jotka olivat kliinisesti tarkastettu perustuvat hengitystieoireita kuten yskää, hengenahdistusta tai rintakehä kipua, mutta ilman erityisiä oireita LC. Mediaani-ikä tämän valvonnan kohortin oli 60 vuotta (vaihteluväli 24-88), joka koostuu 33 urosta ja 23 naarasta, ja esittää 64% valvonnan tupakointitavat. Kliiniset ja patologiset ominaisuudet LC potilaiden ja yksilöille LC on esitetty S1 taulukossa.

mittaamalla seerumin biomarkkerit Pitoisuus

mittaus biomarkkereiden pitoisuuksien suoritettiin käyttäen kaupallisesti saatavilla entsyymi-immunologinen (ELISA) määritykset, mukaan vastaaviin valmistajan ehdottaman protokollia. HB-EGF, EGF ja EGFR määritykset ostettiin R sCD26 ja VEGF maasta eBioscience (Irlanti, Yhdistynyt kuningaskunta) ja CAL -määritystä HyCult Biotechnology (Uden, Alankomaat). Sekä vakio- ja seeruminäytteet analysoitiin kahtena kappaleena. Absorbanssilukemia kerättiin koskevasta EnVision Multilabel Plate Reader (Perkin Elmer).

tilastolliset menetelmät

Yksittäiset biomarkkereiden arviointi.

Jatkuva muuttujat esitetään mediaani (alue), ja kategorisen muuttujat kuten taajuudet (prosentteina). Ei-parametrinen Mannin-Whitneyn U ja Kruskal-Wallisin testejä käytettiin arvioimaan eroja pitoisuudesta kunkin biomarkkereiden keskuudessa LC ja kontrolliryhmiin, ja suorittamaan pairwise vertailuja valvonta ja tapausten alaryhmiä. Vastaanotin Toiminta (ROC) käyriä ja Pearsonin korrelaatiota biomarkkerit tasot laskettiin myös.

P

-arvot 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä ja korjattuna Holm menetelmällä [28] estääkseen inflaation tyypin I virhe johtuu useista testaus alaryhmäanalyyseissa (samanaikaisesti huomioon alaryhmien LC pysähdyspaikan ja ohjaus alatyyppejä). Univariate analyysit tehtiin käyttäen tilastollista ohjelmistoa SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) ja R (Wirtschafts Universität, Wien, Itävalta).

Monimuuttujamenetelmät Panel Selection Analysis.

Marker pitoisuudet olivat log

10-transformoidut ennen monimuuttujamenetelmin vähentää vinous. Käytimme kaksivaiheista menettelyä, jossa yhdistyvät muuttuva vähentäminen ja malli sovi logistisen regressiomallin.

Boostatut regressio [29, 30] ja satunnainen metsien [31] tehtiin vähentämiseksi lukumäärän markkereita. Käytimme toiminnallinen gradientin laskeutumisen lisäämällä lähestymistavan, jossa sopiva ongelma tulkitsemaan kuin empiirinen minimointi ennalta määritellyn menetys toiminto. Minimointi saavutetaan toistuvasti (m toistojen) istuva regressio puita negatiiviseen gradientit tappiofunktion.

Random metsien luottaa bootstrap aggregaatiota. Nimittäin lukuisia regressio puita kasvatetaan kustakin seikasta biomarkkereita ja jokainen puu on käyttää ennustamaan ryhmän jäsenyyden kunkin havainnon. Nämä lasketaan ”ääntä”, että ryhmän jäseneksi, ja havainnon osoitetaan ryhmän eniten ääniä.

Molemmissa menetelmissä pidimme 1000 puita ja out-of-pussi (OOB) virhe hinnat olivat peräisin huomioon koulutus, joissa on 75% tapauksista ja kokeet, joihin sisältyy loput 25%. Tehostuksessa regressio, m toimii kuin viritys parametri ja se määräytyy minimointi out-of-pussi (OOB) virheprosentti. Samoin satunnaisessa metsiä, puita asennettu opetustiedostoiksi ja myöhemmin käytetään ennustamiseksi ryhmän jäsenyys 25% testitapauksia. Me kunnostetaan kunkin mallin 1000 kertaa ja raportoimme sijoitusta biomarkkerit niiden mediaanin suhteellinen merkitys [32].

asennettu kaikki mahdolliset logistinen regressio malleja, jotka perustuvat korkeimmalla sijalla biomarkkereita. Useita suorituskyvyn indeksit laskettiin ja verrattiin joukossa mallit: Akaike tiedot kriteeri (AIC), Bayes tietoa kriteeri (BIC) ja keskimääräinen neliövirheen (MSE) toimenpiteinä puutteen fit (pienemmät arvot osoittavat paremmin sopivaksi) ja pinta-ala ROC-käyrän (AUC) kuin syrjintä toimenpiteenä. Vaikka AIC ja BIC rangaistakseen mallin monimutkaisuus, suosimalla yksinkertaisempaa mallia, MSE ja AUC keskittyvät ennakoivan kyky itse, suosimalla monimutkaisempia malleja.

