Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Ei ole olemassa validoitua biomarkkerit, jotka korreloivat ennusteeseen haiman adenokarsinooma (PDA ).

CD24

ja adenomatoottisen polypoosin coli (

APC

) geenit ovat tärkeitä pahanlaatuisiin ruoansulatuskanavan soluja. Tutkimuksessa selvitettiin

APC

ja

CD24

geneettisten polymorfismien ja mahdollisia vaikutuksia potilaiden selviytymiseen PDA.

Methods

Kliiniset ja patologisten tietojen sekä kuten verinäytteitä talteen DNA saatiin 73 potilaasta, joilla PDA. Reaaliaikainen PCR arvioi geneettisiä variantteja

APC

(I1307K ja E1317Q), ja neljä erilaista yhden emäksen monimuotoisuus (SNP)

CD24

geeni: C170T (rs52812045), TG1527del (rs3838646) , A1626G (rs1058881) ja A1056G (rs1058818).

tulokset

mediaani-ikä diagnoosin ajankohtana oli 64 (41-90) vuotta. Kolmekymmentä-potilasta (42,5%) oli käytettävissä, 16 (22%) oli paikallisesti edennyt sairaus, ja 26 (35,5%) oli levitetty metastaattinen syöpä. Pahanlaatuisen liittyvä kuolleisuus oli 84%. Mediaani elinaika oli 14 kuukautta (11,25-16,74). Survival oli samanlainen villityypin (WT) heterotsygoottista ja homotsygoottisia variantteja

APC

tai

CD24

geenejä. Kolme yleisintä

CD24

SNP yhdistelmiä olivat: heterotsygoottinen A1626G ja WT muulle alleelien (14% potilaista), heterotsygoottinen C170T, A1626G, A1056G ja WT loput (14% potilaista ), ja heterotsygoottinen C170T, A1056G ja WT loput (10%: lla potilaista). Kaikki potilaat olivat APC WT. Ensimmäiset kaksi ryhmää olivat merkittävästi nuorempia diagnoosin kuin kolmannessa ryhmässä.

Johtopäätökset

Erityisiä polymorfismien

APC

ja

CD24

geenit voivat olla rooli haimasyövän kehittämiseen. Korrelaatio selviytyminen vaatii suuremman kohortti.

Citation: Shamai S, Nabiochtchikov I, Kraus S, Zigdon S, Kazanov D, Itzhak-Klutch M, et al. (2015)

CD24

ja

APC

geneettinen polymorfia haimasyöpiin mahdollisina biomarkkereita kliinistä hyötyä. PLoS ONE 10 (9): e0134469. doi: 10,1371 /journal.pone.0134469

Toimittaja: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 08 maaliskuu 2015; Hyväksytty: 10. heinäkuuta 2015 Julkaistu: 22 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Shamai et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoittajat: Rahoittajat sisäinen osastojen varoista.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haiman adenokarsinooma (PDA) tunnetaan korkea kuolleisuus ja synkkä ennuste. Yleinen 5 vuoden pysyvyys on 6%. Yhdysvalloissa vuonna 2015 arviolta 48960 uutta potilasta on diagnosoitu, ja 40560 potilasta kuolee sairaudesta. [1]. PDA on aiheutunut mutaatioita syöpään liittyvien geenien, joista suurin osa on satunnaista, ja vain noin 15% on ituradan mutaatioita. Yksittäisiä mutaatiot vaikuttavat useita keskeisiä geenejä. Varhainen ilmaantuvia mutaatio näkyy

K-Ras

onkogeenin 90% tapauksista. Muita tyypillisesti vaikuttavat geenit ovat tuumorisuppressorigeeneille, kuten

TP53

,

CDKN2A

ja

Smad4

, jossa uusi ehdokas kuljettajien haiman syövän synnyn äskettäin tunnistettu (

KDM6A

ja

PREX2

) [2]. Mutaatiot kohtalaisen penetrant altistavia geenejä, kuten

BRCA2

,

CDKN2A

, ja

MLH1

, osuus on alle 5% haiman syövistä, mikä viittaa siihen, että suuri osa periytyy riskin tämä tauti voi johtua alhaisen penetraation yhteisiä geneettisiä variantteja [3]. Kemoterapia on vain vähän menestystä uusiutuvan tai levitetään haimasyöpä. Parhaat terapeuttisia tuloksia on saavutettu yhdistämällä kolmea eri kemoterapeuttisten aineiden, jolloin saatiin keskimääräinen eloonjäämisaika on vähemmän kuin yksi vuosi [4]. Nämä luvut korostavat tarvetta lisätutkimusta ja ymmärrystä molekyyli polkuja ajo tämän maligniteetti.

