Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

ALK

-positiivinen kehittynyt NSCLC, crizotinib on suuri vastausprosentti ja tehokkaasti parantaa elämänlaatua ja selviytymistä. CT mittaus kasvain voi riittämättömästi kuvasta todellista kasvain kuormituksen muutokset aikana täsmähoitoihin kanssa crizotinib. Olemme selvittäneet

18F-FDG PET mitattu aineenvaihdunnan muutokset ovat erilaisia ​​kuin CT perustuvat muutokset ja tutki näiden vaikutusten sairauden etenemiseen.

Methods

18F-FDG PET /CT tehtiin ennen ja jälkeen 6 viikon crizotinib hoidon. Tuumorivasteen TT luokiteltiin RECIST 1,1, kun taas

18F-FDG PET vaste arvioitiin mukaan vuoden 1999 EORTC suosituksia ja PERCIST kriteerit. Sopimuksen arvioitiin käyttäen mcnemarin testi. Seuranta-aikana potilaat saivat lisäksi PET /TT aikana crizotinib hoidon ja toisen sukupolven

ALK

esto. Me arvioi PET pystyi havaitsemaan etenemisen aikaisemmin sitten CT.

Tulokset

Tässä valmistelevassa tutkimuksessa 15 potilasta analysoitiin, joita hoidettiin crizotinib. Oli hyvä sopimus sovellettavuutta CT ja

18F-FDG PET /TT käyttäen EORTC suosituksia. Vuoden ensimmäisellä rivillä crizotinib ja myöhemmin toinen rivi

ALK

estäjät, PET pystyi havaitsemaan etenemisen aikaisemmin sitten CT 10/22 (45%) tapahtumien etenemistä ja muut taudin etenemistä havaittiin samanaikaisesti.

Johtopäätös

Kehittyneissä

ALK

positiivinen NSCLC PET pystyi havaitsemaan etenevä sairaus aikaisemmin kuin CT lähes puolet arviointien kun sekä kuvantamisen testeissä samanlainen muut.

Citation: Kerner GSMA, Koole MJB, Bongaerts AHH, Pruim J, Groen HJM, CTMM Air Force Consortium (2016) Total Body Metabolinen Kasvain vaste ALK Positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä hoidetuilla potilailla ALK esto. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10,1371 /journal.pone.0149955

Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA

vastaanotettu: 19 lokakuu 2015; Hyväksytty: 15 tammikuu 2016; Julkaistu: 03 toukokuu 2016

Copyright: © 2016 Kerner et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat saatavilla Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1).

Rahoitus: Tämä tutkimus suoritettiin puitteissa CTMM, Center for Translational Molecular Medicine, projekti ilmavoimat (avustus 030-103) (https://www.ctmm.nl). CTMM maksettu GK palkkaa ja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistelua käsikirjoituksen. Mikään muu ulkopuolinen rahoitus lähteinä tutkimuksessa.

Kilpailevat edut: Tällä CTMM Air Force Consortium on yksityinen /julkinen yhteenliittymä, jossa on mukana akateemisen, yksityiset yritykset, ja hallitus. Se ei ole kaupallinen rahoituslähde. Gerald Kerner rahoittivat CTMM konsortio suorittaa tutkimushankkeen (translationaalinen ja kuvantamisen tutkimus keuhkosyöpä), joka on osa hänen thesis. Kirjoittajat ovat oikeutettuja julkaisemaan kaikki hänen työnsä ja jakaa kaikki tietonsa julkisesti. Ei neuvonta, patentteja tai tuotteiden kehittäminen ovat mukana. Kaikki yhdessä, tämä ei ole vaikutusta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. Kaikki kirjoittajat julistettiin ei ole mitään kilpailevia intressejä.

