Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Excision korjaus rajat täydentää ryhmä 5 (

ERCC5

tai

XPG

) on tärkeä rooli säätelyssä DNA Leikkauskorjauksessa, poistaminen vieviä vaurioiden aiheuttamat ympäristö- kemikaaleja tai UV-valon. Mutaatiot tässä geenissä aiheuttavat harvinainen peittyvästi periytyvä oireyhtymä, ja sen toiminnallinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) voivat muuttaa DNA korjaus kapasiteetti fenotyyppi ja syöpäriskiä. Kuitenkin sarja epidemiologisia tutkimuksia välistä assosiaatiota

ERCC5

Asp1104His polymorfismi (rs17655, G C) ja syövän alttiuden syntyy ristiriitaisia ​​tuloksia.

Menetelmät /Principal Havainnot

johtamiseksi tarkemman arvion yhdistyksen välisen

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja yleistä syöpäriskiä, ​​suoritimme meta-analyysi 44 julkaistiin tapausverrokkitutkimukset, joissa on yhteensä 23490 tapausta ja 27168 valvontaa olivat mukana. Lisätietojen biologiseen uskottavuuteen, me arvioi myös genotyyppi-geenien ilmentymisen korrelaatio päässä HapMap vaiheen II julkaisu 23 tietoja 270 yksilöiden 4 etninen väestö. Kun kaikki tutkimukset yhdistettiin, löysimme mitään tilastollista näyttöä huomattavasti syöpäriskin resessiivinen geneettinen mallit (His /His vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% CI: 0,92-1,06,

P

= 0,242 heterogeenisyyden tai His /His vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI: ,93-+1,03,

P

= 0,260 varten heterogeenisyys), eikä vielä kerrostunut analyysit syöpä tyyppi, etnisyys, lähde valvonnan ja otoskoko. Vuonna genotyyppi-fenotyyppi korrelaatioanalyysiä 270 yksilöitä, me jatkuvasti ei havaittu huomattavia korrelaatiota Asp1104His polymorfismin kanssa

ERCC5

mRNA: n ilmentymisen.

Johtopäätökset /merkitys

Tämä meta analyysi viittaa siihen, että on epätodennäköistä, että

ERCC5

Asp1104His polymorfismi voi myötävaikuttaa yksittäisten alttiuteen syöpäriskiä.

Citation: Zhu ML, Wang M, Cao ZG, hän J, Shi TY, Xia KQ, et ai. (2012) välisestä assosiaatiosta

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 7 (7): e36293. doi: 10,1371 /journal.pone.0036293

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 31 tammikuu 2012; Hyväksytty: 29 maaliskuu 2012; Julkaistu: 18 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Zhu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusta ”Kiinan leiviskää Program” Rekrytointi Fudanin yliopistossa, avustusta terveysministeriön (201002007) ja National Natural Science Foundation of China (81101808). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Altistuminen ympäristön karsinogeenien voi aiheuttaa erilaisia ​​DNA-vaurion joka myöhemmin johtaa syövän synnyn eri kudoksissa, jos jätetään korjaamatta. Aikana kehitys, ihmiset ovat kehittäneet monipuolisen DNA kuntoutuskoneet varmistaa genomin eheyden vastauksena loukkaukset syöpää aiheuttavia aineita. DNA korjaus on monimutkainen biologinen prosessi, joka koostuu useita erillisiä reittejä. Tähän mennessä yli 150 ihmisen DNA: n korjaukseen geenit on tunnistettu viisi suurta väyliä: nukleotidin poisto korjaus (NER), pohja Leikkauskorjauksessa (BER), mismatch korjaus (MMR), double-lohkon murtuma korjaus (DSBR), ja transkriptio yhdistettynä korjaus (TCR). Niistä väyliä, NER on eniten tutkittu DNA korjautumismekanismi vastaavat eritasoisten DNA-vaurioita, kuten tymidiiniä dimeerit, oksidatiivisen DNA-vaurioita, tilaa vieviä addukteja ristisidosten, ja alkyloiva vahinkoa [1]. Ainakin kahdeksan keskeistä geenit (eli

ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPE /DDB1, XPF /ERCC4,

ja

XPG /ERCC5

) kun NER polku elintärkeä tehtävä korjaus DNA-vaurioita ja säilyttää genomin eheys [2], [3].

