Krooninen sairaus

tiivistelmä

Keuhkosyöpäkuolemat altistumisen jälkeen radonin hajoamistuotteet (RDP) keskuudessa 16236 miespuolinen Eldorado uraanin työntekijöiden analysoitiin. Mies työntekijöiden Beaverlodge ja Port Radium uraanikaivosten ja Port Hope radium ja uraani jalostamon ja käsittelytilat, jotka olivat ensimmäisen kerran työhön vuosien 1932 ja 1980 seurattiin vuodesta 1950 vuoteen 1999. Yhteensä 618 keuhkosyöpäkuolemista havaittiin. Analyysin verrattiin tuloksiin biologisesti perustuvan kaksivaiheisessa kloonilaajenemisen (TSCE) malli empiiriseen ylimääräisen riskin malli. Spontaani kloonilaajenemisen nopeudella ennalta pahanlaatuisten solujen väheni vanhemmalla iällä alle oletukset TSCE mallin. Altistuminen RDP liittyi kasvuun klonaalisen laajeneminen altistuksen aikana, mutta ei sen jälkeen. Kasvu oli voimakkaampaa altistuksen alemmat hinnat. Säteilyn aiheuttamaa sivustakatsojavaikutus voisi olla mahdollinen selitys altistuksen vasteen. Tulokset on liikaa riskejä verrattiin on lineaarinen annos-vaste parametrinen ylimääräinen riski malli saavuttaneet iän, aikaa, sillä altistus ja annosnopeus kuin vaikutus määritteet. Kaikissa malleissa ylimääräinen suhteellinen riski, laskivat vuotta täyttänyt, lisäämällä aikaa, sillä altistus ja yhä suurempi altistuminen nopeudella. Suuri malli epävarmuudet havaittiin erityisesti pienille altistus.

Citation: Eidemüller M, Jacob P, Lane RSD, Frost SE, Zablotska LB (2012) keuhkosyöpäkuolleisuus (1950-1999) joukossa Eldorado uraani Työntekijät: vertailu mallit Karsinogeneesi ja Empiirinen Excess Risk Models. PLoS ONE 7 (8): e41431. doi: 10,1371 /journal.pone.0041431

Editor: David L. McCormick, IIT Research Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 helmikuu 2012; Hyväksytty: 25 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 24 elokuu 2012

Copyright: © Eidemueller et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Päivitetty Eldorado Study tukivat (osarahoitusta) kanadalainen Nuclear Safety Commission (CNSC) hallitus Saskatchewanin, Cameco Corporation ja AREVA Resources Canada Inc. Kaikki tietojen tarkistamisesta, analyysiä, tulkintaa ja raportointia tehtiin riippumatta kaivosyhtiöt, jolla ei ollut osallistunut mihinkään näkökohdan työn tutkijaryhmältä tämän tutkimuksen. CNSC toimi hankkeen koordinaattorina joten kaikki työt koordinoidaan kautta CNSC. Nykyinen projekti (TSCE malli) sai lisärahoitusta CNSC Research and Support Program. Nykyinen projekti sai rahoitusta Euroopan Network of Excellence DoReMi (Low Dose Research kohti Monitieteinen Integration) avustussopimuksen no. 249689. Rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Rahoitus saatiin kaivosyhtiöille Cameco Corporationin ja AREVA Resources Canada Inc. SF on itsenäinen konsultti ja liittyy Frost Frost Consultants, Saskatoon. Hän on eläkkeellä Eldorado työntekijä. Kaikki varat kaivosyhtiöt olivat huomioon CNSC n Research Support Program (RSP). Kaikki tutkimustoiminta edellytti hyväksyntää sisäiselle RSP komitea. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille ..

Johdanto

Radon hajoamistuotteita (RDP) ovat yksi parhaista-tutkittu syöpää säteily epidemiologian [1] – [4]. Epidemiologiset tutkimukset, pääasiassa maanalainen kaivostyöläisten, osoittavat korotukset keuhkosyövän riskiä altistua RDP mutta vähän näyttöä lisäämään jokin muu sairaus [5]. Varhainen uraanin kaivostyöläisten altistettiin erittäin korkeita RDP. Toteuttaminen eri säteilysuojelutoimenpiteiden vuosien varrella on merkittävästi vähentänyt vastuut nykypäivän kaivoksissa. Tutkimuksessa syöpävaaran päivitetty kaivosmies ikäluokat on ollut kiivasta työtä viime vuosina [6] – [13] ja on parantanut ymmärrystämme RDP keuhkosyövän riskejä ja niiden määritteet [5]. Tämä työ on tärkeää varmistaa nykyisten säteilysuojeluun ohjelmat suojaavat tehokkaasti nykypäivän uraani työntekijöitä.