Johdanto

Kliinisessä käytössä tuumorivaste mittaukset suoritetaan käyttäen anatominen CT perustuu RECIST kriteerien [1]. Nykyään se on tunnustettu, että aineenvaihdunnan kasvain muuttuu mitattuna

18F-FDG PET voidaan myös käyttää indikaattorina tehokkuuden (EORTC suosituksia [2], PERCIST [3]). Esimerkkejä tästä periaatteesta kuuluvat imatinibiryhmässä käsitelty ruuansulatuskanavan tukikudosten kasvaimet ja EGFR-TKI hoito EGFR mutatoitunut kehittynyt NSCLC [4-7]. Aikana täsmähoitoihin, varhainen aineenvaihdunnan muutoksia kasvaimen aktiivisuuden edeltää usein anatominen leesioiden koon muutoksia.

ALK

positiivisia kehittynyt NSCLC hoidetaan eri

ALK

inhibiittorit kuten crizotinib, ceritinib ja alectinib [8-11]. Olipa täsmähoitoon kuten crizotinib indusoi nopeita aineenvaihdunnan muutoksia, ja ovatko nämä aineenvaihdunnan muutokset liittyvät vauriot koko muutoksiin ei toistaiseksi tunneta.

Tavoitteena Tämän paperin tarkoituksena on kuvata aineenvaihdunnan vastauksia crizotinib in

ALK

positiivinen pienisoluista keuhkosyöpää ja vertaa PET ja TT arviointeja eri kasvaimen vasteen kriteerit. Lisäksi olemme myös arvioinut aikana seurata

ALK

esto onko PET pystyy havaitsemaan taudin etenemiseen varhaisemmassa ajankohtana verrattuna tavalliseen CT.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Potilailla, joilla on edennyt

EML4 /ALK

positiivinen NSCLC käsitelty crizotinib tutkittiin

18F-FDG PET /TT lähtötilanteessa ja kuuden viikon hoidon. Aikana ja jälkeen hoidon potilaalle tehtiin PET /TT taudin etenemiseen saakka määritettiin. Jos ne olivat hyväksyttäviä lisähoitoa (paikallinen hoito tai systeemistä hoitoa toisen sukupolven

ALK

estäjä), PET /TT toistettiin arvioida tuumorivaste uudelleen taudin etenemiseen saakka määritettiin.

Tietoon suostumus ja eettisen

Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä kliinistä tietoa aikaisemmista tutkimuksista, joita varten suostumus saatiin. Tämän tutkimuksen kaikki tiedot olivat anonymisoidaan ja de-tunnistettu ennen analyysiä. Hollannin lain Medical Research ihmiseen kohdistuvan lain (WMO), ei (vielä) suostumus oli tarpeellinen Institutional Review Board.

Patologian

Kasvaimen näytteet saatiin joko bronkoskopia, rintakehän keuhko biopsiat, tai poisleikatuista. Näytteet tutkittiin mukaan vuoden 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC luokittelu [12]. ALK tila määritettiin FISH ja /tai immunohistokemiallisesti.

havaitsemalla ALK fuusio geeni, Vysis ALK hajota FISH koetin (Abbott 06N43-020) käytettiin. Pisteet vähintään 50 kasvainsolujen alueella annetun parafiinikääre coupe leimasi patologi ja tekee kaksi eri tarkkailijaa. Taposta FISH kuvioita, perusteita käytettiin, kuten on kuvattu Thunnissen et ai [13].

havaitsemiseksi ALK ilmentymisen käyttäen immunohistokemia, täysin automatisoitu immunohistochemic määritystä käytetään Ventana BenchMarkilla Ultra anti-ALK ( D5F3) kanin monoklonaalista primaarista vasta-ainetta (Ventana Cat. No. 790-4794 /06679072001). Tämä analyysi suoritettiin käyttäen OptiView DAB IHC Detection Kit ja OptiView Amplification Kit. Arviointitarkoituksia Ventana ALK pisteytyksen tulkintaohjeen käytettiin (https://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).

