Krooninen sairaus

tiivistelmä

Monet pyrkimykset vähentää eturauhasen antigeenin (PSA) ylidiagnostiikka ja ylihoito on tehty. Tätä varten Eturauhasen Health Index (Phi) ja Eturauhassyöpä Antigen 3 (pCA3) on ehdotettu uutta tarkempia biomarkkereita. Arvioimme kyky phi ja pCA3 tunnistaa eturauhassyövän (PCA) alkuperäisen eturauhasen biopsia miehillä, joilla yhteensä PSA 2-10 ng /ml. Suorituskyky Phi ja pCA3 arvioitiin 300 potilaalla, joille ensimmäinen eturauhasen koepala. ROC-käyrä analyysit testasivat tarkkuus (AUC) Phi ja pCA3 ennustamisessa PCa. Päätös käyrä analyysit (DCA) käytettiin vertaamaan kliinistä hyötyä kaksi biomarkkereita. Huomasimme, että AUC-arvo phi (0,77) oli verrattavissa% p2PSA (0,76) ja pCA3 (0,73) ilman merkittäviä eroja Parittainen vertailu (% p2PSA vs phi p = 0,673,% p2PSA vs. pCA3 p = 0,417 ja phi vs. pCA3 p = 0,247). Nämä kolme biomarkkerit merkittävästi päihitti FPSA (AUC = 0,60),% FPSA (AUC = 0,62) ja p2PSA (AUC = 0,63). Tällä DCA, phi ja pCA3 osoitti hyvin lähellä nettohyöty profiilin kunnes kynnys todennäköisyys 25%, sitten phi indeksi osoitti suurempi nettohyöty kuin pCA3. Monimuuttujalähettimet analyysi osoitti, että lisäys phi ja pCA3 pohjaan monimuuttuja malli (ikä, PSA,% FPSA DRE, eturauhasen tilavuus) lisääntyi ennakoivaa tarkkuus, kun taas mitään mallia parannetaan yksittäinen biomarkkereiden suorituskykyä. Lopuksi osoitti, että potilailla, joilla on aktiivinen valvonta (AS) yhteensopiva syöpä oli huomattavasti pienempi phi ja pCA3 arvojen (p 0,001 ja p = 0,01, vastaavasti). Lopuksi sekä phi ja pCA3 verrattain lisäävät tarkkuutta ennustettaessa läsnä PCA yhteensä PSA välillä 2-10 ng /ml alkuperäisen koepala, ylittäen nykyisin käytettävien% FPSA.

Citation: Ferro M, Bruzzese D , Perdona S, Marino A, Mazzarella C, Perruolo G, et al. (2013) Prostate Health Index (Phi) ja Eturauhassyöpä Antigen 3 (pCA3) merkittävästi parantaa Eturauhassyöpä Detection oletusasetuks Biopsia on yhteensä PSA 2-10 ng /ml. PLoS ONE 8 (7): e67687. doi: 10,1371 /journal.pone.0067687

Editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 21 maaliskuu 2013; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2013 Julkaistu: 04 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Ferro et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Access Hybritech p2PSA ([2] proPSA) reagenssit ja Access 2 immuunimäärityssysteemissä toimittivat Beckman Coulter Italia. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa. Kirjoittajat sai rahoitusta kaupallisesta lähteestä (Beckman Coulter Italia). Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

runsas käyttö PSA ja laajennettu eturauhasen koepalan protokollia voimakkaasti lisääntynyt esiintyvyys Eturauhassyövän ja havaitseminen vähäriskisten kasvaimia, joita ei kliinisesti edistystä elinaikanaan. Kuitenkin ennen leikkausta välineitä (kuten PSA ja DRE) puuttuu tarkkuus välttää monia kielteisiä koepaloja ja ennustaa rajoittuvat PCa klo eturauhasen (HE) [1].