Käytimme OOB ennusteita ja tarjoamme keskiarvot 1000 toistoa. Kaikki logistinen regressio mallien mukana iän ja sukupuolen säätää mahdollisten sekoittavien. Lopuksi tarjoamme nomogram graafisesti.

diagnoositietoja kykyä paneelin merkitty parhaiten mukaan edellä mainittujen indeksien (AIC, BIC, MSE ja AUC), ehdot herkkyyden ja spesifisyyden toimitettiin. Herkkyys viittaa potilaiden prosenttiosuus keuhkosyöpä, joka johtaa positiivinen testi, toisin sanoen kykyä toteamiseksi taudin; spesifisyys on prosenttiosuus ei-syöpä yksilöitä, jossa testi on negatiivinen.

Kaikki monimuuttuja tilastolliset analyysit tehtiin tilastollisen ohjelmiston R (Wirtschafts Universität, Wien, Itävalta).

tulokset

Analyysi seerumimarkkereiden potilailla, joilla on keuhkosyöpä ja verrokeilla

seerumin yhdessä yhden muuttujan tilastollisia analyysejä verrataan ohjaus ja LC ryhmät kullekin kuudesta biomarkkereiden on esitetty taulukossa 1. merkittävästi lisääntynyt seerumissa EGF (

p

0,001), sEGFR (

p

= 0,037) ja CAL (

p

0,001) havaittiin LC potilailla verrattuna kontrolliryhmään, kun taas sCD26 pienennettiin (

p

0,001). Mielenkiintoista, vain sCD26 (

p

= 0,045) ja CAL tasot (

p

0,001) hyvänlaatuiset patologiat konservoitunut merkittävää eroa välillä tasojen LC, kun taas EGR tämä ero ei saavuttanut merkitystä (

p

= 0,100).

mahdollista kliinistä hyödyllisyyttä 6 analyyttien biomarkkereina LC arvioitiin käyttäen univariate ROC käyrä analyysit (taulukko 1). Merkittävä erottelukykyyn kohdattiin EGR ja sCD26, jonka pinta-ala käyrän alla (AUC) 0,701 ja 0,711, tässä järjestyksessä; CAL esillä lupaavimmat profiili AUC 0,781.

korrelaatio kesken markkereita arvioitiin myös paljasti, että useat molekyylit hieman korreloivat toistensa kanssa (tuloksia ei ole esitetty). Vain sCD26 ja CAL VEGF, korrelaatio oli 0,3.

Analyysi seerumimarkkereiden mukaan Kasvaimen luokittelu

tasot merkkien analysoitiin myös pienisoluista keuhkosyöpää (89% LC tapauksissa) mukaisesti kasvaimen leviäminen (taulukko 2). Merkittäviä diskriminantti markkereita, EGF ja CAL tasot olivat jo tilastollisesti erotettavissa terve ja hyvänlaatuisia valvonnan alkuvaiheessa I-II (

p

0,001 ja

p

= 0,002, tässä järjestyksessä). Näillä merkeillä näytetään myös merkittäviä eroja NSCLC vaiheiden III-IV potilaiden ja verrokkien (

p

= 0,012 EGF ja

p

0,001 CAL), huolimatta EGF näyttää huomattava huonompi tasot edennyt pitkälle verrattuna aikaisempiin vaiheisiin. Toisaalta, ei tilastollisesti merkittäviä eroja ei havaittu sCD26 tasot alkuvaiheessa ja ne valvontaan (

p

= 0,116), mutta ne tehokkaasti erosivat levitetään vaiheittain suhteessa hallintalaitteisiin (

p

0,001).

jäljellä markkereita, jaottelu kasvain laajennus ei johtanut eroihin kontrolliryhmään, ainoana poikkeuksena VEGF. Kun ositettu kasvaimen vaiheesta, sEGFR menettänyt syrjintää valvontaa, sekä alkuvaiheessa I-II, ja myöhemmissä vaiheissa III ja IV (

p

= 0,375 molempien vertailujen). Sitä vastoin VEGF on jyrkkiä kasvu sen tasolle taudin eteneminen johti huomattavasti korkeampi at asteittain III-IV kuin kontrolliryhmässä (

p

= 0,028).