CD24 on kalvo limaa kaltainen proteiini, ankkuroitu glykosyylifosfatidyyli (GPI), ja sen ydin proteiini koostuu 27-31 aminohappoja. Se ilmaistaan ​​pääasiassa hematopoieettiset solut, pääasiassa B-solujen esiasteita, solujen keskushermostoon ja epiteelisolut [5-7]. Se toimii adheesiomolekyyli, sitoutuminen P-selektiinin verihiutaleiden ja endoteelisolujen, sekä L1-proteiini ilmentyy lymfoidisissa ja hermosolujen [5].

CD24

geeni on useita geneettisiä variantteja, jotka johtuvat yhden emäksen monimuotoisuus (SNP). Näitä ovat 170

C → T, polymorfismi, joka johtaa aminohapposubstituution alaniinista valiini, paikkaan liitetty kalvo yhdistää kautta GPI ankkuri [8-9]. Kolme uutta SNP sijaitsevat 3′-alue, ja ne sisältävät 1626

A → G, 1056

A → G ja 1527

tgde, jotka voivat vaikuttaa

CD24

mRNA vakaus .

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CD24 on merkkiaine erilaisia ​​syövän kantasoluja, kuten haimasyövän [10]. Muutokset CD24 ekspressio syöpäsolulinjoissa voi muuttaa solujen ominaisuuksia ja kasvaimen kasvua. Olimme aikaisemmin osoittaneet, että hoito haiman ja koolonsyöpäsolulinjaa anti-CD24 monoklonaalisia vasta-aineita (mAb: t) tai CD24 alisäätely lyhyillä hiusneula (sh) RNA esti tehokkaasti solujen lisääntymistä

in vitro

ja myöhäisempi tuumorigeenisyystesti in ksenosiirrettyjä nude hiirillä [11]. Rooli

CD24

PDA on vielä epäselvä. Se on yhteydessä heikkoon erilaistumista, mutta ei selviytymisen [12]

tuumorisuppressorigeeniä,

APC

(adenomatoottisen polypoosin coli), on tutkittu laajasti ja liittyy peräsuolen syövän kehitystä [ ,,,0],13,14]. Laken et ai. raportoitiin ituradan missense mutaation, joka aiheutti korvaaminen T A nukleotidin 3977, mikä lisäämällä lysiini (K) sen sijaan, isoleusiini (I), kodonissa 1307 (I1307K). Tämän uskotaan aiheuttavan epävakautta, mikä mahdollisesti osaltaan pahanlaatuisiksi [15]. Toinen polymorfismi,

APC

E1317Q variantti, on substituutio glutamiinihapolla (E), glutamiini (Q) kodonissa 1317 (E1317Q). Tämä johtuu siitä, G: C substituutio nukleotidin 4006 ja voidaan yhdistää syövän kehittymisen [16].

rooli

APC

PDA ei ole selvä. On osoitettu, että haiman kasvaimet onnistuneet kehittämään seuraavat ehdolliset inaktivointi

APC

haimassa, viittaa siihen, että

APC

tarvitaan tuumorigeneesiä haiman [17]. Aikaisempi tutkimus, joka tutki

APC

E1317Q ja I1307 PDA ei löytänyt yhdistyksen kohortin 58 potilaista [16]. Nykyinen Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia mahdollisen yhteydestä kliinistä kulkua PDA ja geneettisten muutosten

CD24

ja

APC

geenejä.

Materiaalit ja menetelmät

Osallistujat

Äskettäin diagnosoitua potilasta PDA jotka hoidettiin Syöpätautien Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel, välillä 2000-2014, oli prospektiivisesti rekrytoitiin tutkimukseen. Saatuaan kirjallinen suostumus, otettiin verinäytteet analysointia ja genotyypitys

CD24

ja

APC

SNP. Potilaan tiedostot jälkikäteen katsottuna, ja kliinisiä ja patologisia kerättiin, kuten väestönkehitys, sairauden vaiheessa, hoito, vastaus kemoterapiaa ja selviytymistä. Kokeilu hyväksyi paikallinen Institutional Review Board (IRB, Sourasky lääkäriasema Helsinky komitea) ja Israelin terveysministeriön (Helsinky hyväksyntänumero 02-130, Israelin terveysministeriö sovelluksen 919990171).