Nykyinen työ käsittelee keuhkosyöpäkuolleisuus riskiä altistumisen jälkeen RDP vuonna Eldorado kohortissa. Alkuperäinen Eldorado kohortti sisältää työntekijöiden Beaverlodge ja Port Radium kaivokset alun perin seurattiin loppuun 1980 [14] – [16]. Äskettäin kohortti tiedot parantunut merkittävästi, annosmittauksen parannettu ja laajennettu, ja seurantaa jatkettiin vuoden 1999 loppuun Lisäksi ryhmä työntekijöiden Port Hope radium ja uraani jalostamon ja käsittelytilat otettiin mukaan analyysiin [ ,,,0],6].

analyysi suoritetaan kaksivaiheinen kloonilaajenemisen (TSCE) [17], [18] ja empiiriset ylimääräisen suhteellisen riskin (ERR) malleja. TSCE Mallissa oletetaan, että avain tarvittavat prosessit muuntaa terveen solun syöpäsolun voidaan vähentää kaksi perusvaihetta ja sitä on sovellettu onnistuneesti monissa radio-epidemiologiset aineistoja, kuten tietokokonaisuuksia keuhkosyöpään [19] – [21 ]. Mallit syövän keskeisiin biologisia prosesseja ja on mahdollista tutkia säteilyn vaikutusta eri vaiheissa syövän synnyn. Mahdollinen ilmauksia biologisten mekanismien, kuten perimän epävakaisuuden naapurisoluvaikutusten tai pienen annoksen yliherkkyys voidaan analysoida epidemiologista kohortissa tietokokonaisuuksien [22] – [24]. Tuloksia verrataan kahteen eri ERR mallia (jäljempänä BEIR VI ja parametrinen malli). RDP riski riippuu voimakkaasti useita määritteet (vuotta täyttänyt, aikaa, sillä altistus ja RDP altistuminen rate) [5] sekä niiden vaikutus määritteet säteilyn riski arvioidaan. Esineet, jotka johtuvat käytöstä vain yksi malli tunnistetaan ja malli epävarmuustekijöiden arvioidaan.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

protocole jätetty eettisen hyväksyttäväksi todettu, että tässä tutkimuksessa yksittäiset suostumus ei olisi haettu. Kerätyt henkilötiedot tässä tutkimuksessa suojattu ydinturvarahastosopimuksen Control Act, Privacy Act, tilastolain ja yhteisymmärryspöytäkirjan Kanadan Nuclear Safety Commission ja Health Canada. Tutkimuksen hyväksyi Health Canada eettisten toimikuntien ja Institutional Review Board Services tältä pohjalta.

Institutional Review Board ja Health Canada tutkimuseettiseltä sekä sopeutui Tri-neuvoston julkilausuma Ethical Conduct for Research Ottamalla Ihmiset. Eldorado protokolla täytti artiklan 3.7 (muuttaminen suostumuksen vähintään riskin tutkimus) ja sen 5.5 (suostumus ja toissijainen käyttö tunnistetietoja tutkimustarkoituksiin) Tri-neuvosto Policy.

tutkimuskohortissa

Mahdolliset tutkittavien tuli henkilökunnan toimittamia muistiinpanoja kaivokset ja jalostuksen sivustoja operoi Eldorado Nuclear Ltd Useimmat työntekijää uraanin kaivostyöläisten ja mylly työntekijöiden kahdessa kaivosten Kanadassa (Port Radium, Luoteisterritoriot, ja Beaverlodge , Saskatchewan), työntekijöitä on radium ja uraani jalostus- ja käsittelylaitos (Port Hope, Ontario), ja pieni määrä työntekijöitä at ”muiden sivustojen kuten pääkonttori, lento-, tutkimus ja kehitys, ja etsintä. Sisällytettäväksi tutkimuksessa työntekijöitä jouduttiin palveluksessa jossakin Eldorado tilat joskus vuosien 1932 ja 1980 aikana käytetty iät 15-75 vuotta, oli viimeinen kosketus jälkeen 1940 (katso jäljempänä), ja oli elossa alkaessa follow-up in 1950. Työntekijät Potilaita seurattiin loppuun 1999