S2 Table tarjoaa syvempää analyysiä markkeritasoihin yksittäisissä NSCLC vaiheissa. Sillä markkereita, jotka osoittautuivat merkittävä erottelijoihin välillä verrokeilla ja LC potilaiden yleistä, sCD26 ja CAL osoittivat melko homogeeninen suuntaus pahenemista niiden tasojen kanssa NSCLC etenemiseen, jonka osuus eriyttäminen myöhään NSCLC valvontavelvollisuuksista ollessa kyseessä sCD26. Merkillistä, suuntaus EGR tasoilla oli päinvastainen, jossa tasot vaiheissa lähestyvät näytteillä verrokkien.

Vaikka yksityiskohtainen analyysi mukaan kasvain laajennus ei ollut mahdollista SCLC ryhmässä johtuen supistettu näyte koko, oli merkittävä ero tasojen rajoitetulla ja laajennettu sairaus HB-EGF (111.00

versus

236,00 pg /ml), EGF (78.37

versus

447,90 pg /ml) ja CAL (97,32

vs.

313,00 ng /ml). Samanlaisia ​​tasot ilmeni rajoitettua ja laajennettu vaiheissa tapauksessa sEGFR (41.96

versus

35,22 ng /ml), sCD26 (339.00

versus

294,00 ng /ml) ja VEGF (530,82

vs.

493,76 pg /ml).

graafisesti yksittäisten biomarkkereiden profiilien huomioon kaikki potilasalaryhmissä esitetään laatikkomaisen tontteja kuvassa 1.

Box-tontit tasot kuudesta biomarkkereiden ehdokasta seerumeista alaryhmiin valvonnan ja keuhkosyöpäpotilaita. Vaaka viivat edustavat mediaaniarvot.

vertailu biomarkkerit kanssa Väestörakenteen parametrit

Levels of HB-EGF, EGFR, VEGF ja CAL eivät osoittaneet mitään suhdetta demografiset muuttujat. EGF (

p

= 0,004) ja sCD26 (

p

= 0,014) tasot vaihtelivat merkittävästi sukupuolen; Lisäksi sCD26 tasot pieneni vuoden iän (

p

= 0,001). Yksinomaan EGF korreloi tupakointistatus, jossa tasot varsinkin ylivoimainen tupakoitsijoilla (

p

= 0,011) (taulukko 3).

.

Valinta Multi markkeri Panel paljastaa keuhkosyöpään

käyttäminen tehostaa ja satunnainen metsien menetelmiä, kunkin merkin oli paremmuusjärjestykseen merkitys ennustamiseen LC (taulukko 4). Molemmat menetelmät mahdollistavat sijoitusta markkereita, jotka useimmiten edistää eron syövän ja verrokkien. Mukaan lisäämällä menetelmän, CAL osoitti ylivoimainen suhteellinen merkitys, jota seurasi sCD26 ja EGF, joilla on samanlainen suhteellinen merkitys; satunnainen metsä pääosin yksiin niiden sijoitusta. Vuonna näiden tulosten valitsimme CAL, sCD26 ja EGF kuin vastaava biomarkkereita havaitsemiseksi LC.

Seuraavaksi rakennettiin kaikki mahdolliset logistinen regressio malleja, jotka perustuvat näiden yhdistelmiä kolme merkkiä ja sukupuolen ja iän mahdollisina sekoittavien muuttujat (taulukko 5). Useita suoritusindeksien levitettiin tutkia mikä malli käyttäytyy parhaiten. Vaikka BIC on enemmän konservatiivinen ja tunnistaa malli CAL yksin optimaaliseksi (alin BIC-arvo), AIC tunnistaa malli kolme merkkiä kuin optimaalinen (se näyttää pienin AIC-arvo), kanssa korkeimmalla AUC ja alin ennustus MSE.

Luokittelu Algorithm

Koska johdettu suoritusindeksien, arvokas tunnus paneeli, joka voi olla hyötyä LC diagnoosi perustettiin, muodostuu CAL, sCD26 ja EGF. Tähän liittyvä logistinen regressiomalli luotu algoritmi arvioida luokittelua pisteet (

p

) kullekin potilaalle, koska arvioidulla todennäköisyys esittää LC, funktiona valitun biomarkkerit (CAL, sCD26 ja EGF), määritellään seuraavasti: jossa X

1, …, X

i ovat transformoidaan logaritmisesti (base 10) pitoisuudet markkereita, α

0 on erityinen vakio mallin ja α ja β ovat kertoimet demografiset muuttujat (ikä ja sukupuoli) sekä kunkin valitun biomarkkereiden, vastaavasti.