Leikkauskorjauksessa rajat täydentää ryhmä 5 (

ERCC5

) geeni, joka tunnetaan myös nimellä xeroderma pigmentosum G-ryhmän (

XPG

) geeni, kuuluu läppä rakenne-spesifinen endonukleaasi 1 (FEN1) perheen ja koodaa proteiinia, joka on 1186 aminohappoa. Ensisijainen rakenne ihmisen

ERCC5

proteiinin suhtautuu N- ja I-nukleaasilla domeenit, jotka ovat erittäin konservoituneita, jotka yhdessä muodostavat nukleaasi ytimen [4]. Mutaatiot useita konservoituneita tähteitä aktiivisessa, mukaan lukien Glu77, Glu791 ja Asp812, poistaa katalyyttinen aktiivisuus proteiinin [5], [6]. N- ja I-nukleaasilla domeeneja erotetaan 600 aminohapon välialueen, joka on erittäin hapan proteiini-proteiini-vuorovaikutuksia, mukaan lukien, jossa TFIIH [7], [8], [9] ja RPA [10], ja sen vuoksi rekrytoi ERCC5 että sivustoja NER [11]. Lisäksi ERCC5 sisältää ubikitiinistä sitova motiivi (UBM) sekä PIP verkkotunnuksen, joka välittää vuorovaikutuksia PCNA [12], [13]. Tällainen vuorovaikutus ERCC5 ja PCNA voisivat osallistua laukaista 3’viillon NER. ERCC5 pilkkoo 5 ’läppä, hajavarpaiset varsi ja erilaisia ​​kupla alustojen ss /dsDNA liittymissä kanssa 5’overhang ja tekee 3’ viillon NER [14] (kuva 1).

(A) ihmisen ERCC5 proteiini suhtautuu N- ja I-nukleaasia verkkotunnuksia (sininen) ja 600 aminohappovälikappaleen alue (oranssi). Konservoituneita tähteitä (Glu77, Glu791 ja Asp812) sijaitsevat aktiivisen (punainen). Vuorovaikutus alueiden TFIIH, RPA, ja PCNA (PIP) ja ubikitiinipromoottori sitova domeeni (UBM) on osoitettu. (B) ERCC5 pilkkoo 5 ’läppä, hajavarpaiset-varsi ja kupla alustojen ss /dsDNA risteyksissä ja tekee 3’ viillon NER. (C) ERCC5 proteiinilla monipuolinen rooleja solun prosessit, mukaan lukien DNA: n korjautumiseen, genomisen koskemattomuuden ylläpito ja modulaatio-geenin transkription.

Koska rakenne-spesifinen endonukleaasi ja myös 5′-3′-eksonukleaasi, The ERCC5 proteiinia tarvitaan kaksi ala-reittejä NER. Yksi on TCR, joka ensisijaisesti poistaa DNA-vaurioita luettu DNA säie aktiivisten geenien; toinen on globaali genomista korjaus (GGR), joka poistaa vaurioita koko genomin [15], [16]. Lisäksi ERCC5 myös hallussaan joitakin toissijaisia ​​toimintoja riippumaton sen katkaisuaktiivisuuden tukemisessa roolia TFIIH in reseptorivälitteisen transkriptio [17], [18]. Lisäksi tiedot S. cerevisiaesta tutkimukset osoittavat rooli RAD2 (jäljempänä ERCC5 homologi) RNA-polymeraasi II-välitteisen transkription [19]. Lisäksi, ERCC5 ajatellaan olevan mahdollista roolia poistossa oksidatiivisen vahinkoa BER ja mahdollisesti muita reittejä [20], [21]. Lukuisat tutkimukset käyttämällä erilaisia ​​kasvainsolulinjoja tai kudoksiin osoittaa, että

ERCC5

on keskeinen rooli syövän synnyssä ja että sen puute johtaa DNA: n korjautumiseen vikoja, genomin epästabiilisuuden, epäonnistuminen modulointi geenin transkription [22] – [26] . Geneettisiä häiriöitä, jotka johtuvat mutaatioista

ERCC5

geenin, kuten xeroderma pigmentosum (XP), cockaynen oireyhtymä (CS), ja tri-chothiodystrophy (TTD), korostavat biologisen tärkeyden tämän geenin [14], ja useimmat näistä oireyhtymien seurata peittyvästi geneettinen malli, jossa hetero- ei vaikuta, mutta mutanttihomotsygootit ilmentää taudin [27].

