Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

osoittamiseksi soveltamisen syy päättely menetelmiä havaintoaineistoa että naistentautien ja synnytysten alan, erityisesti syy mallintaminen ja semi-parametrinen estimointi.

Background

Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen naiset on lisääntynyt riski kohdunkaulan syövän ja sen hoidettavissa esiasteita. Miten määritetään mahdollisten riskitekijöiden, kuten hormonaalinen ehkäisy ovat todelliset syyt on kriittinen tiedottamiseen kansanterveysstrategioihin pitkäikäisyys kasvaa hiv-positiivisten naisten kehitysmaissa.

Methods

Olemme kehittäneet syy mallin liittyviä tekijöitä yhdistelmäehkäisytablettien (COC) käyttö ja CIN 2 tai suurempi (CIN2 +) ja modifioitu malli sopivaksi havaittu tietojen vetää naiset kohdunkaulan syövän seulonnan ohjelmaa HIV klinikoilla Keniassa. Oletukset tarvitaan pohjan syysuhteesta arvioitiin. Arvioimme väestöstä tason yhdistys käyttäen semi-parametriset menetelmät: g-laskenta, käänteinen todennäköisyys hoidon painotus ja kohdennettuja maksimi todennäköisyyden arviointiin.

Tulokset

Havaitsimme 2 uskottava syy polut COC käyttävät CIN 2+: n kautta HPV-infektio ja osoittamalla lisää taudin etenemistä. Study tiedot mahdollisti arvio jälkimmäinen vain vahva oletuksia ei mittaamatta sekoittavia. Of 2519 naisten alle 50 seulotaan per protocol, 219 (8,7%) diagnosoitiin CIN 2+. Marginal mallinnus ehdotti 2,9% (95%: n luottamusväli 0,1%, 6,9%) kasvaa esiintyvyys CIN2 + jos kaikki naiset alle 50 altistettiin COC; merkitys tämän yhdistyksen oli herkkä arviointimenetelmästä ja altistumisen Luokitteluvirheillä.

Johtopäätös

käyttö syy mallinnuksen käytössä selkeä esitys syy-yhteyttä kiinnostavaan ja oletuksia tarvitaan arvioida tämä suhde havaitun datan. Semi-parametriset arviointimenetelmiä edellyttäen joustavuutta ja vähentää riippuvuutta oikea mallin. Vaikka valitut tulokset viittaavat suurentuneeseen esiintyvyys CIN2 + yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien, näyttö ei riitä osoittamaan syy. Painopistealueita tuleville tutkimuksille vastaamaan paremmin syy kriteerit tunnistetaan.

Citation: Leslie HH, Karasek DA, Harris LF, Chang E, Abdulrahim N, Maloba M, et al. (2014) Kohdunkaulan syövän esiasteiden ja hormonaalista ehkäisyä HIV-positiiviset naiset: soveltaminen syy Model ja Semi-Parametrinen arviointimenetelmiä. PLoS ONE 9 (6): e101090. doi: 10,1371 /journal.pone.0101090

Editor: Marcia Edilaine Lopes, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasilia

vastaanotettu: 02 maaliskuu 2014; Hyväksytty: 3 kesäkuu 2014; Julkaistu: 30 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Leslie et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Taloudellinen tuki alkuperäisen tutkimuksen antamien NIH /NCRR /OD UCSF-CTSI myönnä. KL2 RR024130. Ei taloudellista tukea edellyttäen, että kirjoittajat tämän jälkianalyysi. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kohdunkaulan syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä naisilla maailmanlaajuisesti; 85% maailman taakka on kehitysmaissa [1]. Tärkeä, vastaamattomat kysymys alalla kohdunkaulan syövän ehkäisyä, onko käyttö yhdistelmäehkäisytabletteja (COC) – pillereitä, jotka sisältävät sekä estrogeenia ja progesteronia – lisää kohdunkaulan syövän riskiä [2], [3]. Vaikka riski monien muiden syöpien on pienempi yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä kuin ei-käyttäjät, kohdunkaulan syöpä hinnat ovat yleensä korkeampia keskuudessa COC käyttäjien havainnointitutkimukset [4]. Systemaattinen arvion havaintoihin epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu yhdistyksen välillä kohdunkaulan syövän riskiä ja käyttöä COC, erityisesti pidentäminen COC käyttöön ja nykyisiä ja hiljattain käyttäneiden käytön sijaan kaukaisessa menneisyydessä [2], [5]. Kansainvälinen Agency for Research Cancer on nimennyt COC karsinogeeniksi osittain siksi suhdetta COC ja kohdunkaulan syövän [6].