CT

diagnostiset CT-kuvia tehtiin Siemens Biograph /Somatom MCT skanneri (Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa). CT suoritettiin 8 sekunnin (tehokas mAs 80, 120 kV huolellisesti annoksenasetuslaitteen aktiivista) kanssa craniocaudal suuntaan täydellä inspiraatiota. Leikkeen paksuus oli 0,5 mm, piki oli 14 pyörimisen kanssa 0,5 sekuntia. Potilaat injektoitiin 55 ml Iomeron kontrasti 350 mg /ml (Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz, Saksa) nopeudella 2,5 ml /s 30 sekuntia ennen skannausta.

Kasvaimen vaste mitattiin CT mukaisesti että RECIST 1.1 kriteerien kokenut radiologi [1].

18F-FDG PET /TT

18F-FDG PET /CT-kuvia tehtiin samalla Siemens Biograph /Somatom MCT aika-of-lennon skanneri mukaan EANM ohjeiden. [14, 15] vokselifantomeita koko EANM rekonstruktiot ovat 4 4 2,4 mm (38,4 mm

3). Ennen merkkiaineen injektiota, joka on otettiin verinäyte vahvistaa veren paastoglukoositaso ( 11 mmol /l) sen jälkeen, kun 6 tunnin paaston aikana. Potilaat annosteltiin 3 MBq /kg laskimoon. Kuusikymmentä minuuttia injektion jälkeen, potilaat skannataan reiteen aivoihin. Scan kertaa per vuode kanta olivat riippuvaisia ​​potilaan painosta, 1 minuutti jos alle 60 kg, 2 minuuttia, jos välillä 60-90 kg ja 3 minuutin kuluttua, jos yli 90 kg per vuode asema [16].

18F-FDG PET /vasteen mittaus

Kaikki PET perustuvat analyysit suoritettiin käyttäen IMALYTICS tutkimustyön station (Philips Technologie Gmbh Innovative Technologies Aachen, Aachen, Saksa). Käyttäen maksimi-intensiteetin projektio (MIP), jokainen erillinen etäpesäke visuaalisesti valitut ja mukautuvan kynnyksen algoritmia käytettiin laskea määrän kohteita. Se oli vahvistettu 41% perustuen tutkimuksen Cheebsumon et al [17]. Tämä suoritettiin seuraavat asetukset: 20 mm päässä taustan kuoren pois 70% huippu /ääriviivat ja 2,5 kynnystä voxels voidaan sulkea pois.

kahta eri menetelmää metabolisen vasteen mittauksessa käytettiin. Käyttämällä aiemmin määritellyn VOI, viisi vaurioita korkein SUV

max valittiin, ja SUV

max keskiarvo. Vastauksesta skannaus, sama 5 vauriot valittiin ja oli keskimäärin uudelleen. Ero prosentteina näiden kahden mittauksen käytettiin vastausta. Arviointi suoritettiin vuoden 1999 EORTC suosituksia [2].

Tuumorivasteen arvioinnin mukaan PERCIST kriteerien [3] tehtiin erikseen käyttäen MIM versio 6.0.2 (MIM ohjelmisto, Cleveland, OH, Yhdysvallat ) arvioimaan SUV

huippu.

seuranta

seuranta suoritettiin kaikille potilaille. Potilaat arvioidaan säännöllisin kertaa joka 6-12 viikkoa. Sen jälkeen taudin etenemisen potilasta sai uuden hoitoa ja myöhemmän etenemisen tapahtuma tallennettiin.

Tilastot

Kaikki SUV, paitsi SUV

huippu mukaisesti PERCIST kriteerien [3], olivat korjattuna glukoositaso. Toimenpide on sopimus sovellettavuutta välillä CT vaste EORTC suosituksia ja PERCIST kriteerit, vastaavasti, arvioitiin käyttäen McNemar testiä. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määriteltiin päiväyksestä diagnosointiin saakka päivämäärä syövän etenemisen CT tai kuolemaan. Jos yksinäinen uusi vaurion havaittiin ja oli täysin käsiteltiin paikallisen käsittely kuten stereotaktiset sädehoito, leikkaus tai radiotaajuisen ablaatio eikä regrowth määritettiin vähintään 3 kuukautta, tämä yksittäinen tapahtuma ei pidetty etenevä sairaus.