ERCC5

geeni sijaitsee kromosomissa 13q22-q33, koostuu 15 eksonista, jotka vaihtelevat 61-1074 bp ja 14 intronia, jotka vaihtelevat 250-5763 emäsparia, ja kattaa 32 kb [28]. Tähän mennessä ainakin 73 ei-synonyymi SNP (nsSNPs)

ERCC5

koodaava alue on tunnistettu (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), ja 24 SNP geenin alueella, on tutkittu niiden ja syövän riskiä (taulukko S1), joista vain neljä oli nsSNPs (kuva S1). Esimerkiksi Asp1104His polymorfismi (rs17655 G C) on yleinen [vähäinen alleelin taajuus (MMM) 0,05] ja pitää tagger, joka useimmin tutkittiin sen yhdessä syöpäriskiä. Mielenkiintoista on, että suhteellisen harvat nsSNPs on läsnä kahdeksan NER ytimen geenejä, mikä viittaa siihen, konservatiivisuuskerrointa näiden geenien biologisen merkityksen.

julkaistun meta-analyysin, yhteensä 12 SNP: kahdeksan NER ytimen geenejä, mukaan lukien 6 nsSNPs, on tutkittu yhdistysten kanssa syöpäriskien [29] – [44], joista 5 nsSNPs havaittiin liittyvän joko riskiä tietyn syövän tai riskin yleisen syöpäriskien enimmäkseen peittyvästi geneettinen mallit ( Taulukko S2), mutta ei julkaistu meta-analyysi on esitetty kaikki raportoidut tutkimukset Asp1104His polymorfismi yhdessä riski kaikkien syöpätyyppien. Se on biologisesti todennäköistä, että Asp1104His polymorfismi, mikä aiheuttaa muutos aspartaatin ja histidiinin kodonissa 1104

ERCC5

proteiinia, voi johtaa muutokseen geenin toiminnon, mikä todennäköisesti muuttamatta riski sairastua syöpiin, mahdollisesti sen jälkeen, väistyvä geneettinen malli.

Toistaiseksi vaikka useat ole tehty tutkimaan assosiaatiota

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja syövän riski, näyttöä roolista SNP

ERCC5

geenin geneettinen markkeri syövän riski on ristiriitaisia, osittain siksi, että mahdollinen puute tärkein vaikutus SNP riskien minkään yksittäisen syöpätyypin, mahdollisesti alhainen penetrance tai heikko vaikutus, tai suhteellisen pieni otoskoko kussakin julkaistuissa tutkimuksissa. Siksi teimme meta-analyysi tunnistaa tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja syöpäriskin käyttäen kaikkia julkaistuja tietoja tasalla.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuus asiaa Studies

Haimme tietokoneohjelmat (MEDLINE ja EMBASE) kaikkien asiaankuuluvien artikkelit seuraavin ehdoin: ”

ERCC5

” tai ”

XPG

”,” DNA korjaus ”,” polymorfismi ”tai” variantti ”,” tapaus-verrokki ”,” riski ”,” yhdistys ”, ja” syöpä ”tai” syöpä ”tai” kasvain ”tai” malignance ”(viimeksi haku päivitettiin on 01 syyskuu 2011). Viitteet noudetun artikkeleita tai arvosteluja tästä aiheesta myös manuaalisesti seulottiin osuvilla oikeutettuja tutkimuksia.