Diagnostic Suorituskyky Selected paneelin Markers

Koska tarkoituksena on arvioida diagnostiikkaparametrejä valitun kolmen markkerin luokitus algoritmi meidän potilasryhmässä arvot luokitusta pisteet

p

kertyi yksilöille arvioitiin tutkimuksessamme. Erilaiset cut-off pistettä

p

kanssa assosioituneiden herkkyydet ja erityispiirteisiin ehdotettiin (taulukko 6). Optimaalinen kynnys syrjinnän syöpä- peräisin ei-syöpä potilailla oli 0,559, mikä tarkoittaa, että potilas pistemäärällä korkeamman katsotaan olevan keuhkosyöpä ja yksi potilas, jolla pistemäärä huonompi 0,559 ei katsota olevan syöpä, tämä raja-kantaa herkkyys on 83% ja spesifisyys 87%.

väestörakenteen ja kliinisen muuttujat Luokitteluvirheillä jonka Prediction Model

yleinen Luokitteluvirheillä korko kolmen markkeripaneeli, kiinteään katkeaminen 0,559, oli 15%. Tarkastelu yksittäisten ryhmien suoritettiin sitten arvioida roolia demografiset ja kliiniset muuttujien virheellisiin tapausten luokitteluun. Paneeli tuotti suuremman Luokitteluvirheillä nopeudella tupakoimattomien (26%) kuin tupakoitsijoilla (16%), mikä johtuu (ainakin osittain) sekoittavat vaikutukset tupakoinnin EGF arvoihin. Mitä lavastus, luokitteluvirheet alkuvaiheessa I-II olivat erittäin vastaavia esitetty vaiheissa III-IV, 11 ja 13%, vastaavasti. SCLC tapausta luokitellaan väärin suuremmassa määrin, 50% (4/8 tapauksista), kuin NSCLC tapausta (12%). Kun tarkastellaan pelkästään kohortin koostuu tervettä verrokkia, vain yksi aihe oli luokiteltu väärin ulos 24 testattu (4%), kun taas 6 32, joilla on hyvänlaatuinen keuhko affections virheellisesti luokiteltu (19%).

Prediction nomogram

nomogrammia on yksinkertainen tapa tulkita monimuuttuja markkeripaneelin ja visualisoida eri potilasprofiileja jotka tuottavat eri arvoja liittyvät luokittelun pisteet

p

. Kuvio 2 esittää nomogrammia varten paneelin kuten CAL, sCD26 ja EGF tasolla (log muuttaneet). Saadakseen pisteet tietyn potilaan, vastaavat arvot kunkin merkin sijaitsevat vastaavalla akselilla ja pystysuunnassa liittyy ”Points” akseli, joka määritteet osoittaa muuttuja riippuen sen tasoilla. Huomaa, että CAL on merkki liittyy eniten pisteitä, mikä tarkoittaa, että se on muuttujan erittäin tärkeänä laskea pisteet

p

. Kun laskettu osuus kohdissa kunkin muuttujan, ne summataan, ja akselin kokonaispistemäärästä voidaan sitten suoraan liittyvät luokitteluun pisteet

p

akselin alla.

Monimuuttujalähettimet logistinen regressio malli- pohjainen nomogram määritellä keuhkosyöpä pisteet

p

perustuu Kalprotektiini, sCD26 ja EGF pitoisuus (log muuttaneet), sukupuolen ja iän mukaan.

keskustelu

tavoitteena oli tunnistaa ehdokas seerumimarkkereiden muodostavan paneelin ja ehdottaa luokitusmalli käytettäväksi vakinainen oireisen valitsematta jääneitä väestön vierailevat Keuhkojen Services valitsemiseksi ne potilaat vastaanottavaisia ​​toimitetaan diagnostisia toimenpiteitä. Aluksi me sisältyvät 6-molekyylejä: HB-EGF, EGF, sEGFR, VEGF, sCD26 ja CAL tutkimaan niiden mahdollisuuksia diagnostisia markkereita LC.