Niinpä useissa tutkimuksissa tutkittiin kyky uusia biomarkkereita ja parantaa Eturauhassyövän diagnoosia vähentää tarpeettomia koepaloja ja erottamaan aggressiivinen ja hitaasti kasvavia syöpiä välttäen ylihoito. Äskettäin Eturauhassyöpä antigeeni 3 (pCA3) ja Phi (eturauhasen terveyteen indeksi) on ehdotettu hyödyllisiä välineitä eturauhassyövän potilaan hoidossa [2] – [8].

Vuonna 2012 pCA3 hyväksyttiin Yhdysvaltain elintarvike- and Drug Administration (FDA) mukaan käytettäväksi miehillä tarkoitus toistaa koepala ja [2] proPSA alku- koepala päätöksiä miehillä PSA pitoisuudet välillä 4-10 ng /ml ja negatiivinen DRE.

äskettäin Stephan et al [9] verrattuna virtsan pCA3, transmembraaninen proteaasi, seriini 2 (

TMPRSS2

): v-ets erytroblastoosin virus E26 onkogeenin homologi (linnun) (

ERG

) geenin fuusio ( T2: ERG), ja seerumin phi ennustamiseen biopsia tulos monikeskustutkimuksena myös miesten PSA-arvojen välillä 0-20 ng /ml, joille tehdään ensimmäinen ja toista koepala.

lisäksi Scattoni et al [10] on kaksi keskuksissa tutkimus kertoo, että phi toimivat paremmin kuin pCA3 kuin ennustaja tuloksesta sekä alku- ja toistuva koepala.

Still, suora vertailu phi ja pCA3 yhdessä keskuksen tutkimuksessa koehenkilöillä, joille tehdään ensimmäinen biopsia kanssa PSA-arvot käsitti ”harmaan” alue 2-10 ng /ml ei ole ollut saatavilla tähän asti.

Näin ollen käsillä olevan tutkimuksen tarkoituksena oli verrata diagnostinen kyky pCA3 ja phi miehillä, joilla oli suoritettu ensimmäisen koepaloja. Lisäksi olemme ositettu potilaan riski ennen hoitoa, mukaan PRIAS kriteerien [11], joten arvioimme paitsi kykyä kaksi biomarkkerit havaita PCa, mutta myös niiden vastaavuus aktiivinen valvonta (AS) elegibility.

materiaalit ja menetelmät

tutkimus Väestö

Ennen eturauhasen koepalan (vähintään 16 ydintä), 332 henkilöä kirjattiin prospektiivinen havainnointitutkimuksen hyväksymä sairaalan eettinen komitea. Veri ja virtsanäytteitä koottiin määrätyin vakiotoimintamenettely [12]. Osallistujat toimitti kirjallisen hyväksytty suostumusta. Eettinen hyväksyntä Tutkimuksen antoivat institutionaalisten eettisen komitean IRCCS Fondazione G. Pascale, Napoli, Italia (M2 /33).

Näistä 300 täyttänyt kelpoisuusvaatimukset Tutkimuksen: ikä yli 50 vuotta , ei ole aiempaa eturauhasen leikkaus ja koepalan, ei bakteerien akuutti tai krooninen eturauhastulehdus, ei käyttö 5-α-reduktaasin estäjät, PSA-arvot on välillä 2 ja 10 ng /ml, saatavuus seeruminäytteitä ja vastaavat kliiniset tiedot ja suorittamalla vähintään 16 ydin mallin koepala rekisteröinnin jälkeen. Lopullinen tutkimus ryhmä koostui 108 PCa potilasta (36%) ja 192 (64%) ilman näyttöä maligniteetin (NEM).

Methods

Osallistujat otettiin verinäytteet ennen DRE jokaisen käynnin. Kokoveri annettiin hyytyä ennen seerumi erotettiin sentrifugoimalla. Seerumin alikvootteja säilytettiin -80 ° C: ssa kunnes näytteet käsiteltiin, mukaan Semjonow et ai [13]. Näytteet analysoitiin sokkona PSA, FPSA ja p2PSA mukaan Access2 immuunimäärityssysteemissä analysaattori (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) kalibroitu WHO standardin PSA ja FPSA. Analyyttistä suorituskykyä Mittausten arvioidaan valvontamateriaaleja (Beckman Coulter) osoitti arvot sallitulla suositellut rajat.