määritellään osallisuutta kriteerit seuraavasti: kirjoitettu Englanti tai Kiinan; tapaus-verrokki suunnittelu; riittävät tiedot arvioimiseksi kerroinsuhde (OR) ja niiden 95%: n luottamusväli (CI); Havaittu genotyyppi taajuudet kontrollien kanssa Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Tiivistelmiä ja julkaisemattomia raportteja ei otettu huomioon. Tutkimukset potilailla, joilla suvussa tai syöpä-altis disposition myös ulkopuolelle. Samaan aikaan, kun tutkimuksia oli päällekkäisiä aiheita, valitsimme viimeisin tutkimus, joka sisälsi eniten yksilöiden julkaisuissa. Lisäksi meillä on myös tarkastettava pieniä alleelifrekvenssi (MAF) kesken tutkimukset eri genotyypin taajuudet etnisten ryhmien perustuu Hapmap tai dbSNP taajuuksia raportoitu eri etnisten ryhmien ja aineistot jätettiin jos heillä oli erittäin suurella todennäköisyydellä epätarkkoja raportoitu.

Data Extraction

Kaksi tutkijat (Zhu ML ja Wang MY) itsenäisesti uutetaan seuraavat tiedot kustakin tutkimus: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, lähde valvonnan (väestöpohjaisia, sairaala-pohjainen, perhe-pohjainen ja sekoitetaan valvonta), genotyypitysmenetelmää, määrä genotyyppi tapauksissa ja valvonnan määrä genotyyppien varten

ERCC5

Asp1104His (rs17655) tapauksissa ja valvontaa, ja tärkeimmät havainnot. For tutkimuksia kuuluvien tutkittavien eri etnisten ryhmien, poimimamme data erikseen kutakin etninen ryhmä ja luokiteltu valkoihoinen, Aasian, Afrikkalainen ja muut. Kun tutkimus ei todeta, mikä etnisten ryhmien olivat mukana tai jos se oli mahdotonta erottaa osallistujat mukaan Esitettyjen tietojen me kutsutaan näytteen ”muut”.

korrelaatio analyysi

ERCC5

mRNA Expression

Tarjoamme biologinen uskottavuus tutkittu SNP, me ladannut Asp1104His Genotyyppaustulokset päässä HapMap vaiheen II julkaisu 23 tietokokonaisuus koostuu 3960000 SNP genotyyppiä 270 yksilöitä neljästä populaatioiden (CEU: 90 Utah asukkaille Pohjois- ja Länsi-Euroopassa, CHB: 45 etuyhteydettömille han-kiinalaisten Pekingissä, JPT: 45 etuyhteydettömille japani Tokiossa YRI: 90 Yoruba Ibadan, Nigeria) (https://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Tiedot

ERCC5

mRNA: n ilmentymisen tasoja EBV-transformoituja B lymfoblastoidisolulinjat samasta 270 HapMap yksilöt olivat saatavilla verkossa (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app = snpexp) sekä [46], [47]. Sitten teimme lineaariregressiomallin-suuntaus arvioinnissa käytettävät kriteerit korrelaatio Asp1104His ja

ERCC5

mRNA ilmaisun eri populaatioissa.

tilastolliset menetelmät

arvioinut assosiaatiota

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja syövän riskiä raakaöljyn syrjäisimpien alueiden ja 95% CI. Sitten laskimme yhdistetyistä syrjäisimpien alueiden ja 95% CI alle oletus väistyvä geneettinen malli (His /His vs. Asp /Asp tai His /His vs. Asp /His + Asp /Asp). Lisäksi teimme jaottelu analyysejä syövän tyyppi (jos syöpä tyyppi sisälsi alle kolmessa tutkimuksessa se sulautui ”muiden syöpien ryhmä), etnisyys, lähde valvonnan, tutkimuksen suunnittelu ja otoskoko ( 500, 500 -1000, ja 1000).

Arvioimme Tutkimusten välisten heterogeenisuus käyttämällä Chi square-pohjainen Q-testi, joka pidettiin merkittävinä, jos

P

0,10. Arvot yksittäisistä tutkimuksista yhdistettiin, käyttäen malleja sekä satunnaisia ​​vaikutuksia (Dersimonian ja Laird menetelmä 1986) [48] ja kiinteiden vaikutusten (Mantel-Haenszel menetelmä) [49]. Kun