sEGFR, joka käsittää vain solunulkoisen domeenin EGFR, löytyy verestä [ ,,,0],33, 34] ja saattavat heijastaa muutoksia kasvaimen kasvua. Kaksi ligandeja, jotka sitoutuvat EGFR valittiin myös tässä tutkimuksessa: EGF: n ja HB-EGF. Sekä seerumin EGFR ja EGF osoittivat hyvää diagnostinen kapasiteetti LC potilailla aiemmassa tutkimuksessa [35], kun taas rooli HB-EGF LC on vain arvioitu suhteen vastauksena EGFR hoitoon [36]. VEGF välittäjänä angiogeneesin [17] on laajasti arvioitu prognostinen tekijä LC [37, 38]. sCD26, liukoisen muodon transmembraanisen proteaasin dipeptidyylipeptidaasi IV (DPPIV) [18] on raportoitu matalalla tasolla kiinteässä maligniteettien [20], ja sitä on ehdotettu huomionarvoista herkkä määritys varhaistoteamiseen ja seulontaan CRC [39]. Kuuluminen S100 perheen kalsiumia sitovien proteiinien, CAL on immunogeeninen proteiini ilmentyy runsaana ja vapautuu fagosyyttien kohdistaen mikrobilääkkeiden ja pro-inflammatorisia ominaisuuksia [21]. Toiminto syövän kehittymisessä on ehdotettu, koska sen ylössäätöä erilaisissa kasvaimissa kuten keuhko- [22].

Meidän tulokset voimme päätellä, että EGF, sCD26 ja CAL osoitti korkeimman erotteleva kyky keuhko pahanlaatuisen . EGF osoittivat suhteellisen hyvä suorituskyky LC diagnoosi tasoa huomattavasti verrattuna kontrolliryhmään. Aikaisemmassa tutkimuksessa (Lemos

et al

. [35]), me kuvataan tilastollisesti alhaisempi EGF seerumissa NSCLC potilaiden kuin kontrolleilla. Nämä näennäisesti ristiriitaista tulokset johtuvat erot valvonta ja potilaiden ikäryhmät. Täällä mukana hyvänlaatuinen sairauksista, ja terveet yksilöt olivat oireenmukaista niitä, kun taas edellisessä työssä nämä olivat terveiden luovuttajien. Lisäksi potilaan ryhmä entisessä tutkimuksessa oli mukana lähinnä kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää. Toisaalta, riippuvuus EGF tasoilla sukupuolten ja tupakointi ei ole raportoitu tässä tutkimuksessa.

Tulokset koskien sCD26 LC diagnoosi oli myös lupaava. Rooli CD26 karsinogeneesis- ei ole yksiselitteinen. Toisella puolella, pro-onkogeenisiä toimintaa välittäviin keuhkometastaasitestissä raportoidaan [40]. Toisaalta, vaimentimen rooli keuhkosyövän osoitettiin [41], kuten uudelleen-ilmentymisen CD26 päinvastaiseksi pahanlaatuinen fenotyyppi ei-pienisoluinen keuhkosyöpä soluja. Tutkimuksessamme sCD26 laskivat oleellisesti sen tasolla syöpäpotilailla verrattuna ohjata henkilöille. Tällainen vähennys on jo todettu [42] ja samoin yhdistys iän myötä ja alemman sCD26 tasolla ilmeni; myös, merkittävä lasku on DPPIV toimintaa iän populaatiossa Terveillä henkilöillä oli aiemmin kuvattu [43]. De Chiara

et al

. [44] mitattuna seerumin sCD26 suuressa kohortti ja raportoitu yleinen keskimääräinen taso 522 ng /ml (vaihteluväli 118-3062) mukaisesti tasoille hallinnassamme kohortissa. Samoin he havaitsivat hieman korkeampia pitoisuuksia naisilla ja vaatimaton alenemiset pitkin vuosikymmeniä.

CAL tarkoitetaan heterodimeerin muodostettu S100A8 ja S100A9 proteiineja, ja se on välittäjänä erilaisia ​​prosesseja krooninen tulehdus on korkea ominaista tulehdustiloja. Differential ilmentyminen CAL on osoitettu ovat keskeinen vaihe edistää syövän kehittymisen ja etenemisen maligniteeteissä virtsarakon, ihon, rintojen, mahalaukun, paksusuolen ja peräsuolen, keuhko-, haima-, eturauhas- ja suomuinen ruokatorven karsinoomat [21, 22].