nimellinen tela-tiedosto, joka sisältää 19855 yksilöitä, liittyi Kanadan Mortality Database (CMDB) 1940-1999 kautta todennäköisyyspohjaista tiedostojen yhdistämistä Tilastokeskuksen Kanada. CMDB: hen sisältää tiedot kaikista kuolemista rekisteröity Kanadassa kaikkien provinssien ja alueita ja ne vapaaehtoisesti ilmoitettujen kuolemantapausten Kanadassa asuvat esiintyy Yhdysvalloissa. Vuodesta 1940-1949 CMDB: hen ei ole kuolinsyy, vain kuolemantapauksen. Näitä tietoja käytettiin kuolema välykset 1940-1949 ja kuolleen koehenkilöille eliminoitiin lähemmän analyysin. Lopullinen kohortti kuolevuuden analyysi tehtiin 17660 aiheista (88,9% alkuperäisestä kohortin). Vain 8% työntekijöistä oli naisia; Siksi analyysi rajoitettiin 16236 mies- työntekijöille 618 keuhkosyöpäkuolemista. Lisätietoja katso viite. [6].

Vaikka nykyinen työ keskittyy kuolleisuuteen, myös tarkistanut riskimalleja vastaan ​​esiintymisestä joukko 15360 miespuolisten työntekijöiden kanssa 626 keuhkosyöpää ja seurannan 1969-1999 [6] . Koska tulokset kuolleisuutta ja syövän ilmaantuvuutta säteilyn riskit olivat samankaltaisia, me vain kommentoida joitakin pieniä eroja ilmaantuvuus tuloksiin.

Annual yksittäisten RDP vastuita arvioitiin WL mittauksista saatavilla kunkin työpaikan ja osuus aika kussakin työpisteessä työntekijät kussakin ammatissa joitakin muutoksia vuodenaikojen kaivoksen ilmanvaihdon (Port Radium). Harva mittaustiedot, etenkin aikaisin vuoden toiminnan, oli täydennetty altistuminen mallinnus (katso viite. [6]). Lisäksi RDP vastuita, gamma-ray annokset olivat myös kaikkien kohortin aiheista. Gamma-ray annoksilla ei ollut vaikutusta keuhkosyövän riskiä [6] niin ei sisällytetty kokonaisannoksesta käytetään nykyisessä analyysissä.

TSCE mallina syövän synnyn

TSCE mallin oletetaan tässä sisältämään monia soluprosesseja eritasoisten solujen tehokkaan parametrit. Parametrit luonnehtivat aikaskaalat aloitusalirutiinista prosessi, kloonikasvuun (edistäminen) ennalta pahanlaatuisten solujen ja siirtyminen syöpäsolu, joka johtaa viiveajan jälkeen syöpään kuoleman [24] (Fig. 1).

ensimmäisessä vaiheessa, jota kutsutaan

aloittamista

, terve kantasolujen tai kantasolujen voi kohdata useita geneettisiä tai epigeneettiset tapahtumat, jotka johtavat väli- solu kasvun etu. Tämä prosessi tapahtuu tehokkaalla aloittamisen nopeus jossa on henkilön ikä. Välissä solut jakautuvat intensiteetillä ja eriyttää tai inaktivoidaan nopeudella. Ensisijainen väli solu yhdessä tytärsoluksi muodostaa klooni välisolujen. Prosessi kloonikasvuun välisolujen kutsutaan

edistäminen

. Toisessa vaiheessa, jota kutsutaan

transformaatio

, nämä välisolujen voi muuntaa muutos korko tiettyihin syöpäsoluihin, jotka johtavat syöpään kuoleman jälkeen tietyn viiveen ajan.

asennus vaaraan keuhkosyöpä kuolleisuus mukaan TSCE mallin epidemiologista tietoa avulla voidaan määrittää mallin parametrien paitsi yksi parametri, joka voidaan valita vapaasti [25]. Tieto määrittelemätön parametri antaisi lukumäärä lasketaan ja kokojakauma välituotetta klooneja. Valitsemalla muunnos nopeus syntymän määräämättömäksi parametri, voidaan määritellä kolme parametrit vuotiaana: on verrannollinen aloittamisen nopeus, jossa on enemmän terveitä kanta- tai progenitorisolujen, antaa määrä kloonilaajenemisen ja on verrannollinen jako nopeus [ ,,,0],26].

hyvä kuvaus perustason (eli keuhkosyöpäkuolleisuus riskiä ilman säteily) havaittiin ja on riippumaton iästä, ja kloonilaajenemisen nopeus vähenee iän myötä. Kaksi merkittävää sekoittavat tekijät tunnistettiin: työsuhteen pituus (vähemmän tai yli 6 kuukautta), ja syntymävuosi vaikutus: (1), jossa on 1 työntekijöille, jotka ovat työskennelleet yli 6 kuukautta.