hypoteesit on biologinen perusta tälle yhdistys kuuluu suhde yhdistelmäehkäisytablettivalmisteet ja lisääntynyt alttius ihmisen papilloomavirus (HPV) infektio, tai ilman myöhemmin edistäminen solujen epänormaali lisääntyminen. Olemassa olevat tutkimukset eivät osoita eroa HPV esiintyvyys välillä COC käyttäjiä ja ei-käyttäjiä [7]. Kuitenkin eläinmalleissa ja in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että estrogeeni ja progestiinia voi vaikuttaa geenien ilmentyminen HPV stimuloimaan solujen lisääntymistä ihmisen kohdunkaula [6]. Todisteet on suggestiivinen mutta ei suinkaan todista syy-yhteys: havaittua yhdistys voi olla seurausta sekoittavia johtuu käyttäytymiseen tekijöistä, erityisesti käytön vähentäminen suojauksesta keskuudessa naiset valitsevat COC. Riskitekijöitä kohdunkaulan syöpä ovat köyhyys, suvussa, nuorena ensimmäinen raskaus, ja joilla on 3 tai enemmän koko raskauksista [8]; monimutkainen vuorovaikutus biologisten tekijöiden ja toisiinsa käyttäytymiseen tekijät, kuten ehkäisyä ja raskaudesta tekee eristäminen on syy-yhteys välillä yhdistelmäehkäisytablettien käytöstä kohdunkaulan syövän erityisen haastavaa.

tunnistaminen kohonnut riski johtuen COC on erityisen tärkeää HIV-positiivisten naisten, jotka kokevat korkeampi kohdunkaulan syövän ja sen esiasteiden [9] – [11], mikä johtuu osittain immunosuppressio vähentämiseen puhdistumaan HPV [12]. HIV liittyy nuorempina syövän puhkeamista ja lisääntynyt taudin etenemiseen, kuten kohdunkaulan syöpä; tämä yhdistys on yhä selvempää kehitysmaissa erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito (HAART) ulottuu selviytymisen hiv positiivisen henkilön [13]. Tasapaino tunnetut riskit toivottujen raskauksien ja mahdollisten lisääntyneiden riskien ehkäisyä voivat poiketa asetuksista suuri HIV-tartunnan. Olemassaolo välisen syy-yhteyden hormonaalisen ehkäisyn, erityisesti ruiskeena ehkäisyä ja HIV hankinta ja etenemiseen on jatkuva keskustelu suuri kansanterveydellinen merkitys [14]. Tarkastellaan tulos kohdunkaulan syöpä voi käytännössä edistää tieteellistä keskustelua käytön yhteydestä alueilla suuri HIV-tartunnan.

Tässä tapauksessa kuten monella muullakin, jopa paras olemassa olevien tietojen erottamiseksi syy maasta assosiaation observational. Kehitys alalla syy päättelyn [15]. erityisesti vaihtoehtoiseen puitteissa, käyttö suunnattu syklitön verkko (DAG) mallintamiseen syy rakenteiden ja semi-parametrinen arviointitapaa vahvistaa kykyämme selvittää monimutkainen suhde seksuaalista käyttäytymistä, samanaikainen menetelmän käyttöä, ja muut demografiset ominaisuudet. Tässä artikkelissa osoitamme käyttö vaihtoehtoiseen puitteet ja DAG runkoon syy kysymyksiä, ja käytämme 3 semi-parametrinen estimointi työkalut: g laskenta, käänteinen todennäköisyys hoidon painotus (IPTW), ja kohdennettua maksimi todennäköisyyden arviointiin (TMLE). Muodollinen kieli counterfactuals mahdollistaa määritelmän ihanteellinen kokeilu: havainto tuloksista samassa yksilöiden alttiina ja valottamattomat tila, jossa kaikki muu pidetään vakiona. Kehystys kysymys tällä tavoin keskittää huomion: a) ensisijainen altistuminen, kuten ajoitus ja kesto COC kohteisiin, b) tarkka tasot altistuminen saattaa kestää ryhmien välillä verrataan, kuten onko naisilla, jotka eivät ole koskaan käyttäneet COC ovat asianmukaista vertailua, ja c) tyypin ja mittauksen tuloksista, tässä tapauksessa CIN laadut 2 ja korkeampi (CIN2 +) [16]. Poseeraa kysymys kiinnostava kielellä counterfactuals luo puitteet tunnistamiseksi kyseinen kohde parametrin kohteisiin, onko tämä voi olla ilmaantuvuuden tai esiintyvyyden, riski tai nopeus. Motivoiva kiinnostus sairauden etiologia, kuten tässä tapauksessa syihin CIN2 +, ehdottaa parametrin lisäaineen mittakaavassa, kuten riskin ero tai yleisyys ero [17]. DAG visuaalisesti edustavat syysuhteet ja tunnistamisen mahdollistamiseksi sekoittavien tekijöiden perustuu vakiintuneisiin sääntöihin; Erityisesti käyttö DAG voi vähentää muuttujia tarvitaan valvontaa sekoittavia on minimaalisesti riittävä joukko. Kuva S1 on yleiskatsaus lukemisen ja manipuloida DAG; täyttä käyttöönottoa, katso viitteet [18] – [20]. Tekemällä nimenomaisesti oletettua suhteita mitattuja mittaamatta covariates altistumiseen ja lopputulokseen, DAG arvioinnin tueksi tunnistettavuutta: onko tavoitteena ollut kiinnostusta voidaan pätevästi arvioitu annettava mitatun sekoittavien tekijöiden. Ymmärtää suhdetta yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja CIN 2+, arvioimme jos riittävää sekoittavien tekijöiden mitataan tulkita arvioidun yhdistyksen syy vaikutus.