Genetic Analysis

Pitoisuus menetelmiä.

Veri kerättiin putkiin, jotka sisälsivät EDTA: ta. Perifeerisen veren leukosyytit (PBL: t) eristettiin kokoverinäytteistä keräämällä valkoinen buffy coats jälkeen saatua verta sentrifugoimalla 3 minuutin ajan 4 ° C: ssa 3000 rpm: llä ja heitetään pois plasman supernatantista.

DNA Extraction

Genominen DNA uutettiin PBL-standardimenetelmillä, kuten ovat kuvanneet Miller et al. [18].

määrittäminen Eri

CD24

polymorfismit

Reaaliaikainen PCR (qPCR) käytettiin genotyypin rs8734 (C170T), rs3838646 (TG1527del), rs1058881 (A1626G), ja rs1058818 (A1056G)

CD24

polymorfismien Custom TaqMan SNP genotyypin Analyysit predesigned Applied Biosystems (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), seuraavat tekniset menettelyt valmistajan suosittelemia. Määritysreagenssit SNP genotyyppitestiä määrityksissä-by-suunnittelu koostui 40X sekoitus leimaamattoman PCR-alukkeiden ja TaqMan MGB koettimia (FAM ja VIC väriaine-leimattu). Nämä määritykset suunniteltiin genotyypin spesifisen SNP: iden. Seuraavat alukesekvenssit käytettiin:

rs8734 polymorfismi: forward-aluke, GGTTGGCCCCAAATCCA; reverse-aluke, GACCACGAAGAGACTGGCTGTT; alleelin 1 (VIC), CACCAAGGCGGCT; alleelin 2 (FAM), CACCAAGGTGGCTG.

rs1058818 polymorfismi: forward-aluke, AGCTAAACGGATTCCAAAGAGTAGAA; reverse-aluke, TGGGCGACAAAGTGAGACTGT; alleelin 1 (VIC), TGCATTGACCACGACT; alleelin 2 (FAM), TGCATTGACCGCGAC.

rs3838646 ja rs1058881 polymorfismien: Pitoisuus tunnus AH0JB89 ja Pitoisuus ID AH1SAFH, vastaavasti (Applied Biosystems).

Olosuhteet PCR-monistukseen olivat identtiset. PCR-reaktiot suoritettiin 10 ul: n tilavuudessa, joka sisälsi 20 ng genomista DNA: ta ja on valmistettu käyttämällä TaqMan Universal PCR Master Mix komponentit (Applied Biosystems), joka sisälsi nukleotidit, puskuri, urasiili-N-glykosylaasia, AmpliTaq, ja passiivinen viite väriaine (ROX). Reaktioseos sisälsi 5.0μl TaqMan Universal PCR Master Mix, 2.75μl H

2O, 0,25 pl määrityksen komponenttien (alukesarjaa ja koetin ovat spesifisiä kullekin polymorfismi), ja 2.0μl DNA kustakin näytteestä. Step One Plus Real-Time PCR System (Applied Biosystems) käytettiin suorittamaan qPCR kokeet käyttäen seuraavia pyöräily protokollaa. Pyöräily aloitettiin esilämmitys 600 ° C: ssa 30 sekunnin ajan ja 950 ° C: ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen 40 sykliä 920 ° C: ssa 15 sekunnin ajan, 600 ° C 1 minuutin ajan ja 600 ° C: ssa 30 sekunnin ajan. Stepone v2.2 (Applied Biosystems) ohjelmaa käytettiin tulkita reaktion tulokset käyttäen graafisesti VIC ja FAM fluoroforin päästöjen osalta konstitutiivisen ROX päästöjä.

arviointi I1307K polymorfismi

APC

Gene

Genominen DNA monistettiin PCR: llä käyttämällä forward-aluketta (5 ’-GAAATAGGATGTAATCAGACG – 3’) ja reverse-aluketta (5 ’-AGTCTGCTGGATTTGGTTCTA – 3’). Reaaliaikaista-PCR, anturi aluke suunniteltiin mukaan villityypin (WT) alleeli ja loppupään sille ankkurina pohjamaali. Havaitsemiseksi tietyn polymorfisen nukleotidin (T /A asemassa 3977 SEQ ID NO: 7), ankkuri aluke oli: LC-Red 640- TTTGCAGGGTATTAGCAGAATCTGCTTCCTGTG-ph (SEQ ID NO: 9) ja anturin aluke oli: CCAATCTTTTCTTTTTTTTCTGC -FL (SEQ ID NO: 10).