Kuten tiedetään aiempien tutkimukset radonin tai plutoniumin aiheuttama keuhkosyöpä riski malleja syövän [20], [21], alfa säteily on vahva vaikutus edistäminen rate. Voisimme vahvistaa tämän tarkasteltavana olevassa tutkimuksessa ja tutkittiin lineaarinen, lineaarinen-neliömäinen, eksponentiaalinen tai tehon lomakkeet annosvaste. Paras malli löytyi sisältyi tasoitus plus lineaarinen termi, (2) missä on vastaanotettu RDP altistumisen korko WLM /vuosi ja edustaa vahvuus säteilyn; Pienten edistäminen korko on. Tiedot tarkistettiin ylimääräisiä säteilyn vaikutuksia aloittamiseen tai muutos hinnat, mutta mitään merkittävää lisävaikutusta havaittiin.

Kuten muualla [26] TSCE malli voidaan ratkaista portaittain analyyttisesti [27]. Parametrin jakaumat sitten optimoitu suurimman todennäköisyyden sovi. Sillä arviot luottamusvälit riskin määrien, 10000 Monte Carlo irtautumiset parametri jakaumia on simuloitu ottaen parametri korrelaatiot huomioon.

Ylimääräinen suhteellisen riskin malliin

lähtötilanteessa, joka on standardi parametrimuodossa (esim viite. [28]) käytettiin kuvaamaan vaaraan henkilö vuotiaana, (3) missä on kertynyt aikaa jäänyt RDP altistumisen WLM ja on ylimääräinen suhteellinen riski per annos, joka voi riippua useista säteily määritteet. Mitä TSCE mallin merkittävä perustason sekoitin otetaan käyttöön ihmisille, jotka ovat työskennelleet alle 6 kuukautta (65%: n nousu riski), jossa on ihmisiä, joilla pidemmän työajan.

Tärkeää säteily riskimuuttujia saavutetaan ikä, kerran sitten altistumisesta ja korko (tai vaihtoehtoisesti altistuksen kesto), mikä vahvistettiin varten Eldorado kohortin kanssa BEIR VI mallin [5], [6]. Nykyisessä tutkimuksessa analysoitiin kanssa BEIR VI altistus-ikä-pitoisuus malli [5], käyttäen perusviivasta eq. (3), mukaan lukien vuotta täyttänyt, aika vuodesta altistumisesta ja nopeudella kuin epäparametrinen muuttujia. Jokaista muokkaaja selvitimme riskiä tarkemmin valitsemalla eri väliajoin ja totesi, että riski sujuvasti ja johdonmukaisesti, laskivat vuotta täyttänyt, lisäämällä aikaa, sillä altistus ja yhä suurempi altistuminen nopeudella. Löytää tehokkaampi tapa kuvata keuhkosyövän riskiä siksi testattu muuttujien toimintoja, kuten lineaarinen, lineaarinen-neliömäinen, eksponentiaalinen ja teho riippuvuudet. Paras kuvaus saavutettiin lineaarinen lasku vuotta täyttänyt ja eksponentiaalinen lasku ajoissa, sillä altistus ja keskimääräinen RDP altistuminen nopeudella, Useimmat keuhkosyöpäkuolemaa havaitaan noin 65-vuotiaana; perustuu aikaan vuodesta keskimääräisen altistuksen, joka on määritelty altistuminen keskipitoisuus, ja tarjoaa hyvän arvion iän jossa suurin osa altistumisen vastaanotetaan.

Verrattuna BEIR VI malleja, tämä parametrisointi on seuraavat edut:

on tehokkaampaa laadultaan-of-fit kriteerit, eli se on pienempi arvo Akaike tietojen kriteeri (AIC) johtuen huomattavasti pienempi määrä muuttujia .

Koska jokaisen muokkaaja on vain yksi parametri, parametrien arvot voidaan määrittää suhteellisen pieni virhe. Ei-parametrinen BEIR VI malli monet parametrit on vain vähän empiiristä tukea tiedot, joten suuria epävarmuus parametrien suuret korrelaatiot.

Altistuksen-vaste parametri BEIR VI mallin (vastaa vuonna ekv. (4)) on arvioitu saavutetaan ikäisille alle 55 vuotta, altistus alle 0,5 WL – ja vastaavasti alhainen kokonaisaltistus – ja aika sillä altistus välillä 5 ja 14 vuotta. Näiden aikojen ja vastuut on hyvin vähän säteilyä aiheuttama kuolema, joten suuria epävarmuus rajoja tämän parametrin. Käyttäen maailmanlaajuisena tekijänä, tämä epävarmuus siirretään muiden parametrien jopa altistusalue joissa riskiestimaattien ovat hyvin tukevat tiedot.

muutos riskin kanssa määritteet on helpommin nähdä ja tunnistaa.

parametriarvot tulisi olla yhteensopivia eri ikäryhmien johtuu niiden pienempien epävarmuutta ja siten pitäisi antaa enemmän johdonmukaista riski ennusteita.