Kun DRE 3 iskulla per lohko kuten aiemmin on kuvattu [14], virtsa kerättiin (PROGENSA pCA3 virtsa näytteenottopakkauksen, Gen-Probe), ja PROGENSA pCA3 määritys (Gen-Probe, San Diego, CA, USA) suoritettiin takautuvasti kaikissa näytteissä.

pCA3 pisteet laskettiin: (mRNA pCA3 ) /(mRNA PSA) X 1000. transrectal ultraäänitutkimus määrittämiseen käytettiin eturauhasen koon.

Potilaille tehtiin eturauhasen koepaloja standardoitua institutionaalisten kylläisyys järjestelmää, joka koostui vähintään 16 neulabiopsiaan saadut ytimet alle transrectal-ultraääni (TRUS) ohjausta. Ensisijainen ja toissijainen Gleason pisteet jaettiin yhden urogenitaalinen patologi sokaissut biomarkkerit arvojen mukaan 2005 konsensuskonferenssi International Society of Urologisessa Patologian määritelmiä [15].

Tilastollinen analyysi

kaikki tilastollinen analyysi tehtiin R (R Development Core Team, 2012).

mediaani [min-max] käytettiin kuvaamaan jatkuvia muuttujia samalla kategorisen muuttujat numeroin esiintymien ja prosenttiosuudet. Mann-Whytney ja Chi-square testiä käytettiin aasit eroja PCa ja NEM aiheita. Ennustavan tarkkuus single merkkiaineiden mitattiin alapuolinen alue ROC-käyrän (AUC). Erot diagnostinen suorituskyky arvioitiin käyttäen De Long menetelmällä. Koska suuri määrä pairwise välisessä vertailussa markkereita ja valvoa perhe-viisas virheprosentti tasolla α = 0.05, merkitys DeLong testisuureen arvoksi arvioitiin käyttämällä adaptiivista Bonferronin menettelyn [16]. Herkkyydet ja erityispiirteet eri sulku (suuri herkkyys ja paras yhdistelmä herkkyyttä ja spesifisyyttä) verrattiin käyttäen Mc Nemar testi pariksi mittasuhteet. Monimuuttujalähettimet regressioanalyysimme suoritettiin sen arvioimiseksi, lisäämällä joko pCA3 tai phi lisännyt ennustavan tarkkuutta emäksen joukko ennustavat käytetään rutiininomaisesti seulontaan havaitsemiseksi eturauhassyöpä. Lopuksi päätös Curve analyysi [17] käytettiin vertaamaan nettohyödyn (laskettu vähentämällä osuudet väärien positiivisten peräisin osuus oikeita positiivisia, entinen painotettuna suhteellinen haitoista vääriä positiivisia ja vääriä negatiivisia tuloksia) käytön Phi ja pCA3 ohjaamisessa alkuperäisen koepalan päätös. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin p 0,05 (ellei AUC pareittain vertailuissa kuten edellä todettiin).

Tulokset

demografiset ja kliiniset ominaisuudet tutkimuksessa (n = 300) on lueteltu taulukossa 1.

keski-ikä (± SD) kaikista potilaista mukana tässä tutkimuksessa oli 60,4 ± 6,0 vuotta. Positiivinen koepala PCA löydettiin 108 (36%) potilaista. Mitään merkittäviä eroja ei havaittu potilailla, joilla on NEM ja ne PCA PSA, eturauhasen koon ja PSA tiheys, (p = 0,580, 0,413 ja 0,266 vastaavasti). Iän (p 0,001), FPSA (p 0,003),% FPSA (p 0,001), p2PSA ( 0,001),% p2PSA ( 0,001), phi ( 0,001), pCA3 ( 0,001), prosentuaalinen positiivisten DRE (p 0,001) ja positiivinen suvussa (p = 0,01) vaihteli merkitsevästi PCa ja NEM potilaita.