aiemmassa työssä korkean tarkkuuden CAL ennustamiseen maligniteetti potilailla, joilla exudative pleuraalieffuusio on osoitettu [45]. CAL tasot LC aiheuttaa effusions (255,4 ng /ml) olivat samankaltainen kuin täällä seerumissa. Sen sijaan paljon korkeampi keskimääräinen tasoilla hyvänlaatuista Pleuraeffuusiot (2,627.1 ng /ml) havaittiin verrattuna keskimääräistä tasoa seerumissa (141,93 ng /ml), jotka todistavat erilainen luonne nesteet analysoitiin. Vahvempi kudosilmentämisen S100A8 ja S100A9 keuhkon maligniteetti verrattuna hyvänlaatuinen oheislaitteiden ja viereisen keuhkojen kudoksia ilmoitettiin [46], mukaisesti meidän tiedot.

Yksi tärkeimmistä vaatimuksista on tuumorimarkkeri on sen kyky havaita taudin varhaisessa vaiheessa. EGF ja CAL tasot ovat jo muuttuneet vaiheittain I-II NSCLC verrattuna kontrolleihin, kun taas sCD26 esitti korostunut laskua, mutta ei merkittävää. Samanlaisia ​​analyysi SCLC potilaita ei voi suorittaa vähäisen yksilöiden lukumäärä; Kuitenkin potilailla, joilla on rajallinen tautia esiintyi EGF ja CAL tasoa huonompi niitä kontrolliryhmässä, jotka voisivat viitata jonkin verran vaikeuksia luokittelussa näillä potilailla. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset viittaavat hyödyllisyyttä paneelin seulonnassa kampanjoissa. Tämä seikka todistaa suurten rajoittaminen Tutkimuksessamme suhteellisen pieni koko meidän kohortin joka estää vertailuja kuten edellä mainittu, oikeuttavat edelleen laajoja tutkimuksia vahvistaa nämä havainnot. Sama pätee sukupolven luokittelumallin, vaikka tässä tapauksessa tilastollisiin menetelmiin sekä toistettiin 1000 kertaa ja tuloksena parametrien keskiarvo, jolla vältetään liian korkeita, ja takaa toistettavuus malli tulevaisuudessa väestön.

saavuttaa kliinisesti merkittävä luokitus algoritmi LC perustuu useimmissa erotteleva markkereita kaksivaiheinen tilastollinen strategiaa toteutettiin. Tehostaminen ja satunnainen metsä menetelmät mahdollistavat sijoitusta biomarkkereiden mukaan suhteellinen vaihtelevasti indeksit perustuvat mediaanin suhteellinen vaikutus kaikissa syntyy puut [32]. Sekä parantaminen, ja satunnainen metsä menetelmiä, vahvisti paremmuus CAL, sCD26 ja EGF. Toisessa vaiheessa, paneeli biomarkkereiden käytettiin sopimaan logistisen regression malleja johtamiseksi (optimaalinen) luokitussääntöä osoittamiseksi potilaan diagnoosin. Mukaan suoritusindeksien sovellettu, paneeli myös CAL, sCD26 ja EGF perustettiin kaikkein informatiivinen. Mallissa mukana sukupuolen ja iän korjaamaan mahdollisia sekoittavia, varsinkin kun kyseessä on sCD26, joiden tasoihin vaikuttaa iän. Koska tupakointi tieto puuttuu joidenkin yksilöiden tätä muuttujaa ei voitu pitää analyysissä.

On huomattava vahvuus CAL sekä univariate regressiomallien, jossa edullinen on yksi lukien CAL yksin, ja ottaen huomioon markkereiden yhdistelmää, vahvistamalla CAL tärkeimpänä biomarkkereiden LC diagnoosia.

sovellettavuus vastaavan algoritmin avulla saadaan pisteet ottamalla käyttöön mallin potilaan oman merkin pitoisuuksia. Onko tuloksena

p

pisteet on korkeampi kuin kiinteä cut-off, yksilö luokitellaan joilla LC kanssa herkkyys ja spesifisyys verrattuna tämä katkeaminen. Lisäksi tarjoamme nomogrammia esitys optimaalinen monimuuttuja malli paremmin tulkintaa pisteytysjärjestelmä, jonka avulla tarkistetaan mahdollinen yhdistäminen arvojen biomarkkerit, jotka liittyvät tiettyyn arvoon pisteet

p

.

kolmen markkeripaneelin osoittivat yleistä Luokitteluvirheillä on 15%. Sisällä luokittelu virheitä, SCLC oli histologia useammin luokitellaan väärin, mutta potilaiden määrä on liian pieni purkaa lopullista päätelmää.