Aineisto analysoitiin sekä yksittäisten suurimman todennäköisyyden menetelmät kuten tehty varten TSCE mallien ja Poisson regressio jälkeen kerrostuneisuus hyvin samanlaisia ​​tuloksia. Jotta paremmin verrattuna TSCE mallien tulokset yksittäisistä todennäköisyyttä sovi esitetään.

Tulokset

ref. [6] viiveaika 5 vuotta käytettiin ERR malleja. Paras poikkeavuus oli noin 5 vuotta TSCE mallia niin viive vahvistettiin 5 vuotta kaikissa malleissa. 10 vuoden viive oli poikkeavuuden on 41,8 pistettä korkeampi TSCE malli ja 45.4 pistettä korkeampi ERR malliin, ja siksi oli erittäin voimakkaasti ole suositeltavia.

Henkilöt, jotka ovat työskennelleet alle 6 kuukautta havaittiin olevan suurempi lähtötilanteessa riski, johtuen mahdollisesti huonompi yleistä terveyttä [29]. Keuhkosyöpä riski oli suurempi työntekijöille syntynyt aikaisemminkin (noin 20% jokaista vuosikymmen).

Kuvassa. 2 (ylempi paneeli), vaaran on annettava siinä TSCE ja ERR mallien kanssa vaara havaittu kuolemia (5 vuoden välein, jossa keskihajonta). Molemmat mallit lähentää vaaran kohtuullisen hyvin koko ikäryhmä lukuun ottamatta korkein datapisteen. Ikäryhmä välillä 50-65 vuotta TSCE malli sopii vaaran hieman parempi kuin ERR mallia. Edullisessa TSCE mallissa kloonikasvuun välisolujen vähenee ikäisille 55 vuotta (alempi kuva). Malli versio tasaisella klonaalinen kasvuvauhti ei osaa kuvata havaittu pudotus vaara ikävuoden jälkeen 75. Tämä vaikutus on erittäin merkittävä, sillä väheneminen klonaalisen kasvun vanhemmalla iällä parantaa poikkeavuuden 43,6 pistettä 2 enemmän parametreja (p = ).

Ylähavas: vertailu havaitun vaaran kanssa standardipoikkeaman TSCE ja ERR malleja. Alempi paneeli: kanssa ja ilman vähentäminen kloonikasvuun ikävuoden jälkeen 55.

Taulukossa 1 verrataan TSCE ja parametrinen ERR mallin määrä parametreja, deviance ja AIC. TSCE mallissa on 7 lähtötilanteesta parametreja: kolme pohja parametrit, ja, ja sekä perustason sekoittavat tekijät,,,, ja 55 vuotta, kun leikkaus piste. Verrattuna parametrinen ERR malli, BEIR VI malli on sama määrä alkutilanteeseen, mutta 11 säteily parametrit, joiden poikkeavuuden on 8320,2 ja AIC-arvo 8350,2. Lisäksi taulukossa arvot säteilyn parametrien TSCE ja parametrinen ERR malli. Sillä BEIR VI parametriarvojen lukijaa viitataan ref. [6]. Vaikka yksittäiset BEIR VI parametreja nykyisen analyysin eroavat ref. [6], joka perustui kerrostunut lähtötilanteessa, tämä johtuu pääasiassa suurista korrelaatioita parametrit edellä kuvatulla tavalla. Riski arvioiden ollessa tuote useiden parametrien, ovat hyvin samanlaisia ​​molemmissa analyyseissä. Muuttujen ERR mallia myös ikä altistus muokkaaja testattiin mutta ei ikä altistuksen vaikutus havaittiin.

Paras poikkeavuus (ja AIC) on löytynyt TSCE mallia. Häiriintynyt on pienempi 43 pistettä verrattuna parametrisen ERR malli 2 parametrien enemmän. Häiriintynyt on BEIR VI malli on 6,9 prosenttiyksikköä alempi kuin parametrisen ERR malli, mutta 7 parametrien yhä suuria epävarmuuksia yksittäisissä säteilyn parametrit.