Univariable Analysis

taulukossa 2 ja kuvassa 1, tulokset ROC-käyrä analyysi kaikille markkereita näkyvät. Suurimmat AUC: n saatiin phi (0,77; 95% CI +0,72-+0,83),% p2PSA (0,76 95%: n luottamusväli 0,71-+0,82) ja pCA3 (0,73 95%: n luottamusväli 0,68-0,79) ilman merkittäviä eroja pareittain verrattuna ( p = 0,673 verrattaessa% p2PSA vs phi, p = 0,417 verrattaessa% p2PSA vs pCA3 ja p = 0,247 verrattaessa phi vs pCA3). Kaikki ne ylitti FPSA ja% FPSA vaikka Bonferroni korjauksen monivertailuja (p 0,05 DeLong menetelmää; tuloksia ei ole esitetty). Phi,% p2PSA ja pCA3 osoitti myös vertailukelpoiset spesifisyys korkealla tasolla (90%) herkkyys (p 0,05, Mac-Nemar testin tuloksia ei ole esitetty). Kun otetaan huomioon raja saavutetaan paras yhdistelmä herkkyyttä ja spesifisyyttä, sekä% p2PSA ja phi osoitti merkittävää parannusta herkkyys suhteen pCA3 (0,14, 95% CI [+0,04-0,24], p = 0,01 ja 0,19, 95% CI [ ,,,0],0,08-,30], p 0,01 vastaavasti) ilman merkittävää eroa spesifisyyden.

Monimuuttujalähettimet Analysis

sekä phi ja pCA3 toiminut riippumaton ennustajia PCa kun lisätään pohja joukko ennustavia kuten ikä, PSA,% FPSA EDR ja eturauhasen tilavuus (taulukko 3). Diagnostinen tarkkuus pohjan monimuuttujaisen mallia parani keskimäärin läsnäolo phi (0,72, vs 0,82, p 0,001), pCA3 (0,72 vs. 0,77 p = 0,015), ja molempia markkereita (0,72 vs. 0,83 p 0,001) . Kuitenkin monimuuttuja malleja ei parantanut AUC molemmille phi ja pCA3 kuten on esitetty univariable analyysi (p 0,05, De Long menetelmä, tuloksia ei ole esitetty).

DCA Analysis

tulokset DCA analyysi raportoidaan kuviossa 2. Phi ja pCA3 osoitti hyvin lähellä nettohyöty profiilin kunnes kynnys todennäköisyys 25% sen jälkeen phi-indeksi oli suurempi nettohyöty vastaan ​​pCA3 joka pysyy määritetyn alueen kliinisesti uskottavalta kynnys todennäköisyydet (10-40%) [18]. Esimerkiksi kello kynnys todennäköisyys 30% nettohyöty liittyvät phi indeksin ja pCA3 vastasivat 17,6% ja 13,4%, tässä järjestyksessä. Tämä tarkoittaa sitä, että käyttämällä phi indeksiä diagnostinen työkalu johti 21%: n vähennys määrän turhia koepaloja nostamatta osuutta PCa jotka asianmukaisesti tehtiin sen koepala, verrattuna vähenee 11% saavutetaan käyttämällä pCA3.

saatava nettotuotto (laskettu vähentämällä osuudet väärien positiivisten peräisin osuus oikeita positiivisia, entinen painotettuna suhteellinen haitoista vääriä positiivisia ja vääriä negatiivisia tuloksia) sekä phi ja pCA3 piirretään kynnystodennäköisyys (todennäköisyys Eturauhassyövän jossa etuja valitsevat koepala tai ei biopsia rinnastetaan). Kiinteät viivat edustavat nettohyöty liittyvät benchmarking strategioita biopsying kaikki tai ei miehiä riippumatta diagnostinen työkalu.

Univariable Analysis and Active Surveillance Predictors

Kuviossa 3 raportoimme tulokset univariable analyysin kyvyn testauksen joko phi tai pCA3 sisään erotteleva suotuisa epäsuotuisa PCa mukaan PRIAS kriteerien (Biopsia Gleason pisteet ≤6, useita positiivisia sydämiä ≤2 ja PSA tiheys ≤20%,). Yksilöiden eturauhassyövän yhteensopiva AS oli huomattavasti pienempi phi ja pCA3 arvot kuin ne, jotka eivät täsmää PRIAS kriteereitä (p 0,001 ja p = 0,01, vastaavasti). Sekä phi ja pCA3 osoittivat merkittävää eri profiilin välillä ryhmien osalta Gleason pisteet ja useita myönteisiä sydämiä, kun taas kumpikaan biomarkkerit liittyivät PSA tiheys kahtia arvossa 20%.