P

arvo heterogeenisyys testi oli 0,10, kiinteän vaikutukset mallia käytettiin, mikä osoittaa, ettei merkittävää epäyhtenäisyyttä vaikutuksen suuruuden kaikissa tutkimuksissa; muuten, satunnainen vaikutusten malli oli sopivampi, joka pyrkii tarjoamaan laajemman CI, kun tulokset osatekijän tutkimukset eroavat keskenään. Arvioida vaikutuksia yksittäisten tutkimusten kokonaisriski syöpiä, teimme herkkyysanalyyseja jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja 95%: n luottamusväli. Käytimme myös ylösalaisin suppilon juoni ja Egger testi tutkia mahdollisia julkaisuharhan vaikutus (lineaarinen regressioanalyysi) [50]. HWE kontrollien joukossa tutkimusta varten tutkittiin Pearsonin hyvyys fit chi-neliö testi. Boxplot esitys ja kehitys testit suoritettiin Tilastollinen analyysi System ohjelmisto (v.9.1 SAS Institute, Cary, NC) Kaikki muut tilastolliset analyysit tehtiin STATA ohjelmisto, versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia kanssa merkitsevyystasolla 0,05, ellei toisin mainita.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

havaintojen mukaan yhteensä 74 asiaa julkaisut jälkeen alustava seulonta. Näistä 62 julkaisuista oli täyttänyt kriteereillä ja tehtiin lisätutkimuksia. Me ulkopuolelle 8 julkaisuja, koska ne eivät esittää yksityiskohtaisia ​​genotyypityksen tietoja [51] – [58]. Olemme myös suljettu pois 3 julkaisuja, koska ne sisältyvät päällekkäinen data kanssa mukana analyysissä [59], [60], [61]. Lisäksi poistimme 7 julkaisut koska niiden genotyyppi jakaumat keskuudessa valvontaa poikkesivat HWE [62] – [68]. Siksi meidän lopulliset tiedot yhdistämistä muodostui 44 julkaisujen [69] – [112], joissa on yhteensä 23490 syöpätapauksista ja 27168 tarkastuksia, joita oli todellinen 49 tapausverrokkitutkimukset, koska 5 Julkaistaessa useamman kuin yhden yksittäisen tutkimuksen (kuvio S2). Nämä 49 tutkimuksiin osallistui 9 rintasyöpätutkimuksissa, 8 ihosyöpä tutkimuksia, 5 keuhkosyöpä tutkimuksissa 5 virtsarakon syöpä tutkimukset, 3 pään ja kaulan alueen syöpä tutkimukset, 3 peräsuolen syöpä tutkimukset, 3 non-Hodgkin-lymfooman tutkimuksia, ja 13 tutkimukset muiden syöpien. Näistä oli 27 sairaalassa perustuvat tutkimukset, 20 väestön perustuvat tutkimukset, 1 perhe-based study, ja 1 tutkimus sekavin valvontaa. Lisäksi 29 49 tutkimukset tehtiin valkoihoisista, 4 tehtiin Afrikkalainen-amerikkalaiset, 6 tehtiin aasialaisilla, ja loput 10 tehtiin muita etnisiä ryhmiä. Useat genotyypin menetelmiä käytettiin, mukaan lukien polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmentin pituuspolymorfismi (PCR-RFLP), joka oli yleisimmin käytetty menetelmä, TaqMan, sekvensointi, Illumina, SNaPshot, SNPlex ja massaspektrometria, mutta kaksi julkaisua ei tarjota tietoa noin genotyypitysmenetelmiä. Lisäksi kaikki tutkimukset in säilytettävä HapMap tai dbSNP raportoitu yleisyys eri etnisten ryhmien (taulukko S3).

Quantitative Synthesis

Kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin yhdeksi aineisto varten meta analyysi, löysimme mitään tilastollista assosiaatiota

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja yleinen syöpäriski alla resessiivinen geneettinen mallit: His /His vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% CI: 0,92-1,06 tai His /His vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI: 0,93-1,03.

kerrostunut analyysi etnisyys, emme noudata mitään assosiaatio polymorfismin ja syöpäriskin resessiivinen geneettinen malleja, ei ja oli samankaltaisia ​​tuloksia kerrostunut analyyseissä kasvaimen tyyppi, lähde valvonta, ja otoskoko tapauksissa (taulukko 1, kuva 2).