Kaikki tilastotiedot suoritettiin käyttäen SPSS 22.0 (International Business Machines Corp, Armonk, NY, USA).

tulokset

Viisitoista potilasta hoidettiin crizotinib ensilinjan

ALK

esto ja seurattiin

18F-FDG PET /CT, kolmetoista oli lähtötilanteessa kuvantaminen, kaikilla oli seurata kuvantaminen. Keston mediaani seuranta oli 11 (2-39) kuukautta. Mediaani-ikä potilaista oli 57 (21-68) vuotta 12 naarasta ja 3 urosta. Potilaiden ominaisuudet esitetään taulukossa 1. histologia tuloksia ja ALK asema joko FISH ja /tai immunohistokemia on esitetty taulukossa 2.

Baseline ja 6 viikon CT ja

18F-FDG PET /TT mitattiin vasteet

13 potilaalla PET /TT tehtiin aikana crizotinib hoidon. CT mukaan RECIST kriteerien oli 9 potilaalla on osittainen vaste, 1 stabiili tauti ja 3 potilaalla oli etenevä sairaus 6 viikon kuluttua hoidon. Mediaani PFS oli 6,9 (vaihteluväli 0,9-26,1) kuukautta.

PET mittausten mukaan 1999 EORTC suosituksia oli 10 osittainen aineenvaihdunnan vaste, 1 stabiili aineenvaihduntasairaus ja 2 etenevä aineenvaihduntasairaus. Käyttämällä PERCIST kriteerit potilaalla 10: stä, 8 oli osittainen metabolisen vasteen, 1 stabiili aineenvaihduntasairaus ja 1 etenevä aineenvaihduntasairaus (taulukko 2). Oli 2 ristiriitainen vastausten välillä PET ja TT, jossa on enemmän myönteisen vastauksen PET (eli PMR SD, tai SMD PD). Henkeä kohti potilasta muutos prosentteina SUV

max oli jyrkempi kuin mitattiin SUV

piikin (kuvio 1). Vaikka keskimääräinen tulos käyttäen EORTC suosituksia tai PERCIST kriteerit eivät olleet vaikuttavia, kaikki 10 potilaalla oli kliinisesti dramaattinen vastauksen 6 viikkoa PET /CT visuaalinen arviointi (kuvio 2).

asteikko 0-15 SUV. Nämä kuvat havainnollistavat kliinisesti dramaattinen lasku

18F-FDG kertymä, sekä potilaat, joilla on PMR mukaan sekä PERCIST kriteerit ja EORTC suosituksia.

Kaikkialla oli hyvä sopimus sovellettavuus välillä CT ja FDG-PET /TT arvioida EORTC suositusten (N = 13, P = 0,37) 6 viikkoa.

seuranta CT ja

18F-FDG PET /TT

Viisitoista potilasta osallistui seurantaan, jossa ylimääräisiä PET /TT tehtiin. Yhteensä 78 PET /TT oli saatavilla arviointia. 8 ulos 15 potilasta, paikallinen etenemistä havaittiin. Paikallinen oligometastatic etenemistä käsiteltiin radiotaajuus ablaatio (RFA) 1 potilaalla, jolla on leikkaus 3 potilaalla, ja (stereotaktisten) säteily 5 potilaalla. 6 potilaalla on systeeminen etenemistä, 4 käsiteltiin ceritinib, 1 alectinib, ja 1 käsiteltiin pemetreksediin ennen kuin saa ceritinib hoitoa.