Box juoni näyttää jakelu pCA3 arvojen (yläpaneeli) ja phi-arvot (alempi paneeli) potilailla, joilla biopsian PCa luokiteltu PRIAS kriteerit aktiivista seurantaa. Data näytetään mediaani (vaakasuora viiva laatikossa) ja Q1 ja Q3 (rajojen laatikko). Viikset ovat alhaisimmat ja korkeimmat arvot, jotka eivät ole harha (eli data pistettä alle Q1-1.5x IQR tai yli Q3 + 1,5x IQR) tai ääriarvot (eli data pistettä alle Q1-3xIQR tai yli Q3 + 3xIQR). Dots edustavat harha-arvot ja tähdet edustavat ääriarvoja. Q1 = 25. prosenttipiste; Q3 = 75. prosenttipiste; IQR (kvartiiliväli) = Q3-Q1.

Keskustelu

On yleisesti hyväksyttyä, että PSA jättää paljon toivomisen varaa ensilinjan diagnostinen testi ja ennakoiva prognostinen indikaattorina. Täydentää tietoja PSA analyysi useita biomarkkereita on ehdotettu, kuten Phi indeksin ja pCA3 pisteet [2] – [7].

Olemme hiljattain raportoitu [8], että pCA3 ja phi suorittaa vertailukelpoisemman 160 saavilla miehillä ensin eturauhasen koepala PSA-arvojen välillä 0 ja 20 ng /ml. Niinpä Stephan et al [9] mukaan kyky havaita PCa of pCA3 ja Phi eivät olleet merkittävästi erilaiset on monikeskinen kohortin 246 saavilla miehillä ensin ja toista koepaloja PSA-arvojen välillä 0 ja 20 ng /ml. Samassa raportissa kirjoittajat osoittivat, että vaikka pCA3 oli suurin AUC toistetun biopsia kohortin siinä 2-10 ng /ml TPSA alue ryhmä negatiivisia DRE ja alkuperäisen koepalan kohortin kaksi biomarkkerit ovat yhtä pystyy havaitsemaan PCa. Toisaalta, univariable ja monimuuttuja suorittaman analyysin Scattoni et al [10] osoitti, että phi oli hieman tarkempi kuin pCA3 sekä ensimmäisessä ja toistuva koepala ympäristössä.

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että pCA3 ja Phi suoritettu vertailukelpoisemman tutkimuksessa populaation lukien 300 Potilailla, joille ensimmäinen koepala kanssa PSA-arvot sisältyvät ”harmaan” alue 2-10 ng /ml. Toisin kuin kahden aiemman selvityksen [8], [9], yhdistelmä kaksi biomarkkerit edellyttäen ettei lisää tehostaminen diagnostisten valta meidän kohortissa. Tämä tulos voidaan selittää perusteella tutkimuspopulaation valitaan eri kriteereillä erityisesti DRE, suvussa ja PSA-arvot vaihtelevat käyttää tässä tutkimuksessa.

Monimuuttujalähettimet analyysi osoitti, että lisäys phi ja pCA3 on perusmalli myös nykyisin käytössä PCa ennustavat lisää merkittävästi ennakoivaa tarkkuutta, mukaan Scattoni et al [10]. Kuitenkin hyödyllisyys monimuuttujaisen mallien on oltava pidemmälle ja tutkittu laajasti, koska mitään mallia parantanut yhden biomarkkereiden, kuten jo raportoitu edellisessä tutkimuksessa [5].

Meidän tulokset avointa keskustelua siitä, Phi tai pCA3 voitaisiin suositella paras yksittäinen parametri lisäksi PSA ”harmaa” arvot ensilinjan diagnostinen testi PCA havaitsemiseksi.