määritelmä on selkeä syy kysymys ja tunnistaminen joukko sekoittavien tekijöiden riittävä eristämään vaikutus kiinnostavaan (tai paras mahdollinen joukko havaittujen sekoittavien tekijöiden ja tuloksena oletuksia mittaamatta sekoittavia) asetetaan puitteet arviointi, onko vakio regressio tai useamman uusia lähestymistapoja. Valikoima arviointi menetelmiä on kehitetty, jotka mahdollistavat laskeminen keskimääräisen väestötason vaikutukset ohjauksen kanssa sekoittavia ja vankka päättelyyn [21] – [23]. Monet tällaiset työkalut sisältävät mallin valinta automatisoitu algoritmeja, jotka ovat riippuvaisia ​​ristivalidointi estää mallin overfitting [24]. Mallit kehitetty nämä menettelyt vähentävät riskiä bias väärän mallin muotoon. Tämän kysymyksen, yhdistys yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja CIN 2+ keskuudessa HIV-positiivisten naisten asianmukainen analyysi edellyttää oikein mallinnus biologisiin ja käyttäytymiseen kovariantteja. Tekijät, kuten CD4 + solujen määrä ja ikä, muiden muassa, ovat todennäköisesti liittyvät lopputulos ei-lineaarisesti; mukaan lukien ne mallia käyttäen virheellisinä tölkin bias tulokset käytettäessä peräkkäisiä mallin valinta heikentää voimassa päättely. Automatisoitu mallin valinta yhdistettynä teoreettisesti maadoitettu päättely tarjoaa tiukan vaihtoehdon majoittamisestaan ​​analyyttistä monimutkaisuus [25].

Huolimatta käsitteellinen voima ja analyyttinen joustavuus näitä välineitä, oivalluksia ja menetelmiä syy päättelyn kirjallisuus ovat juuri alkaneet näkyvän rutiininomaisessa kliinisessä epidemiologisissa käytäntö (esim viite [26]). Me käyttöä kuvaavia vaihtoehtoiseen kehyksen, DAG, ja semi-parametrinen arviointimenetelmiä käsiteltäessä kysymyksen: mikä on vaikutus käyttää hormonaalista ehkäisyä kehittämiseen CIN2 + naisten HIV? Soveltamalla näitä välineitä havainnoiva aineisto osoittaa niiden hyödyllisyys tarjoamaan vähiten puolueellinen arvion mahdollista käytettävissä olevia tietoja ja, jos tämä arvio ei uskottavasti edustaa syy vaikutus johtuu jäljellä bias, valaiseva erityisiä puutteita käsitellä tulevissa tutkimuksissa.

menetelmät

Ethics selvitys

Kenia Medical Research Institute ja University of California, San Francisco Institutional Review levyt säädetty eettistä hyväksyntää analysoitavaksi tämän ohjelman aineisto. Osallistujat eivät antaneet kirjallisen suostumuksen sisällytettäväksi tähän tiettyyn analyysiin; kaikki potilastietoja olivat anonymisoituja ja tunnistamattomiksi.