Voit tarkistaa, onko alempi poikkeavuuden että TSCE malli perustuu pääosin perustason tai säteilyn kuvaus suoritimme kaksi testiä: ensin asennetaan perusmalli ainoastaan ​​työntekijöihin, joilla on yhteensä altistus alle 5 WLM. Deviances on TSCE ja ERR mallit olivat lähes yhtä suuret. Toiseksi, käytimme täydellinen malli sovi kaikille työntekijöille, piti perustason vakioina ja aseta kaikki säteily parametrit nollaan. Tämän vuoksi poikkeavuus kasvoi 368 pistettä TSCE mallin, 356 pistettä muuttujien ERR malli, ja 363 pistettä BEIR VI mallin. Koska säteily vaikutus on voimakkaampaa TSCE mallissa, myös tämä toinen testi osoittaa, että alempi poikkeavuuden että TSCE malli ei ole pelkästään perustuu parempaan lähtötilanteen kuvausta.

Kiinteä viiva kuvassa. 3 näyttää klonaalinen laajeneminen funktiona vuosittain altistumisen korko mukaan ekv. (2). Lisäys on vahvin pienten altistus vasta noin 20 WLM /vuosi. Tämän arvon yläpuolella kasvaa pääasiassa lineaarisesti. Tämä vahvistettiin, kun testataan erilaisia ​​toiminnallisia muotoja. Kunnossa mallin version vakioarvoilla klonaalisen laajeneminen eri altistus-korko välein vahvistaa tämän muodon annos-vaste. Käyttämällä yksinkertaista lineaarinen muoto altistumisen korko riippuvuus,, häiriintynyt oli 61,1 prosenttiyksikköä korkeampi ja näin ollen hyvin paljon ole suositeltavia. On pidettävä mielessä, että tämä käyttäytyminen mallin parametrien ei ehkä vastaa todellisia kloonilaajenemisen jotka voivat vain vahvistaa radiobiological kokeita.

on TSCE mallin funktiona vuotuinen altistuminen korko alkaen ekv. (2). Vertailun myös sopii mistä välein yhden keskihajonnan ja malli on yksinkertainen lineaarinen muoto altistumisen nopeuden riippuvuutta sisältyvät.

Taulukossa 2 esitetään ennustettu ja havaittu jakautuminen keuhkosyöpäkuolemista by altistumisluokat varten TSCE mallin ja muuttujien ERR mallia. Saadut tulokset BEIR VI malli ovat hyvin lähellä parametrisen ERR mallia. Malli ennusteet eri altistumisluokkien ovat melko samanlaisia ​​ja vertaa hyvin havaittujen kuolemia.

Koska Säteilyvaaran työntekijän riippuu voimakkaasti hänen altistumismallin (ts vaikutus määritteet), se ei ole mielekästä laskea kohortin lisätuottoa suhteellisen riskin keskiarvoistamalla yli kaikkien työntekijöiden. Sen sijaan meidän tutkia käyttäytymistä kanssa saavutetaan iän jälkeen altistukset 50 ja 500 WLM että saatiin noin 30-vuotiaana kestoltaan 2 ja 5 vuotta, alkaen iässä 29 ja 27,5 vuotta, vastaavasti. Nämä arvot vastaavat tyypillisiä altistumisskenaariot kohortin ja siten tulokset olisi hyvin tuettu datan. Tulokset näkyvät kuvassa. 4-vuotiaana 50-80 vuotta, jos suurin osa (noin 90%) ja keuhkosyövässä tapahtunut.

vastuita saatiin noin 30-vuotiaana kestoltaan 2 ja 5 vuotta, 68% epävarmuutta lähdekokoelman TSCE malli on esitetty.

kaikissa malleissa laskee huomattavasti vuotta täyttänyt. Jos altistuksen kesto on 5 vuotta, se on suurempi kuin 2 vuotta. Myös riski yläpaneeli 50 WLM on järjestelmällisesti suurempi kuin alemmassa paneelissa 500 WLM samaksi ajaksi altistumisen.

parametrisen ERR malli, altistuksen alemmat hinnat johtaa huomattavasti suurempi riski vain jos altistus määrä on suuri. Kun taas ylemmän paneelin riskiä 2 ja 5 vuoden kuluttua on lähes identtinen, alemmassa paneelissa altistus 100 ja 250 WLM /vuosi on selvä ero. TSCE ja BEIR VI malli, toisaalta, jo osoittavat merkittävää käänteinen annosnopeus vaikutus alhaisen altistuksen.