arviointi E1317Q polymorfismin on

APC

Gene

Genominen DNA monistettiin PCR: llä käyttämällä forward-aluketta (5′- GAAATAGGATGTAATCAGACG- 3 ’) ja reverse-aluketta (5′-CACCACTTTTGGAGGGAGA- 3’). Alukkeita ja havaitseminen tietyn polymorfisen nukleotidin (G /C asemassa 4006 SEQ ID NO: 7) oli reaaliaikaisella PCR: llä käyttäen ankkuri-aluke: TGCTGTGACACTGCTGGAACTTCGC-FL (sekvenssi nro: 11) ja anturin aluketta (pH-LC -Red705-CACAGGATCTTGAGCTGACCTAG (sekvenssi nro 12).

tilastollinen analyysi

Tarkempi tilastollisia arvoja kaikkien muuttujien laskettiin koko tutkimuspopulaatiossa. Näitä olivat mediaani, vaihteluväli, taajuudet ja suhteellinen taajuudet mukaisesti sovellettavaksi muuttujatyyppi. suhteellinen taajuudet kunkin geenin permutaatio (yhdistelmä) laskettiin, ja kolme yleisimmät permutaatiot analysoitiin edelleen. Tarkempi tilastot laskettiin jokaiselle permutaatioryhmän. erot kategorisen muuttujien eri permutaatioryhmä olivat analysoitiin käyttämällä Chi-squared riippumattomuustestiin. erot demografiset määrällisiä muuttujia analysoitiin nonparametric ANOVA kanssa Kruskal-Wallis-koe (omnibus testit) ja edelleen kanssa Wilcoxonin-summa testi, jos pari vertailut osoittavat entinen. Erot eloonjäämiskäyrät analysoitiin Log-rank-testiä.

p

-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Tarvittaessa testit olivat kaksipuolinen ja oikaistu monimuuttujille. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS 22 (IBM Corporation Inc., USA).

Tehon analyysi Log Rank testi perustui ona 2-puolinen alfa taso 0.05. Genotyypit suhde perustuu aiempiin tutkimuksiin, (19,20). Wt ryhmä otettiin viittaus, jossa on oletettu selviytymisen 12 kuukautta tutkittua populaatiota (käsitelty haimasyövän potilasta) ja verrattuna ei-p- genotyypit. Virta symmetrinen eroa eloonjäämisen (eli paino yhtä todennäköisesti parempi tai huonompi kuin vertailuryhmässä) laskettiin, koska valmisteleva luonne tutkimuksen, joilla on kliinisesti merkittävä ero määritellään 4 kuukautta (S1 Data) B

tulokset

kliininen potilaiden ominaisuuksiin

kirjaa 73 PDA potilasta, joita oli hoidettu meidän laitoksen välillä 2000-2014 oli käytettävissä sekä geneettinen ja kliininen arviointi (taulukko 1). Ne sisältyvät 38 (52%) miehillä ja 35 (48%) naisilla, ja iän mediaani 64 vuotta (41-90). Kymmenen potilasta (14%) oli edellinen pahanlaatuisen ilman toistuvia mallia. Diagnoosin, 31 (42,5%) potilasta oli käytettävissä, 16 (21,9%) oli paikallisesti edennyt käyttökelvottomaksi sairaus, ja 26 (35,6%) oli metastaattinen. Kolmekymmentä neljä potilaista leikattiin kovettuneen tarkoituksessa: 22 oli Whipple menettely, yhdeksän oli distaalinen pancreatectomy ja kolme oli yhteensä pancreatectomy. Kaksikymmentäkuusi potilasta (76,5%) oli R0 resektion ja kahdeksan potilasta (23,5%) oli R1 resektio. Niistä kolmekymmentäneljä potilailla, jotka olivat käytössä, seitsemäntoista (50%) ei ollut imusolmuke osallistumista, kun taas seitsemäntoista (50%) oli patologinen imusolmukkeiden [mediaani: 1, alue (1-13)]. Kolmetoista 16 potilasta (81%), joka oli paikallisesti edennyt käyttökelvottomaksi sairaus, saivat neoadjuvanttikemoterapian, yleisimmin gemsitabiini ja sisplatiini, ja yhdeksän saivat sädehoitoa, jossa samanaikainen viikoittain sisplatiinia. Tuolloin viime arviointia, 13 73-potilas kohortti (17,8%) oli edelleen vapaa taudista, 56 (76,7%) oli levitetty tauti, ja 4 (5,5%) menetettiin seurata.