Syy malli

Hakeminen vaihtoehtoiseen puitteet, määrittelimme määrä kiinnostaa olla erilainen esiintyvyys CIN2 + jotka johtuvat altistumisesta COC verrattuna mitään altistumista. Vaihtoehtoiset kiinnostavia kysymyksiä voisi sisällyttää kesto ja äskeisyys altistumisen, joiden on osoitettu muuttaa suuruus riski [27]. Koska tieteellinen yksimielisyys latenssiaika CIN2 + HIV-positiivisilla naisilla, vaihe (t) onkogeenisel- polku, joka vaikuttaa yhdistelmäehkäisytablettien käytön, ja pienin annos ja maksimiaika koska käyttö COC jotka voivat johtaa CIN2 +, valitsimme käyttää laajaa määritelmää altistumista. Olemme kehittäneet DAG 1) tunnistamalla covariates liittyvät COC (altistus) tai CIN2 + (tulos), 2) asettamalla nämä muuttujat uskottavasti ajallinen järjestys, ja 3) ilmaiseva epävarmuustekijöiden kanssa solmuun (eli muuttujaa) merkintä ”U” varten tuntematon. Esimerkiksi koulutustaso voivat vaikuttaa yhdistelmäehkäisytablettien käytön; koulutus toimii proxy köyhyyttä, mikä voi lisätä CIN2 + riskiä. Education edelsi seksuaalinen parisuhteen tässä aikuisväestöstä. Epävarmuus pysyy suhde COC CIN2 + huomioidaan koulutusta ja toinen nimeltään muuttujia.

päivitetään koko syy mallia vastaamaan muuttujia mitataan havaitun datan. Me tutkii lisäksi, syy-yhteyttä kiinnostavaan voitiin eristää vaikutus kolmannen muuttujia käyttäen mitattuja kovariaatit vain soveltamalla takaoven kriteeri tunnistaa mahdollisia sekoittavia (katso kuva S1). Takaoven kriteeri vastaa siitä, että tutkijat ovat tunnistetaan ja mitataan kaikki yleisimmät syyt altistumisen ja tuloksista sekä joko 1) sekoittavat ja altistuminen tai 2) sekoittavien tekijöiden ja tulos [20]. Jos takaoven kriteeri pätee, ohjaamalla varten muuttujia, jotka täyttävät sen avulla arvio syy-vaikutus: sekoittava voidaan ohjata niin, että syy-vaikutus on tunnistettavissa, termi eli se on mahdollista arvioida suoraan havaittu data.

Data

Data vedettiin kohdunkaulan syövän seulonnan ohjelmaan HIV hoitoa ohjelman Kisumu, Kenia. Koko ohjelma menettelyt ja tulokset on kuvattu muualla [28]. Naiset seulottiin käyttämällä silmämääräisesti etikkahapolla (VIA) yksinään tai yhdessä silmämääräisesti kanssa Lugolin jodia (VILI). Positiivinen seulonta (positiivinen VIA tai positiivisia VIA ja positiivinen VILI) johti colposcopy ja myöhemmin koepala määrittää hoitoon. Vain ne seulonnan positiiviset voidaan lopullisesti diagnosoitu ja riittävyyden VIA heikkenee iän myötä [29], vain naiset alle 50 olivat oikeutettuja pääsemään tähän analyysiin. Kaikki muut tutkimustuloksia, mukaan luettuna kliininen ja demografiset kovariaatit, vedettiin sähköiset potilastiedot klo HIV klinikoilla ja kohdistettava kesto yksilön ilmoittautuminen hoitoon; Keskimääräinen käynnin taajuus on 3 kuukauden välein. COC yhä käyttää määriteltiin raportointi ehkäisytablettien käytön milloin tahansa klinikalla käynti ennen kohdunkaulan syövän seulontaan. Muita covariates uutettu potilastietoja mukana ikä, koulutustaso, siviilisääty, gravidity, CD4 + solujen määrä aallonpohja, ja aloittaminen erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito (HAART). Puuttuvat kovariaatit imputoitiin käyttämällä ketjulaskelmien useita imputointia [30] luoda 10 aineistoja; arvioita yhdistettiin poikki aineistot käyttämällä Rubinin sääntö. Voimassaolo useiden syyksi lepää olettaen puuttuvien sattumanvaraisesti (MAR), eli että todennäköisyys muuttujan havaittu on satunnainen ehtona covariates sisälly yhtiöveron [30]. MAR on uskottava tässä yhteydessä: tärkeimmistä syistä puuttuvien tietojen liity kehittyviin tietojen laadunvarmistuksen käytäntöjä kussakin paikassa ja ajan, jotka molemmat kirjanpidossa imputointimenetelmien.