kunkin tutkimuksen arvioita OR ja sen 95%: n luottamusväli piirrettiin kanssa laatikko ja vaakasuora viiva. Symboli täynnä timantti viittaa yhdistettiin OR ja sen 95%: n luottamusväli.

heterogeenisuus ja herkkyysanalyysi

ei ollut Tutkimusten välisten heterogeenisuus yleinen tutkimukset

ERCC5

Asp1104His polymorfismi resessiivinen geneettinen mallit (χ

2 = 54,45,

P

= 0,242 varten heterogeenisyys testiä ja χ

2 = 53,86,

P

= 0,260 varten heterogeenisyys testi Hänen /Hänen vs. Asp /Asp ja His /His vs. Asp /His + Asp /Asp, vastaavasti). Herkkyysanalyyseissä, vaikutus kunkin tutkimuksen yhdistettyihin OR tarkastettiin toistamalla meta-analyysissä, kun jätetään pois Kunkin tutkimuksen, yksi kerrallaan. Tämä menettely validoitu vakauden, mitä tuloksia. Lisäksi sisällyttäminen 7 tutkimuksia, joiden genotyyppi jakaumat joukossa säätimet poikkesi HWE, vaikuttivat Tutkimusten välisten heterogeenisuus Hänen /Hänen vs. Asp /Asp (χ

2 = 72,21, P = 0,060), mutta ei vaikutusta tulos meta-analyysin merkittävästi: His /His vs. Asp /Asp: OR = 1,00, 95% CI: 0,93-1,09. Hänen /hänen vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI: 0,93-1,03.

Julkaisu Bias

Olemme suorittaneet Begg n suppilo juoni ja Egger testi pääsy julkaisu bias kaikki mukana tutkimuksissa. Muoto suppilon tontin tuntui symmetrinen (kuva S3), mikä viittaa siihen, että ei ollut selvää julkaisua bias. Lisäksi Egger testi edelleen edellyttäen tilastollista näyttöä siitä ei ollut merkittävää julkaisua bias tässä meta-analyysi (Egger testi: His /His vs. Asp /Asp:

P

= 0,897, His /His vs. Asp /His + Asp /Asp:

P

= 0,749).

Korrelaatiotutkimus varten

ERCC5

mRNA Expression ja Asp1104His genotyypit

genotyypin fenotyyppi korrelaatio analysoinnin lymfoblastisolulinjoissa kudoksissa lymfosyyttien 270 henkilöä, löysimme ei suuntaus alleelin vaikutus

ERCC5

mRNA ilmaisu eurooppalaisille (

P

trendi = 0,308 ), aasialaiset (

P

trendi = 0,091) ja afrikkalaiset (

P

trendi = 0,308) (kuva 3).

: CEU, 90 Utah asukkaat Pohjois- ja Länsi-Euroopassa; B: aasialaiset, 45 etuyhteydettömältä han-kiinalaisten Beijing (CHB) ja 45 etuyhteydetöntä Japani Tokio (JPT); C: YRI, 90 joruba Ibadan, Nigeria.

Keskustelu

perusteella tukikelpoisten 49 tapausverrokkitutkimukset joissa on yhteensä 23490 syöpätapauksista ja 27168 valvontaa, meidän meta -analyysiohjelman arvioitua huolellisesti assosiaatiota

ERCC5

Asp1104 Hänen polymorfismia riskiä eri syöpien, ja emme löytäneet tilastollista näyttöä tällaisen yhdistyksen väistyvä geneettisten mallien, kuten on esitetty XP oireyhtymä. Samoin Alaryhmäanalyyseissa, me jatkuvasti osoittanut mitään tilastollista assosiaatiota polymorfismin ja syöpäriskin tahansa alaryhmien. Lisäksi havaittiin null yhdistykset tiedot tukevat että variantti genotyypit SNP eivät liittyneet mRNA ekspressiotasot

ERCC5

että lymfoblastisolulinjoissa.