potilaista, joilla oli metastaattinen sairaus sai mediaani yhden käsitellystä (0-5). Yleisin Ensimmäinen hoitovaihtoehto oli gemsitabiinin-pohjainen kaksinkertainen (16/56, 28%), kliinisessä tutkimuksessa (14/56, 25%) tai oireenmukaista hoitoa yksin (16/56, 28%). Niistä neljäkymmentä potilasta, jotka saivat kemoterapiaa, vastausprosentti ensimmäiselle riville oli 22% (yhdeksän potilasta), kun taas 30% (kaksitoista potilasta) oli stabiili tauti, 35% (neljätoista potilasta) oli taudin etenemistä, ja 12,5% (viisi potilasta ) oli puuttuvat tiedot. Keskimääräinen eloonjäämisaika koko kohortin oli 14 kk (11,25-16,74). Viimein seurannassa, 61 potilasta (83,6%) kuoli sairauden, kolme (4%) kuoli liity syiden, kolme (4%) oli elossa sairaus, ja viisi (6,8%) oli elossa ilman taudin. Vain yksi potilas katosi seurata. Mediaani seuranta-aika oli 85,7 kuukautta (16,8-158,4).

Koko kliinisiä tekijöitä mukaan eri SNP esittelyyn (S2 Tiedot APC I1307K, S3 Tiedot APC E1317Q, S4 Tiedot CD24 C170T, S5 tiedot CD24 Tgdel, S6 tiedot CD24 A1056G, S7 tiedot CD24 A1626G).

APC

ilmaantuvuus ja Survival data

APC

I1307K ja E1317Q polymorfismit havaittiin 11 (15%) ja yksi (1,5%) potilaista. Kaikki harjoittajat tässä kohortissa oli heterotsygootteja että

APC

polymorfismit. Ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa eloonjäämisen välillä lentoyhtiöiden eri

APC

polymorfismien ja ei-kantajia. Mediaanielossaolosta potilaiden WT

APC

I1307K oli 14 kuukautta, eikä mediaani oli kahdeksan kuukautta heterozygoottiset ryhmässä (kuvio 1). Kuitenkin ero ei ollut merkittävä (

p

= 0,528). Vain yksi potilas oli heterotsygoottinen

APC

E1317Q polymorfiana esteenä havaitseminen selviytymisen ero. Mielenkiintoista, että potilas selvisi hengissä paljon kauemmin kuin mediaani, eli 28 kuukautta.

CD24

ilmaantuvuutta ja eloonjäämistä tiedot.

CD24

polymorfismi 170

C → T tunnistettiin 29 (39,7%) heterotsygoottianalyysiin potilaista ja neljä (5,5%) homotsygootit potilaista. 1527

tgdel

CD24

variantti oli läsnä seitsemän (9,6%), heterotsygootti potilaista ja yksi (1,4%) homotsygoottisia potilaalle.

CD24

polymorfismi 1056

A → G tunnistettiin 50 potilasta, 34 (46,6%), joista oli heterotsygooteilla ja 16 (21,9%) oli homotsygoottisia. Viimeinen

CD24

variantti, 1626

A → G, oli läsnä 52 (71,2%) heterotsygoottianalyysiin potilaista ja kahdesta (2,7%) homotsygoottisia potilaista (taulukko 2). Ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa eloonjäämisen välillä lentoyhtiöiden eri

CD24

polymorfismien ja ei-kantajia.

