Krooninen sairaus

tiivistelmä

Aggressiivinen kasvaimia kuten epiteelin munasarjasyöpä (EOC) on hyvin heterogeenisiä niiden terapeuttista vastetta, mikä vaikeuttaa parantaa kokonaisvasteeseen käyttämällä huumeita valitsemattomat potilailla. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli jälkikäteen, mutta itsenäisesti, ovatko biomarkkereiden perustuva henkilökohtainen kemoterapiaa valinta voitaisiin parantaa eloonjäämistä EOC potilaista. Käyttämällä

in vitro

huumeiden herkkyys ja potilaan kliinisiä tutkimustuloksia, olemme kehittäneet

koekspressoimalla ekstrapolointi

(Coxen) biomarkkeri malleja ennustamiseksi potilaan vaste kolme standardia kemoterapiaa huumeita käytetään pitkälle edenneen EOC: paklitakseli, syklofosfamidi, ja topotekaani, joille riittää potilas oli saatavilla Mallinamme ja riippumaton validointi. Neljä eri ikäluokat 783 EOC potilaalta käytettiin Tutkimuksessamme lukien kaksi ikäluokat 499 potilasta itsenäiseen validointi. Coxen ennustavat kolmen lääkeaineen itsenäisesti osoitti korkean ennuste sekä potilaan lyhyen aikavälin hoitovasteen ja pysyvyyttä toistuvia EOC. Sitten tutkittiin mahdollinen kliininen hyöty yhtäaikaisen kolmen lääkkeen ennustavat suuri monipuolinen EOC kohortti prospektiivisessa tavalla todennut, että kokonaiselinajan mediaani oli 21 kuukautta pidempi toistuvia EOC potilaalla, joita hoidettiin ennustetun tehokkain chemotherapies . Survival parannus oli suurempi platina-herkille potilaille, jos he saivat ennustetun edullisin huumeita. Sen jälkeen FDA suuntaviivat diagnostisia ennusteanalyysiyksiköihin, meidän tutkimus on jälkikäteen, mutta itsenäisesti, osoitti potentiaalia biomarker perustuva henkilökohtainen kemoterapiaa valintaan merkittävästi parantaa selviytymistä potilaista heterogeeninen EOC populaation kun tavallisilla chemotherapies.

Citation Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht K, Theodorescu D, Lee JK, et ai. (2014) retrospektiivinen analyysi Survival Improvement Molecular biomarkkereiden-Based Henkilökohtainen kemoterapiaa Toistuva munasarjasyöpä. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10,1371 /journal.pone.0086532

Toimittaja: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Tutkimuslaitoksen, Yhdysvallat

vastaanotettu: 06 syyskuu 2013; Hyväksytty 11 joulukuuta 2013 mennessä; Julkaistu: 05 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Kim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähteen hyvitetään.

Rahoitus: rahoittajien UVA Experimental Therapeutics ja Cancer keskus, ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Rahoittajat tarjoavat tukea puhtaasti tieteelliseen syöpätutkimukseen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

arviolta 224747 uutta tapausta ja 140163 kuolemantapausta vuosittain maailmanlaajuisesti, munasarjan epiteelin syövän (EOC) on yksi kaikkein vaarallisin gynekologisia maligniteetteja [1]. Perus hoito kehittynyt EOC on ollut kirurginen poisto sairauden ja myöhemmän käytön platinan ja taksaanin yhdistelmänä kemoterapian. Vaikka valtaosa naisten taudin edellytys kliinisen remission tähän hoitoon, yli 80% kärsii toistumisen. Tulokset suurin monikansallinen tutkimus pitkälle munasarjasyövän osoittavat, että yhtenäinen sisällyttäminen lisää sytostaattien osaksi platina-taksaani selkäranka ei merkittävästi parantaa etenemistä väliajan tässä potilasryhmässä [2]. Advanced EOC on hyvin heterogeeninen hoitovaste, jolloin vain pieni osa potilaista saavat hyötyä tahansa kemoterapeuttista ainetta. Esimerkiksi, jos hypoteettinen syöpälääkettä tarjotaan yhden vuoden parannus eloonjääminen 20% kehittyneiden EOC potilaiden yleistä paranemista eloonjäämiseen sen