DNA korjaukseen vapauttaminen on ratkaiseva tekijä monivaiheisessa prosessissa karsinogeneesin ja

ERCC5

geeni on tärkeä osa DNA kuntoutuskoneet. On havaittu, että puute

ERCC5

saattaa johtaa vakaviin peittyvästi sairauksia kuten XP, CS ja TTD [14] tyypillistä auringon yliherkkyys ihon, korkea alttius kehittää syöpiin (pääasiallisesti epiteelin ja melanooma) päälle alueet auringossa. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että

ERCC5

SNP liittyy kehittämiseen joidenkin syöpien, kuten rintasyövän [44] ja tupakointiin liittyvien syöpien [23], [24]. Nämä viittaavat siihen yhteyden

ERCC5

toiminta ja syövän kehittymisen. Biologiset mekanismit

ERCC5

geenin karsinogeneesissä voi olla monimutkaista, joista nsSNPs, mikä johtaa aminohapon muutos proteiinituotetta sekä moduloimalla yksittäiset DNA korjaus kapasiteetti fenotyyppi [113], [114], voivat osuus joitakin tunnettuja geneettisiä variaatioita liittyvät riski syöpiä. Kuitenkin meidän meta-analyysi osoittaa, että ei ole tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä

ERCC5

Asp1104His polymorfismi ja yleistä syöpäriskiä, ​​joka on yhdenmukainen kahden edellisen meta-analyyseissä rintasyöpä ja melanooma, vastaavasti . Entinen mukana joissakin tutkimuksissa poikkeamat HWE vertailupopulaatiossa, ja jälkimmäinen sisälsi vain kolme tutkimusta. Vaikka olemme sulkenut pois sopimatonta tutkimukset ja laajensi otoskoko, nolla tuloksia ei muuteta. Lisäksi sikäli kuin tietomme tulee, mikään SNP NER koskaan todettu alttius lokukseen julkaistu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) yhteisten sairauksia kuten syöpien perustuvat yhteisiin SNP, joka on samanlainen kuin meidän tuloksia . Tämä on haaste teorian yhteistä muunnelmia ja yleisten sairauksien [115]. On todennäköistä, että NER geenejä pidetään altistavia geenejä, rooli NER varianttien syövän kehittymisessä voi olla riippuvainen siitä, missä määrin vastuita vahingoittaa DNA: ta. Niinpä ilman yksityiskohtaista tietoa tällaisten vastuiden lisäsäätöjä tai kerrostumista, tulokset havaittu yhdistysten voi olla joko puolueellisia tai naamioitu. Esimerkiksi XP potilaat voivat merkittävästi vähentää riskiä sairastua ihosyöpään välttämällä altistumista auringonvalolle. Toinen mahdollisuus on, että yhteinen variantit ovat todennäköisesti ole merkittävää biologista vaikutusta. Yhteisiä variantit, useimmissa tapauksissa sairauteen liittyvän variantti itse ei todennäköisesti ole toiminnallisesti merkityksellisiä [115]. Kolmas mahdollisuus on, että geneettinen syöpäriski myönnetty yhteinen variantteja on hyvin vaatimaton ja penetrance varianttien on hyvin pieni, mikä tarkoittaa sitä, että vaikka polymorfismi on ratkaisevan tärkeää syövän synnyn, erittäin laajamittainen todisteita olisi tarpeen vahvistaa korkea luottamus spesifisten yhdistysten. Sisällyttäminen harvinaisia ​​muunnoksia ja suurempia otoksia tulevaisuudessa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset auttaisi paljastaa matalan penetrance alttiuslokukset jotka ovat todennäköisesti liittyä syöpäriskiä.

Lisäksi emme noudata biologisia todisteita vaikutus tämän SNP on geenien ilmentymisen suhteen mRNA-tasojen, joka biologinen tuki tulosta mitään yhteyttä. Vaikka sekvenssihomologia-pohjainen työkalu ennustaa tämä

ERCC5

polymorfismi olla haitallisia korvaaminen [116], ja algoritmit mukaan SEULOA ja SNPs3D työkaluja ASLO tunnistettu polymorfismi ja toiminnat vaikutuksia (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), niin mahdollisesti toiminnallinen merkitys ei ole validoitu kokeellisesti tasalla. Monimuotoisuuden variantin liittyvän riskin yhdistysten eri syöpätyyppien voivat johtua erilaisista mekanismeista syövän eri syöpätyyppejä. Vaikka tutkimukset ovat löytäneet joitakin sekvenssivariantit alueella kromosomin 5p15.33 ja 8q24, jotka liittyvät riskin eri syöpätyyppien [117] – [122], se on vielä epävarmaa, onko sama polymorfismi voi olla epäspesifistä vaikutusta eri syöpätyyppien. Siksi edelleen toiminnallisia tutkimuksia olisi tehtävä tutkia mekanismia taustalla variantti liittyvien yhdistysten syöpäriskiä.