Keskimääräinen eloonjäämisaika (MOS) on

CD24

polymorfismi 170

C → T heterotsygooteilla ja homozygoottien oli 13 ja 14 kuukautta, vastaavasti, verrattuna 14 kuukauteen WT ryhmän (

p

= 0,722, Kuva 2A). Mos on 1527

tgdel variantti oli 13 kuukautta WT ryhmä 21 kuukautta heterozygoottiset potilaille, ja 42 kuukautta yhden homozygoottisia potilaalla (

p

= 0,494, Kuva 2B). 34 potilasta, jotka olivat heterozygootit varten

CD24

1056

A → G polymorfismi oli mos 12 kuukautta eikä 15 kuukautta WT ryhmässä ja 16 kuukautta homozygoottisia potilaille (

p

= 0,685, Kuva 2C). Lopullinen ryhmä Testattava, ne, joilla on 1626

A → G variantti, ei myöskään osoittanut mitään selviytymisen eroja verrattuna mos 15, 13 ja 16 kuukauden WT, heterotsygoottinen ja homotsygootti potilaista (

p

= 0,834, Kuva 2D).

. Sillä

CD24

170

C → T polymorfismin. B

CD24

1527

tgdel polymorfismi. C varten

CD24

1056

A → G-polymorfismi. D varten

CD24

1626

A → G-polymorfismi.

Genetic Permutations

tunnistettu kolme genotyyppiä, joka toistui meidän kohortin korkea esiintyvyys. Genotyyppi 1 (10/73 potilasta, 14% kohortin) oli WT kaikkiin kuuteen polymorfismien testattu, lukuun ottamatta

CD24

1626

A → G heterotsygoottisuustesti. Genotyyppi 2 (10/73 potilasta, 14%) oli WT sekä

APC

variantteja ja

CD24

1527

tgdel, ja heterotsygoottinen jäljellä kolme

CD24

polymorfismit. Kolmas ryhmä, genotyyppi 3 (9/73 potilasta, 10%) oli heterotsygoottinen että

CD24

170

C → T ja 1056

A → G polymorfismien ja WT muualle. Ei ollut tilastollista eroa eloonjäämisen välillä potilailla, joilla on kolmen eri genotyypit ja loput kohortin (

p

= 0,440). Tuolloin diagnoosin, mediaani-ikä 73 potilasta oli 64 vuotta, ja ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa eri

APC

ja

CD24

polymorfismien joukossa. Kuitenkin, kun arvioidaan kolme hallitseva genotyyppiä, ikä, diagnoosi oli 58,5 vuotta genotyypin 1, 60 vuotta genotyypin 2, ja 74 vuotta genotyypin 3, joka oli tilastollisesti merkitsevä verrattuna muuhun kohortin (

p

= 0,041, Kuva 3). Vertailu ylimääräisiä kliinisiä piirteitä, kuten vastauksena ensilinjan kemoterapiaa (

p

= 0,27), aika taudin etenemiseen asti (

p

= 0,536) ja kasvaimen (

p

= 0,782) paljasti, että mikään ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä.

ikä erot potilaiden kolme hallitseva genotyyppiä ja loput kohortin.

keskustelu

ektooppinen ilmentyminen CD24 kasvainsoluissa lisää proliferaatiota, edistää kasvainsolujen tarttumisen fibronektiiniin, laminiinin ja kollageenin I, IV (sekä P-selektiinin), ja edistää suurempaa solun liikkuvuus ja invasiivisuus [5, 21]. Kasvuaan viime tutkimus ovat sidoksissa CD24 etenemiseen ja maligniteetin useiden epiteelin ja hematopoieettiset kasvaimet. Korkea tämän proteiinin ilmentymisen raportoitiin olevan itsenäinen ennustaja huono hengissä keuhkosyövän [22-23]. Sytoplasmisen värjäys CD24-proteiinia puuttui normaali epiteelin munasarjasyövän, ja läsnä munasarjojen adenokarsinooma, ja sen yliekspressio on itsenäisesti liitetty elinajan [24-25]. Sama korrelaatio on osoitettu rintojen [26] ja eturauhasen syövät [27-28].