68% epävarmuustekijät varten TSCE mallin kuvassa, joka perustuu tilastollinen epävarmuus parametrin arvo, myös niiden korrelaatioita (68% CI sijasta 95% CI valittiin nähdä paremmin eroa mallien). Vastaava epävarmuustekijät muuttujen ERR mallia ovat samankokoisia ja on jätetty pois selvyyden vuoksi. Sillä BEIR VI malli, mutta se ei ollut mahdollista laskea realistinen epävarmuutta rajaa johtuen suuresta korrelaatioita parametrit.

selvää, on olemassa merkittävä malli epävarmuutta, joka liittyy riski arvioiden vuoksi voimakas riippuvuus riskin useita säteilyn määritteet. Ero mallien voi helposti olla kertoimella kaksi, ei malli antaa systemaattisesti suurempi tai pienempi riski arvoja kuin toisilla. Suurin malli epävarmuustekijät havaitaan alimman altistuminen nopeudella 10 WLM /vuosi (50 WLM aikana 5 vuotta). Erityisesti nuorempiin mallin epävarmuus voi olla suurempi kuin tilastolliset yksi. Jotta realistinen arvio epävarmuuksien vuoksi on tärkeää ottaa huomioon sekä epävarmuustekijät.

Jotta tutkia mitä altistuminen säteilylle riski voitaisiin vielä nähdä, kohortti analysoitiin yksinkertaisia ​​malleja, jotka sisältävät vain yksi säteilyn parametri. Sekä, TSCE ja ERR malleja, lukuun ottamatta työntekijöitä yli 10 WLM ei salli merkittävää annos-vaste 95%: n luotettavuustasolla.

Tarkista johdonmukaisuus, myös soveltanut riskimalleja että Eldorado esiintymisestä. Tulokset parametrien ja olivat samankaltaisia ​​kuin kuolleisuuden riskiä. Sillä altistumisskenarioihin Fig. 4 50 ja 500 WLM aikana 2 ja 5 vuotta, että TSCE ja parametrinen ERR mallit olivat hyvin samanlaisia ​​kuin kuolleisuuden riskiä. Sillä BEIR VI mallin riskiä, ​​että kaksi vuotta valotusaika oli hyvin samankaltainen, mutta kun altistumisaika 5 vuoden ilmaantuvuus riski oli pienempi 35% 50% 50 WLM ja alemman 20%: sta 40% 500 WLM kuin kuolleisuuden riskiä 50 prosentista 75 ikähaarukka.

keskustelu

keuhkosyöpä korko tippaa Eldorado kohortin vuosikausia 75. samanlainen vaikutus havaitaan myös keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus miesten Kanadan väestössä [30]. Olettaen, että TSCE malli selittää kyseisellä aikajänteellä prosessissa syövän, on vahva osoitus siitä, että kloonilaajenemisen hinnat kloonien väli- solujen keuhkosyöpään ovat pienempiä vanhemmalla iällä.

Pääasialliset säteilyn vaikutus keuhkojen syöpä on kasvua klonaalisen laajeneminen jälkeen säteily, kuten havaittiin aiemmissa keuhkosyöpä tutkimukset käyttäen TSCE malli [20], [21]. Kasvu oli kuitenkin ei ole lineaarinen altistuminen nopeudella. Klonaalisen kasvuvauhtimme osoittaa jyrkkää nousua alhaisen altistuksen hinnat ja muuttuu lineaarinen suhde pienempi kaltevuus korkeampia altistus, sekä parametrinen ja ei-parametrinen malli. Havaittu riippuvuus riskin vaikutuksesta määritteet on seurausta tämän lomakkeen säteilyn toimia klonaalisen laajeneminen.

Emme spekuloida onko sivullinen vaikutus voisi olla mahdollinen selitys tälle havainnolle. Vaikka mekanismit sivustakatsojavaikutus ei ymmärretä hyvin, solujen välinen viestintä on tärkeä rooli [24], [31] – [34]. Alhaisen altistus vain pieni osa kantasolut kohtasi hiukkasen ja valotuksen vaste monistuu niiden naapurisolujen kautta sivustakatsojavaikutus. Suuremmille altistus lisää solut altistetaan, mikä on johtanut, ja säteily vaste muuttuu lineaarinen suhde pienempi kaltevuus vuoksi suoriin vaikutuksiin. Viitejulkaisuissa. [35], [36] sivullinen kehitettiin että ennustettu nopeasti kasvavalle annosvaste säteilytyksen jälkeen pienillä annoksilla ja pienempi vielä kasvua suuremmilla annoksilla. Säteilytyksellä solujen tumien kanssa yhden hiukkasen kukin microbeam kokeissa todettiin, että altistuminen 10% solupopulaation johti mutageeninen tuotto, oli samanlainen, kun kaikki solut väestö kärsivät [37]. Lisäksi osoitettiin, että solu-solu viestintä ollut keskeinen rooli välittämisessä että sivullinen mutageneesi. Ref. [38]: n saanto mikrotumia jälkeen altistaa tietty murto-osa soluista, joissa on helium-3 microbeam kasvoi epälineaarisesti osa säteilytettyjä soluja, ja tasoitus havaittiin altistuksen jälkeen noin 10% soluista. Voit tarkistaa, onko tällainen osuma numerot olisivat yhteensopivia vastuisiin arvioitu nykyisessä tutkimuksessa annamme nyt hyvin karkea arvio osuus kantasolujen osuu hiukkasia.