Arvio

otimme 3 menetelmiä arvioida ylimääräisen esiintyvyys CIN2 + liittyy altistumiseen COC. Yksinkertainen korvaaminen (g laskenta) voivat perustua parametrimuodossa regressio; se arvioi vaihtoehtoiseen tulos kunkin havainnon ehdoksi covariates jotta laskemiseen väestötason eroa esiintyvyys alle 2 altistumistasot [31]. Me sovittaa logistinen regressio CIN2 + on COC, valvontaan varten kovariaatit tunnistettu lopullisessa syy mallia; raportoimme regressio tulokset verrattuna perinteiseen analyysiin. COC valotus myöhemmin asetettu 1 koko näytteen ja yksittäiset tulokset ennustivat; toistamalla tätä COC asetettu 0, kunhan väestötason esiintyvyys ero. IPTW osoitteet sekoittavia mallintamalla todennäköisyys havaittujen vastuun tilan kunkin yksittäisen ja painotus huomautuksia käänteistä tämä todennäköisyys, jolla pyritään jäljittelemään väestölle, joka olisi havaittu, jos altistus satunnaistettiin [21], [32]. Esimerkiksi nainen, jonka ikä, kumppani tila, ja raskaus historia tekevät epätodennäköiseksi sen, että hän ottaisi COC (tietojen perusteella), mutta joka todellisuudessa oli altistunut olisi enintään painotettu huomattavasti. Me sovittaa datan adaptiivisen mallin COC altistumisen tietyn covariates, ennustaa jokaisen yksilön todennäköisyys altistua mallista, ja stabiloidaan arvioitu paino yleisen todennäköisyyden altistua tai valottamattomat. Ero yleisyys painotettua populaatioiden mikäli kohde parametrin arvio. TMLE on monimutkaisempi menetelmä, joka taantuu lopputulos altistumisesta ja covariates ja päivittää tätä alkuperäistä arviota käyttäen todennäköisyys altistua annettu covariates vähentää tueta kuin tavoitteena [25], [33]. Me sopivat data-adaptiivinen malleja sekä tuloksesta ja valotetaan eri TMLE. Kaikki analyysit suoritettiin R 3,0 käyttäen TMLE ja SuperLearner [24], [34] paketteja sekä koodin saatavilla kirjoittajien pyydettäessä.

Toteutimme kukin lähestymistapa koko aineisto ja herkkyysanalyysit rajattu yksilöiden vähintään 6 kuukautta havaittu tietojen ja raportoitu yhdistelmäehkäisytablettien käytön suurempi kuin 20% potilaan käyntejä. Varianssi arvioita saatiin kautta bootstrap näytteenoton (200 toistojen kunkin laskennallisten aineisto) varten g laskenta- ja IPTW ja varianssi vaikutuksesta käyrän TMLE. Lopuksi arvioidaan mahdollisia rikkomuksia positiivisuus oletus (eli että on olemassa ei-nolla todennäköisyys kunkin altistumisen tason kaikkien kovariaattina yhdistelmät) tarkastamalla jakelu altistumisen sisällä kovariaatin luokkiin ja symmetrisyys bootstrap arvioiden.

tulokset

syy malli

kuvassa 1 arveltu täysi syy malli, joka osoittaa 2 ajankohtina (0, 1), vaikka esitetyt suhteet olisivat kerrata ajan. Lukuun sisältyy käännöksen visuaalisen DAG esitys osaksi rakenteellinen syy malli [35] (SCM) käyttäen yhtälöitä; SCM voi olla erityisen arvokasta esittää monimutkaisten mallien kuten tämä. U solmu edustaa tuntemattomista syistä kaikkien muiden solmujen DAG; tämä voi sisältää sattuman sekä aiheuttajia. Jokainen liitäntä (polku) kuvaajassa on potentiaalinen syy; tahansa sulkea pois polku on vahva oletus ei syy-yhteyttä. Edustavat solmuja useana ajankohtana mahdollistaa selkeä kuvaus muuttujia, jotka toistuvasti vaikuttavat toisiinsa, kuten COC käyttöä ja gravidity. Erottaminen ajankohtina tällä tavoin varmistaa, että kaikki polut mallissa ovat yksisuuntaisia, jolloin poistamalla mahdolliset huolenaiheet käänteisen syy. Esitämme 2 syy polkuja välillä COC ja CIN 2+. Yksi kautta HPV, edustaa lisääntynyt alttius HPV-infektio. Toinen, kronologisesti jälkeen HPV-infektion ja syövän syntyyn, kuvaa parannettu poikkeavien solujen kasvua läsnäollessa COC. Monimutkaisuuden vuoksi mallin ulkopuolelle polut voidaan selvemmin luetaan SCM yhtälöitä kuin DAG. Lyhyesti, perusteella kunkin ulkopuolelle rajoitus on seuraava. Me sulkea HPV syynä myöhempien immuniteetti ja HAART käyttöä puutteen vuoksi biologisen näyttöä siitä, että HPV vaikuttaa seerumin CD4 + solujen määrä ja siten HIV-hoidon päätöksiä. Olemme edelleen sulkea HPV syynä myöhempien seksuaalisen kumppanuuden yhdistelmäehkäisytablettien käytön, kondomin käytön, ja gravidity, kuten diagnosoimatta HPV-infektio olisi todennäköisesti vaikuta käyttäytymiseen, ja HPV-infektio ennen kehitykseen CIN ei ole osoitettu vaikuttavan hedelmällisyyteen [36] . Me väittävät, että yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kondomin käyttö eivät aiheuta HAART käyttöä tässä asetelmassa reseptiä HAART perustuu CD4 + solujen määrä ja läsnäolo opportunistisia infektioita, joista kumpikaan ei ole todennäköisesti vaikuttaa COC tai kondomin käyttöä. Lopuksi poistetaan polut koulutus, seksuaalinen kumppanuuksien yhdistelmäehkäisytablettien käytön hetkellä 0, kondomin käyttöä, HIV, ja HAART on CIN2 +. Monet näistä muuttujista ovat epäsuoria syitä CIN2 + välittävien muuttujien, kuten HPV tai immuniteetti; suosittelemme ei ole suoraa yhteyttä ulkopuolelta välittäviin muuttujiin. Esimerkiksi kondomin käyttö voi aiheuttaa CIN2 + vain kautta HPV tässä mallissa. Sen lisäksi nämä rajoitukset, muut aika-tilasi yhteyksiä pitää realistisena ja sisältyvät koko syy mallia.