Viimeksi [7], [19], kaksi eri mahdollisille monikeskustutkimuksissa ehdotti, että phi ja% p2PSA edellyttäen merkittävästi parempi kliininen suorituskyky kuin muut PSA molekyylimuotoja määrityksissä havaitsemaan PCA 2-10 ng /ml TPSA alue. Hansen et al [20] osoitti, että pCA3 saavutetaan itsenäisen ennustaja tilan PCA Potilailla, joille ensimmäinen eturauhasen koepala. Tutkimuksissa verrattiin phi ja pCA3 suorituskyky sekoitettu koepalan potilaan kohortin [19], pCA3 tilanne oli tarkempi kuin phi vuonna toista koepalan asetus.

Molemmat biomarkkerit ovat parempia kuin kohdella kaikkia strategia biopsying jokaisen potilaan vain osa (20-40%) määritetyn alueen kiinnostaa eturauhassyövän kynnys todennäköisyysväliä [18]. Lisäksi phi ehdottomasti ylittää pCA3 varten kynnyksen todennäköisyydet yli 25%.

Siksi koska sen helpompaa ja halvempaa teknologiaa, sen pienempi epämukavuutta potilaille ja sen paremmin kykyä vähentää tarpeettomia koepaloja (mikä näkyy DCA), phi olisi todennäköisesti suositella parhaana määritys lisäksi PSA ensilinjan diagnostinen testi PCA havaitsemiseksi.

Yhteenvetona kirjallisuudesta tiedot osoittivat, että pCA3 voitaisiin varata niille potilaille, joille tehdään toista koepaloja, joille on vakiintunut biomarkkereiden [2]. Toisaalta, phi nousee halvempaa määritys kuin pCA3, jotka pitävät lupaavat auttaa urologist suunnittelemaan antaa tai olla ensimmäinen biopsia, varsinkin jos jatkotutkimukset entisestään vahvistavat phi testi vakautta ja toistettavuus [7].

Lisäksi tässä tutkimuksessa ensin arvioitiin korrelaation phi ja pCA3 kanssa ennustetekijöiden koepala lopputulokseen kuten Gleason summa ja positiivinen ydin numeroita ja PSA: n kanssa tiheys. Huomasimme, että kaksi biomarkkerit merkittävästi korreloi Gleason samansuuruinen kuin 6 ja useita myönteisiä sydämiä yli 2 ja käänteisesti AS kriteerien yhteensopivuutta. Aiemmin julkaistut raportit tutkittu arvo phi tai pCA3 ennustaa koepala luokittelun aikana AS [21] – [23] ja patologisia toimintoja eturauhasen [24], [25]. Meidän rohkaisevia tuloksia voidaan parantaa valinnassa potilaiden oikeutettuja aktiivinen valvonta mukaan PRIAS kriteerien tai neurovaskulaarisiin bundle säästäviä leikkausta. Tulevaisuuden multinstitutional tutkimuksia suurempaan joukkoon tarvitaan tarkistaa, jos yhdistelmä Phi ja pCA3 voi parantaa biopsia uudelleenluokittelu mukaan otetuista AS ohjelmassa.

vahvistaa Tutkimuksemme asuu yhdessä keskustassa aineisto lukien aiheita aluksi koepala jotta voimme arvioida net kliininen hyöty yksi merkki yli muiden ja määritellä raja-arvot lasketaan suurelle joukolle. Valitettavasti PCa potilaiden määrä ei riitä arvioimaan kyky phi ja pCA3 yksin tai yhdessä ennustaa kliinisesti paikallinen syöpä yhteensopiva valpas odottaa.

Johtopäätökset

Jos potilaalla on TPSA välillä 2 ja 10 ng /ml, phi ja pCA3 ovat vahvimpia ennustajia Eturauhassyövän ja ovat huomattavasti tarkempi kuin nykyisin käytössä testeissä PCA havaitsemiseen. Lisäksi kaksi biomarkkerit korreloivat voimakkaasti koepala tuloksia, mikä viittaa mahdollisen roolin potilaina valinnassa.