PET /TT käytettiin havaitsemaan nousu aineenvaihdunta paikoissa aiempien kiinteitä kasvaimia TT tai uusia leesioita, jotka olivat hyvin pieniä tai ei vielä näy CT. Vertailu PET ja TT mukaan EORTC kriteerejä ensimmäisen, toisen, kolmannen rivin

ALK

täsmähoitoon (joko systeeminen tai paikallinen hoito) paljasti 5/12, 3/7, 2/3 potilaista, etenevä sairaus havaittiin aikaisemmin PET verrattuna CT. Alle ensimmäinen ja neljäs rivi hoito yksi ja kaksi potilasta, vastaavasti, ei todettu taudin etenemistä. Tämä tarkoittaa sitä, että 10/22 (45%) tapahtumien etenevä sairaus PET oli ylivoimainen verrattuna CT. Verrattuna kaikki arvioinnit, 10: ssä 78 PET /TT, PET yksin esittänyt todisteita etenemisen, kun taas 12 ulos 78, PET /TT ja CT molemmat toimitti näyttöä etenemisestä samanaikaisesti pisteen.

keskustelu

tässä valmistelevassa tutkimuksessa metabolinen aktiivisuus primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä väheni dramaattisesti pian alkaa crizotinib. Oli hyvä sopimus sovellettavuutta välillä CT ja PET perustuu vasteen arviointi 6 viikkoa. Kuitenkin metabolinen aktiivisuus laski suuremmassa määrin kuin vastaava kasvaimen koon CT. Tämä tulos oli yhdenmukainen hyvän välisen mittausten mukaan EORTC suosituksissa ja mitataan PERCIST kriteerit. SUV

max muutoksia oli suurinta absoluuttista aktiivisuuden aleneminen. Parhaan tietomme mukaan tämä on myös ensimmäinen tutkimus vertailla

18F-FDG PET /TT liittyvä tulos ALK immunohistokemiallisesti.

Aikaisemmin tutkimus, jossa hiiren

ALK

positiivinen NSCLC malli, jossa

ALK

estäjä TAE684 annettiin, oleellisesti vähentynyt kasvain aineenvaihdunnan aktiivisuutta havaittiin 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta [18]. Eräs kliininen tutkimus osoitti, että

ALK

positiivinen NSCLC potilailla oli korkeampi SUV

max kuin

ALK

negatiivinen pienisoluista keuhkosyöpää, mutta tämä ero katosi suurempia kasvaimia [19].

Crizotinib hoito on selvästi parempi kuin kemoterapiaa hoidettaessa ALK positiivinen pienisoluista keuhkosyöpää, joiden PFS on 7,7 kuukautta [9] vielä valitettavasti hoito täsmähoitoihin yleisesti johtaa hankittu resistenssi. Voittamiseksi crizotinib vastus, erilaiset terapeuttiset strategiat on kehitetty [20]. Tunnistaminen vastustuskykyä hoitoon varhaisessa hetkellä yksittäisillä potilailla on tärkeää, sillä yksinäinen tai oligometastases lokalisoitu hoitovaihtoehtoja kuten stereotaktiset sädehoito, videoavusteinen asemointia tai radiotaajuisen ablaatio voidaan soveltaa. Response arviointia

18F-FDG PET /TT voisi olla menetelmä, jolla on kyky tunnistaa varhaisen resistenssin hoitoon ja tunnistaa potilaat, joilla yksinäinen, oligo tai ”systeeminen” etäpesäkkeitä. Tulevaisuuden tutkimus pitäisi keskittyä onko tällainen strategia parantaa selviytymistä, elämänlaatua ja kustannustehokkuus. Mikä ajankohta on paras arvioida varhaisessa tuumorivastetta? Suoritimme arvioinnit 6 viikkoa, mutta tuolloin piste voi olla liian myöhäistä. Tuolloin ei ollut eroa kokeen aikana välillä PET ja TT. Muissa kohdistettuja hoitomuotoja edistynyttä NSCLC, varhain vastauksia PET edeltää anatomiset kasvaimen koon muutokset [4, 6]. Tuoreessa tutkimuksessa, jossa kirurginen asemointia osoittivat, että vaste seuranta

18F-FDG PET 1 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta erlotinibin valitsematon NSCLC määriteltyyn 64% histopatologista hoitovasteen [21]. Sama tutkimus osoitti myös, että lasku

18F-FDG aktiivisuus nähdään 1 viikon kuluttua hoidon jatkunee 3 viikon kuluttua.

arviointi tuumorivasteita at seuranta oli helpompaa PET /TT kuin CT. Vuonna 10/22 tapahtumia sairauden etenemisen 15 potilaalla, PET kykeni havaitsemaan etenemistä aikaisemmin kuin TT. Lisäetu PET on, että eteneminen on havaittavissa ulkopuolelta, näkökentän CT. Nämä edut olisi otettava huomioon kustannustehokkuus -tutkimukset

18F-FDG PET /TT vastauksena arvioinnin aikana seuranta oligometastasis.