On vaikea tulkita tuloksia, jos merkittävä heterogeenisyys olivat läsnä. Kuitenkin tässä meta-analyysi, emme löytäneet mitään ilmeistä heterogeenisyys ja julkaista bias eri tutkimuksissa. Joitakin rajoituksia olisi käsiteltävä. Ensinnäkin, vaikka suppilo juoni ja Egger testi osoittaa ole julkaistu bias, valinta bias olisi voinut tapahtua, koska vasta julkaistut tutkimukset Englanti ja Kiina olivat mukana. Toiseksi, koska viittaus ryhmät eivät yhdenmukaisesti määritelty, jotkut valitut väestö perustuvat tarkastukset ja jotkut käyttää sairaalan johdolla syöpää vapaa valvonta, ei-ero Luokitteluvirheillä bias on mahdollista; Lisäksi jotkut ohjaus ryhmät voivat olla edustava väestössä. Kolmanneksi meidän tulokset perustuvat oikaisemattomaan tai arvioita, koska kaikki julkaistut tutkimukset esitetään oikaistun syrjäisimpien tai kun he tekivät, syrjäisimpien alueiden eivät tarkistetaan samalla mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten iän, sukupuolen ja valotuksen muuttujia. Siten kattavampi yksittäisiä aineistoja tarvitaan, jotta säätö noin co-variantit ja edelleen arvioitaessa mahdollista geenin ja ympäristön vuorovaikutusta varten syöpäalttiuteen. Neljänneksi vaikka otoskoko Tutkimuksemme oli suhteellisen suuri, tilastollinen teho oli vielä rajoitettu analyysit osaryhmään pienestä otoksesta, erityisesti kun koko on pieni. Siksi tutkimukset suurempi otoskoko riittävän suuri alaryhmiä olisi ryhdyttävä vahvistamaan havaintomme.

Yhteenvetona meidän meta-analyysi osoittaa, että

ERCC5

Asp1104His polymorfia vaikutti todennäköisesti antaa alttius syövät. Edelleen hyvin suunniteltu tutkimuksia suurempi otoskoko on tarpeen vahvistaa havainnot esillä olevassa meta-analyysi.

tukeminen Information

Kuva S1.

ERCC5

geenikartta merkitty yhdeksän SNP on tutkittu yhdistysten syöpäriskiä. (A) Kuusi SNP: t sijaitsevat koodaavan alueen, joista neljä on nsSNPs, joista kaksi ovat synonyymejä SNP:; kaksi SNP: sijaitsevat 5 ’transloitumattoman alueen, ja yksi SNP sijaitsee 3’alueella; kuusi SNP: itä koodaus SNP. (B) Yhdeksän SNP sivuaineena alleelifrekvenssi eri väestöissä saatu dbSNP tietokannasta.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s001

(TIF) B Kuva S2.

kulkukaavio mukana tutkimusten meta-analyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s002

(TIF) B Kuva S3.

Funnel käyräanalyysillä havaitsemiseksi julkaisu tueta

ERCC5

Asp1104His alla resessiivinen geneettinen mallit (A, His /His vs. Asp /Asp ja B, His /His vs. Asp /His + Asp /Asp ) kaikille 44 tutkimukset. Jokainen piste edustaa yksittäisen tutkimuksen osoitetun -alueella.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s003

(TIF) B Taulukko S1.

Yhteenveto 24 SNP

ERCC5 /XPG

geeni, joka on tutkittu niiden yhteenliittymien syöpäriskiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s004

(DOCX) B Taulukko S2.

Yhteenveto Opiskellut SNP kahdeksan NER geenit tarkistetaan kaikissa julkaistu meta-analyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s005

(DOCX) B Taulukko S3.

ominaisuudet 44 viitteet sisältyvät meta-analyysi ERCC5 Asp1104His.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s006

(DOCX) B