Ehdotettu syy malli vastaava kuvaaja ja kaava muotojen suhde ehkäisyn käytön ja kohdunkaulan ennalta syöpä yli 2 ajankohtina. DAG: suunnattu syklitön verkko; SCM: rakenteellinen syy mallia; SP: seksuaalinen kumppanuus; COC: yhdistetty oraalisen ehkäisyn; HAART: erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito; CIN 2+: CIN laadut II ja edellä; HIV: immuunikatovirus; HPV: ihmisen papilloomavirus; U: unknown.

säätävä syy rakenne selkeyttää keskeinen ratkaisupistettä: voi molemmat polut COC CIN2 + arvioitavissa? Rajoitukset data esti meitä altistumisen arviointia ja covariates ennen taudin aloittamista; Siksi olemme keskittyneet väylä yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana HIV välitä taudin etenemistä ja yksinkertaistettu malli kuvaamaan syy johtavan prosessin esiintyvyyden CIN2 + yhdellä ajankohtana.

Lisäksi käsitteellinen malli vaikuttaa for kovariaattina valinnan arviointi. Lifetime raskaus kokemus on ajasta riippuva sekoitin; puuttuvat Pitkittäisleikkaustieto, päätimme kontrolloida gravidity ilmoittautuminen HIV hoitoon (gravidity ajanhetkestä 1) proxy menneiden gravidity. Sitä vastoin emme hallitsemaan viimeaikaisten kondomin käyttöä, koska se ei itse ole sekoitin ja on todennäköisesti huomattavasti enemmän vaihtelua kuin proxy aiemmista kondomin käyttöä kuin lähtötilanteessa gravidity tekee etukäteen raskautta kokemus. HIV-hoidon on sekoitin; mutta sen ei tarvitse olla osa riittävä joukko sekoittavat jos immuniteetti ohjataan niin sanottu muu vaikuttava tekijä. Nämä päätökset meille mahdollisuuden huomattavasti yksinkertaistaa mallia, tiivistämällä kaikki jäljellä olevat sekoittavat tekijät (ikä, koulutustaso, siviilisääty, gravidity, ja immunosuppressio) yhdeksi solmuun W ja romahtaa kaikkialla mittaamatta vaihtelevuutta oleviin U solmuun (kuva 2).

Syy malli heijastaa havaittu tietorakenne ja oletuksia tarvitaan. COC: yhdistetty oraalisen ehkäisyn; CIN 2+: CIN laadut II ja edellä.

Tunnistettavuus

tunnistettavuus oletuksia tuloksen olevan johdonmukainen arvio todellisesta syy-yhteys tarkoita, että kaikki yleisiä syitä COC ja CIN2 + on mitattava; Tämä on selvästi rikottu, annetaan mittaamatta covariates kuten aiemmin COC käyttöä. Muista 2 oletuksia, mittaamatta yleisiä syitä Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja sekoittavien tekijöiden todennäköisesti olemassa, kuten raskauden aikomus COC ja gravidity. On enemmän uskottavalta olettaa, että yhteiset syyt sekoittavien tekijöiden ja CIN2 + ovat kaikki mitataan, vaikka tietoa kestosta HIV esimerkiksi vahvistaisi tämän oletuksen. Kuitenkin, tämä oletus ei yksinään riitä päätellä syy. Kaiken tunnistettavuutta oletukset eivät täyty tarkkailtavilla tietoja, mikä tarkoittaa, että arvio näistä tiedoista, häpeävät suhteessa syy vaikutus.