valitsematta

käyttöä koko potilasryhmällä olisi pelkkä 2,4 kuukautta. Toisaalta, jos emme voi tarkasti valita potilasryhmissä, jotka voivat hyötyä erityisesti lääkkeet, se voi olla mahdollista merkittävästi parantaa yleistä eloonjäämistä valikoivaa käyttöä tehokkaimpia lääkkeitä, ja välttämällä turhaa haittavaikutusten varalta potilaille tuskin tehdä hyödyllisiä kliinistä hyötyä.

Various yksi- ja monen geenin biomarkkereiden kehitys on viime aikoina osoittanut on korkea potentiaali ennustaa syöpäpotilaan hoitovasteen ja eloonjäämisen. Geenien ilmentyminen biomarkkerit jotka on löydetty maasta suorassa suhteessa potilaan ennustetta ja kliininen seuranta data merkittävästi ennustaa selviytymisen rintasyöpäpotilaiden [3], [4]. 93-geeni allekirjoitus kehitetty genomisen ilme profiloinnin sekä kliinistä seurantaa tiedot 60 munasarjasyöpä potilasta oli prediktiivisille patologisen täydellinen vaste platina-taksaania kemoterapia [5]. Helleman et ai. pyrki ennustaa vastustuskykyä platina hoidon arvioimalla genomista tiedot 96 munasarjasyöpä potilaille, saadaan yhdeksän geenin allekirjoituksen platinaa vastarintaa [6]. Williams et ai. kehittyneillä geenien ilmentyminen malleja, jotka perustuvat

in vitro

kemosensitiivisyys tietoa ja mikrosirujen analyysi NCI-60 tasyöpäsolulinja paneeli, jotka pystyivät ositusta vasteen ei-vastetta erilaisissa potilaan sarjat munasarjojen ja muiden syöpien [7 ]. Ferriss et ai. kehittyneet mallit ennustavat yksittäisen lääkkeen vaste karboplatiinin ja paklitakselin EOC määrittämällä yhteiset biomarkkerit välillä

in vitro

huumeiden herkkyys ja potilastuloksia ja edelleen kiireellisyysjärjestykseen niitä johdonmukaisesti ilmaistaan ​​sekä jäädytettyjen ja formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotettuja (FFPE ) kudosnäytteet [8]. Tuloksena ennustajia voisi onnistuneesti ennustaa terapeuttisia vasteita yksittäisen lääkkeen ja yhdistelmä kemoterapiaa, sekä tuoreista pakastettujen ja arkistoidaan FFPE kasvaimen näytteitä EOC potilaista. Vaikka nämä biomarkkereiden kehitys on osoittanut suurta potentiaalia Molekyylien ilmaisun perustuva ennuste syöpäpotilaan kemoterapeuttisten vasteen, ne eivät ole vielä osoittaneet suoraa kliinistä hyötyä käyttää näitä molekyyli ennustavat.

Monet kliiniset tekijöitä, kuten kasvain vaiheessa , ikä, kirurgiset lopputulos, ja muut kliinispatologiset muuttujia, on myös raportoitu olevan merkitystä menestyksen terapeuttisia EOC [9]. Tässä tutkimuksessa olemme kehittäneet molekyyli- biomarkkereiden malleja yhden kemoterapeuttisten integroimalla

in vitro

huumeiden herkkyys ja potilaan kliinisiä tutkimustuloksia tasaisen ennustamiseksi hoitovasteen ja pitkän aikavälin selviytyminen EOC hoidettujen potilaiden tavanomaisen kemoterapian. Itsenäisesti tutkii mahdollista yksilöllisten käyttöä näiden biomarkkereiden mallit suuri retrospektiivinen EOC potilas kohortin myös esittelemään mahdollisuuksia merkittävän selviytymisen parannus toistuvia munasarjasyöpään.