CD24 on tärkeä onkogeenisen rooli maha-suolikanavan kasvaimia. Sen yli-ilmentyminen oli itsenäisesti yhteydessä heikkoon ennusteeseen ruokatorven syöpä [29-30]. Positiivinen immunohistokemiallinen värjäys sytoplasman CD24 liittyi enemmän etukäteen lavastus potilailla mahalaukun syövän [31]. Tuore tutkimus osoitti, että paksusuolen limakalvo on lisääntynyt ilmentymä CD24, vaikka alkuvaiheessa pahanlaatuisen muutoksen [21]. CD24 yli-ilmentyminen korreloi heikentyneeseen eloonjäämisen kolorektaalisyövässä [32]. Sagiv et ai. osoittivat roolin CD24 siinä karsinogeenisia prosessissa haimasyövän [33]. Heidän tutkimuksessaan ihmisen Colo357 haiman adenokarsinooman soluja käsiteltiin

in vitro

anti-CD24 mAb mikä johti pidätykseen solukasvun ja ajasta riippuvaisella tavalla, kun taas solut negatiivisesta CD24 ilmaisun ei vahinkoa samankaltaisesti. Anti-CD24 mAb vähentävät myös tehokkaasti kasvaimen kasvua bxpc3 haimasyövän hiirissä [34]. Haiman ja paksusuolen adenokarsinoomasolua käsitelty

in vitro

kanssa shRNA kuulemma vaimentua

CD24

ilmaisun ja oli alentunut solujen kasvua ja liikkuvuus [11]. Nykyinen tutkimus pyrki yhdistyksen neljän eri

CD24

SNP, kaksi

APC

geneettisiä variantteja, ja kliinisen haimasyövän. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen raportti tutkimuksen näistä järjestöistä. Ei ollut eroa selviytymisen heterotsygoottisen ja homotsygoottiset potilaat, mahdollisesti johtuen suhteellisen pienestä koosta kohortin. Lisäksi ikä diagnoosin, hoitovaste, ja aika taudin etenemiseen saakka myös ei vaikuttanut olevan ennusteen arvioinnissa tässä ympäristössä.

ilmaantuvuus neljästä eri

CD24

SNP meidän potilasryhmässä oli samanlainen kuin sen esiintyvyys joukossa terveillä koehenkilöillä kuvannut ryhmämme aikaisemmassa työssä [19], jossa ainoa merkittävä poikkeus joiden osalta on todettu ilmaantuvuuden

CD24

1626

A → G: 29% että terveillä verrokeilla kyseisessä tutkimuksessa olivat heterotsygootteja, verrattuna 71,2%: n PDA potilaiden nykyisessä työssä.

Olimme tutkineet esiintyvyys

APC

polymorfismien I1307K ja E1317Q sisään terveille aiemmin [20]. Ilmaantuvuus E1317Q variantti oli 1,2% (kaksitoista aineet pois 1000 seulottu), joka on samanlainen kuin nykyisen tulos 1,4% PDA potilailla. I1307K variantti kuitenkin todettiin vain 5,3% terveillä koehenkilöillä, verrattuna 15% vuonna PDA potilaista.

Mielenkiintoista, pois monia eri genotyypin permutations, kolme erottui olevan hallitseva 14%, 14 % ja 10%: lla potilaista. Kaksi kolmesta genotyyppiä, heterotsygotia että

CD24

1626

A → G (WT muualle), ja heterotsygotia että

CD24

170

C → T, 1626

A → G, 1527

tgdel (WT muualle) diagnosoitiin on huomattavasti nuorempina kuin muu ryhmä (mediaani 58,5 ja 60 vuotta verrattuna 64 vuotta, vastaavasti). Kolmas genotyyppi, se, jolla heterotsygotiamäärä on

CD24

170

C → T ja 1056

A → G ja WT muualle, oli diagnosoitu paljon vanhempi ikä (74 vuotta).

Johtopäätös

Vaikka emme voineet havaita mitään vaikutusta

APC

ja

CD24

geenien eloonjäämiseen potilaalla on PDA, data kuvassa takaa edelleen tutkia ottaen huomioon niiden merkitys haiman syövän synnyn ja ennuste, ja suuremmassa kohortin.

tukeminen Information

S1 Data. Tilastolliset laskelmat yhdessä Todellisen otoskoon per SNP.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s001

(TIF)

S2 Data. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti APC I1307K polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s002

(TIF)

S3 Data. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti APC E1317Q polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s003

(TIF)

S4 tiedot. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti CD24 C170T polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s004

(TIF)

S5 Data. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti CD24 Tgdel polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s005

(TIF) B S6 Data. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti CD24 A1056G polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s006

(TIF)

S7 Data. Kasvain vaiheessa laatu ja sijainti CD24 A1626G polymorfismin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0134469.s007

(TIF) B

Kiitokset

Ester Eshkol on kiitti toimituksellisen apua.