Yksi ongelma kohtasimme, on ristiriita välillä dramaattisia tuloksia visuaaliseen kliininen arviointi ja vähemmän dramaattisia tuloksia käyttäen SUV

max ja SUV

huippu. Heikkous perinteisen PET mittaaminen arviointiin perustuvat vaurio yhdellä korkein oton arvoa, tai kuten teimme, 5 vaurioita korkein SUV

max. Siinä ei oteta huomioon joskus dramaattinen väheneminen kaikkien leesioiden. Lisäksi siinä ei oteta huomioon muutoksia, jotka tulevat metabolisesti aktiivinen. Molemmat vastaus arviointi tekniikat määrittää etenemisen joko ilmestyneen uuden vaurion tai suosia yhden leesion ainakin tietty prosenttiosuus verrattuna edelliseen PET. Tärkeää on, että vertailu lisääntynyt otto on kahden korkeimman mitattavissa vaurioita, mikä ei välttämättä tarvitse olla sama vaurion. Eräs esimerkki ristiriita voidaan kuvata tässä esimerkissä: potilas on 3 vaurioita. 6 viikon kuluttua hoidon tärkein kasvain on SUV

max 5, maksan vaurio SUV

max 2 ja luun vaurio, jossa on SUV

max 3. seuraavan vastauksen skannata 12 jälkeen hoitoviikon pääasiassa kasvaimeen SUV

max laski 4, maksan vaurio SUV

max nousi 6 ja luun vaurio jää 3. Koska korkein SUV

max vauriot on alunperin 5 ja viimeisessä arviointi 6, mukaan EORTC suosituksiin ja PERCIST kriteerit, potilas ei ole progressiivinen, mutta maksan vaurio on selkeä kolminkertainen oton ja kliinisesti potilaalla on etenevä sairaus. Tällainen potilas on oikeutettu muiden täsmähoitoihin ja /tai paikallinen käsittely kuten leikkaus tai RFA. Uusien täsmähoitoihin kuten crizotinib, tarve määrittää esimerkkejä kuin edellä sairastavien potilaiden systeeminen sairaus tulee enemmän tarpeen. Siksi on välttämätöntä harkita uudelleen meidän vasteen kriteerit kuten tehdään immuunihoidolle.

Johtopäätös

Tämä eksploratiivisen tutkimus

18F-FDG PET /TT

ALK

positiivinen NSCLC hoidetuilla potilailla crizotinib oli hyvä välisen CT ja PET mittaukset 6 viikkoa. Kuitenkin seurata PET lisää varhainen havaitseminen etäpesäkkeitä. 45%: ssa havaitsemisen etenevä sairaus tapahtumien 15 hoidetuilla potilailla

ALK

estäjät, PET havaittu taudin etenemiseen aikaisintaan CT teki.

Kiitokset

Tämä tutkimus tehtiin puitteissa CTMM, Center for Translational molekyylilääketieteen, projekti ilmavoimat (avustus 030-103), projektijohtaja prof.dr. G. van Dongen (email [email protected]).

Jäsenet: E. Caldenhoven ([email protected]); V.M.H. coupé; ([email protected]); A. Fischer ([email protected]); H.J.M. Groen ([email protected]); L. Perk ([email protected]); M. van Herk ([email protected]); P.H. Elsinga ([email protected]); P. Lambin ([email protected]); R.H. Brakenhoff ([email protected]); R. Boellaard ([email protected]); C. Uyl ([email protected]); W. van Criekinge ([email protected]) B

Olemme kiitollisia antama apu J. H. van Snick logistiikka ja toteutus tämän tutkimuksen.