BEIR VI [5] keskimääräinen lukumäärä -hiukkasia osumia jälkeen RDP altistuksen laskettiin keuhkoputken pohjapinta, keuhkoputken eritys- ja keuhkoputkien erityssoluissa. Keskitymme keuhkoputkien tyvi- ja keuhkoputken erittävien solujen koska osuma numerot bronkiolaarinen erityssolut ovat kahden muun solutyyppejä. Ensin laskemme osuma numerot solutumien. Jotta altistuminen 100 WLM keskimääräisen osumien määrä arvioitiin 0,84 ja 3,25 varten keuhkoputken tyvi- ja erittävien solujen tumat, vastaavasti. Kuviossa. 3 tasoittamiseen klonaalisen laajeneminen todettiin altistus yli 20 WLM /vuosi. Suhteuttaa tätä tasoa absoluuttinen altistumisen oletamme, että merkityksellinen aikataulua altistuminen vahvistus on yksi solusyklin. Mittauksista osa pyöräily solujen keuhkoputkiepiteelissä välin kunkin jakson välillä arvioitiin 200 päivää [39]. Tässä ajassa ja altistumisen nopeudella 20 WLM /vuosi vastaanotettu altistus on 11 WLM. Tämä vastaa tarkoittaa osuma numerot 0,092 bronkiaalinen tyvisolusyöpä ytimiä ja 0,36 varten keuhkoputken erittävien solujen ytimiä. Koska jokaisen solun osumien määrä noudattaa Poisson-jakaumaa, 8,8% keuhkoputken pohjapinta ja 30% keuhkoputken erittävien solujen ytimet osuma ainakin kerran. Nämä luvut perustuvat koko solutumien, on kuitenkin todisteita siitä, että kohde tilavuus voi olla suurempi ja ne sisältävät sytoplasmassa [5], [40]. Ref. [5] myös osuma numerot kuten sytoplasman laskettiin, 100 WLM ne vastaavat 2.4 keuhkoputken tyvisolusyöpä solulimaan ja 48,0 bronkiaalinen erittävien solujen sytoplasmassa. Jotta altistuminen 11 WLM ja myös solulimassa, 23% keuhkoputkien tyvisoluista ja 99,5% keuhkoputken erityssoluille kärsivät ainakin kerran. Nämä luonnollisesti raa’at arviot osoittavat, että altistus hinnat yli 20 WLM /vuosi merkittävän osan kantasoluja voidaan kärsineisiin-hiukkasten jonakin solusyklin, tämä pätee erityisesti erityssoluista tai jos kohdetilavuudesta sisältää sytoplasmassa. Vaikka havaitut vähäisempi riippuvuus klonaalisen laajeneminen suuremmille altistus voi olla mitään tekemistä sivullinen vaikutus, osuma numerot ovat alueella, jossa kylläisyyden varten sivustakatsojavaikutus on havaittu [37], [38].

viime Ranskan ja Tsekin uraanin kaivostyöläisten tutkimus [9] empiirinen ERR malli eksponentiaalisesti vähemmän aikaa, sillä altistus analysoitiin. Riski pieneni 48% (95% CI 19% -68%) kohti vuosikymmenen ajan, sillä altistus. Eksponentiaalinen pieneneminen iän myötä on altistumista, mutta ei saavuteta iän, todettiin myös. Esillä Eldorado analyysin lasku on noin 30% vuosikymmentä kohti alkaen, johdonmukainen sisällä epävarmuuden rajoja. Samoin vuotta täyttänyt muokkaaja oli erittäin merkittävä, mutta ei ikä altistumista muuntoainetta nähtiin.

Hiljattain analyysi Saksan Wismut uraanin kaivostyöläisten [8], eri muuttujien ERR malleja analysoitiin. Yksi kaksi parasta mallia oli samanlainen yhtälön. (4), jossa eksponentiaalinen määritteet on saavutettu ikä, aika vuodesta altistumisesta ja korko (taulukko A3 viitteen. [8]). Riski pieneni 32% (95% CI 21% -42%) kohti vuosikymmenen ajan, sillä altistus lähes täsmälleen kuten nykyisessä analyysi. Väheneminen vaara kohti vuosikymmenen vuotta täyttänyt varten Wismut kaivostyöläisten oli 28% (95% CI 13% -40%).