Arvio

2519 naiset seulotaan ja tukikelpoisten sisällyttämistä, 219 diagnosoitiin CIN 2+; 89 näistä tapauksista olivat 890 COC alati käyttäjät (10,00% esiintyvyys) vs. 130 tapaukset keskuudessa 1629 ei-käyttäjille (7,98% esiintyvyys). Regressioanalyysi osoittaa kertoimet CIN2 + ovat 1,35 kertaa suurempi keskuudessa yhä käyttäjien COC (95% CI 0,99, 1,85) kuin ei-käyttäjät jälkeen kontrolloi kovariantteja. G laskenta Tulokset viittaavat siihen suhteutettuna esiintyvyys ero 2,5% (95% CI -0.2, 5.1) liittyy yhä käyttää COC; arvioiden IPTW ja TMLE ovat hieman korkeammat 2,9%, ja luottamusvälit noin nämä arviot eivät sisällä 0 (taulukko 1). Konsistenssi arvioiden ehdottaa minimaalinen malli mis-spesifikaation käytöstä parametrisen mallin g laskennan arvio.

taulukko 1 ja kuva 3 osoittavat myös herkkyyttä analyysitulokset, jotka ovat vähemmän johdonmukaisia; kukin estimaatti on pienempi kuin varsinainen analyysi ja yksikään niistä ei ole tilastollisesti merkitsevä. Vaikka ei ole syytä uskoa, valotus teoreettinen mahdottomuus minkä tahansa yhdistelmän kovariaattina arvojen tarkastelu tiedot osoittavat käytännön positiivisuus rikkomuksia, kuten ettei naisia ​​enemmän kuin keskiasteen koulutuksen, jotka ovat naimattomia, poikimattomat, ja käytä COC . Kuitenkin keskiarvo ja kvantiili-pohjainen varianssi bootstrap näytteet taulukossa 1 osoittavat, että nämä näytteet ovat kohtuullisen symmetrisiä ja keskittynyt alkuperäisestä arviosta, mikä osoittaa, että vaikutus lähellä positiivisuus rikkomuksia on todennäköisesti minimaalinen. Tehdä päteviä päättely huolimatta puuttuvia tietoja, meidän olisi rajoittaa kohderyhmä niihin edustettuna otoksessa tai olettaa havaitun yhdistys voidaan ekstrapoloida jätetyn ryhmiin [38].

Ennustettu prosentin ero yleisyydessä CIN 2+ jos kaikki naiset olivat altistuneet COC käyttäen 3 puoliparametrinen arviointimenetelmiä. G comp: G laskenta; IPTW: Inverse todennäköisyys hoidon painotusta; TMLE: kohdennetut suurimman uskottavuuden estimointi; COC: yhdistetty oraalisen ehkäisyn; CIN 2+: CIN laadut II ja edellä.

Keskustelu

soveltaminen DAG ja semi-parametrinen estimointi kysymykseen siitä, COC käyttö lisää riskiä kohdunkaulan syövän naisilla HIV osoittaa käsitteellinen ja analyyttinen edut syy päättelyn lähestymistapa havaintoaineistoon. Laajempi tällaisten välineiden käyttöä voidaan vahvistaa todisteiden laatuun harkita painamalla kansanterveydelle kysymyksiin selventämällä Kiinnostava kysymys, tunnistaa kriittisiä muuttujia tarvitaan arvioida syy määrä, ja varmistaa, että arviointi palauttaa määrä kohteisiin ilman liikaa luottaa muuttujien mallioletuksista . Tässä esimerkissä, yli 35% naisista HIV hoito raportoitu käytön COC, kriittinen tekijä naisten hallita lisääntymisen, jotka voivat olla syöpää aiheuttavaksi. Voimassa näyttöä haittaa tarvitaan toteuttaa kestäviä kansanterveyspolitiikkaa tähän herkkiin. Syy ehdotetun mallin tätä tutkimusta varten kysymykseen kodifioitu uskomuksia ja hypoteesien muotoilussa analyysi luettavassa muodossa, joka voidaan riitauttaa ja muokata muut tutkijat. Lisäksi tehdyt päätökset kehittämisessä että malli vaikuttaa suoraan analysointiin: emme kontrolloida covariates kuten HAART tila ja kondomin käyttöä huolimatta siitä, että ensimmäisessä tarkastuksessa niitä voidaan pitää sekoittavien tekijöiden. DAG antaa tarkempia ohjeita sekoitin osallisuuden kuin käsitteellinen määritelmät sekoittavien tekijöiden yksin ja tehdä näkyväksi ajattelua takana osallisuutta ja syrjäytymisen covariates [18], [39]. Muissa esimerkeissä täysi syy malli voi paljastaa useita riittävä sarjaa sekoittavat tekijät, joiden avulla tutkijat valita perustuvat käytännön näkökohdat tietojen keruu ja analysointi.

DAG valaista oletuksia tarvitaan syy vaikutus olla arvioitavissa vuonna observational data. Tällainen ohjaus on erityisen tärkeää kysymyksissä, kuten tämä, jotka liittyvät monimutkaisiin ja ajasta riippuvat välisten suhteiden käyttäytyminen ja biologia. Tässä tapauksessa vaikka 2 estimointimenetelmiin palveluksessa viittaavat tilastollisesti merkittävän kasvun yleisyys CIN2 + liittyy yhä käyttää COC hiv-positiivisten naisten alle 50 Keniassa, tunnistus- oletukset tulkittava tämän tuloksen osoituksena syy-yhteys ovat kestämätön. Niihin kuuluvat: ei käänteinen syy-yhteyttä altistumisen ja covariates päätetään tarkastaa; no jäljellä yleisiä syitä viimeaikainen COC käytön ja CIN 2+ seuraava ohjaus iän, koulutuksen, siviilisääty, gravidity, ja CD4 + solujen määrää aallonpohja; eikä jäljellä syitä joko COC ja sekoittavien tekijöiden tai CIN2 + ja sekoittavien tekijöiden. Erityisiä mittaamatta covariates kuten aiemmin seksuaalinen käyttäytyminen tehdä keskeisten oletusten epätodennäköinen. On mahdollista olettaa suuntaan bias johtuu yksittäisistä sekoittavat: esimerkiksi useita seksuaalinen kumppanuudet olisivat positiivisesti häpeään suhdetta COC ja CIN2 + ansiosta positiivinen yhteys keskenään. Kuitenkin määrä mittaamatta tai tuntematon covariates tekee arvioimalla niiden yhteisvaikutus vaikeaa ja kuulu tämän analyysin (katso viite [37] keskustellaan monimuuttujaisesta bias-analyysi).

tarkastelu tunnistettavuuden myös ohjaa priorisointia tulevien tiedonkeruun: se voi olla helpompi tyydyttää oletukseen, että kaikki yleisiä syitä lopputuloksesta ja kovariaatit mitataan, on tarpeetonta myös mitata kaikki yleisiä syitä altistumisen ja kovariantteja. Rakeisuuden syy oletukseen tarkkailun opastaa tulevia tutkimuksia. Tässä sovelluksessa kokoelma pituus- tai retrospektiivinen tietoja yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on kriittinen eristää syy polkuja kohteisiin. Tarkempia tietoja yhdistelmäehkäisytablettien käytön käsiteltäisiin myös bias altistumisen seurauksena luokitteluvirheet tässä analyysissä, joka näyttää todennäköisesti perustuu muutoksen tulokset nähdään herkkyysanalyysin avulla tiukempi luokitus altistumisen. Lisäksi tietojen keräämisestä covariates kuten kesto HIV voi olla enemmän hyötyä kuin määrällisesti haastava konstruktioita kuten raskauden aikeita ajan suhteen täyttävien oletukset päätellä syy päässä Havaintojen.

3 semi-parametrinen arviointi lähestymistavat esitteli ovat luonnollinen jatke, että lähestymistapa. Verrattuna perinteiseen regressio, joka tarjoaa esiintyvyys kerroinsuhde ehdoksi covariates, työkalut sovellettu mahdollistavat arvio tietty määrä avaimen kansanterveyden etua: kuinka paljon esiintyvyys CIN2 + muuttuisi, jos yhdistelmäehkäisytablettien käytön pysäytetty tai jos perhesuunnitteluohjelmien ja ehkäisyä saavutti laajempi kattavuus HIV-tartunnan saaneiden naisten. Nämä lähestymistavat tarjoavat yhden määrä kiinnostusta määritelty syy mallissa. Sen sijaan, monimuuttuja regressio palauttaa kertoimien altistumista kiinnostusta ja sekoittavat tekijät; jälkimmäinen voidaan tulkita väärin edustavan syysuhteet [40]. Edelleen, vaikka g laskenta, IPTW, ja TMLE voidaan sovittaa käyttämällä muuttujien regressiomallit ylimääräinen etu on mahdollisuus yhdistää niitä mallin sovitus joilla vähennetään bias.