Methods

Potilastietojen

In vitro

lääkeaineen ja mikrosirujen tiedot 60 NCI syöpäsolulinjoissa (NCI-60) on aiemmin kuvattu [10]. Lyhyesti, yleisesti saatavilla lääkettä arkaluonteisuuden data 50% kasvua esto (GI

50) varten NCI- 60 saatiin NCI Developmental Therapeutics Program (https://dtp.nci.nih.gov). NCI-60 ilmentyminen profilointitiedot kanssa HG-U133A GeneChip® paneelit (Affymetrix, Santa Clara, CA) saatiin myös National Cancer Institute (https://discover.nci.nih.gov). Microarray geenien ilmentyminen tietojen jäädytetyn kudosnäytteiden saatu aikaan ensisijaisen sytoreduktiivisen leikkausta kahdesta suuresta ihmisen munasarjasyöpä kohortteja käytettiin kehittämiseen ja riippumattoman arvioinnin huumeenamme-vaste ennustavat. Kliinistä seurantaa tietoa leikkauksen jälkeen ja kemoterapian olivat täysin käytettävissä näihin ikäryhmät. Ensimmäinen kohortti 185 EOC hoidetuilla potilailla adjuvanttihoitoa, Bonome-185, alun perin saatu tunnistamiseksi ennustetekijöiden molekyylitason allekirjoitukset säilymisen [11]. 185 potilasta, 112 (67%), ilmeni täydellinen vaste (CR), 41 (25%) osittaista vastetta (PR), 14 (8%), taudin etenemiseen (PD), ja 18 oli tallentamattomille vastauksia ensisijainen kemoterapia (taulukko 1). Paras vaste kemoterapiaan määräytyi RECIST tai WHO: n kriteerien on saatujen adjuvanttihoitoa [12], [13]. Toinen sarja 448 epiteelin munasarjasyöpä potilaille, joiden Affymetrix geeniekspressioprofilointi ja kliinistä seurantaa oli saatavilla, TCGA-448, saatiin Cancer Genome Atlas (TCGA) konsortio (http: //tcga-data.nci.nih gov) [14]. Nämä EOC potilaita 10 monipuolinen kliinisten tutkimuskeskusten oli saanut alkuperäisen platinapohjaisen kemoterapian leikkauksen jälkeen. Ensisijainen kemoterapiaa vastaukset tämän kohortin koostuivat 272 (60,71%) potilailla, joilla on CR, 54 PR, 25 stabiili tauti (SD), ja 36 PD. Kuitenkin suurin osa potilaista esiintyi uusiutuvan tai etenevän taudin ja niin myöhemmin käsiteltiin vielä kemoterapiaa huumeita kuten syklofosfamidi ja topotekaania. Erityisesti 100 toistuvat hoidetuilla potilailla topotekaania, 47 potilasta oli yliopistosta Washington (TCGA-UW) ja loput 53 potilasta olivat 11 muissa sairaaloissa (TCGA-testi). Kolmannen kohortin 51 potilaalla III-IV EOC yliopistossa Virginia (UVA-51), geenien ilmentyminen tiedot saatiin arkistoituja FFPE kudospaloista, ja molemmat kemoterapiaa reaktion ja pitkän aikavälin selviytymisen tietoa olisi saatavilla [15] . Tällä kohortti oli 28 CR ja 23 NR potilaita. Viimeinen kohortti 99 potilasta käytettiin tutkimuksessamme, Wu-99, oli peräisin geeniekspressioprofilointi tutkimus yleisellä EOC potilasryhmässä ennen ensisijainen kemoterapia; käytimme tämä asettaa löytää alkuperäistä biomarkkerit, jotka yhtäpitävästi ilmaistiin välillä syöpäsolulinjoista ja ihmispotilaille [10]. Tarkemmat kliiniset ominaisuudet näiden kohortteja on koottu taulukkoon 1. Bonome-185 ja Wu-99 potilaan tietoihin aikaisemmin julkaistu muualla. TCGA-443 potilaan tiedot saatiin TCGA julkisia. Sillä UVA-51 kohortti, saimme ja käytetyt arkistoidut potilasnäytteillä ja de-tunnistaa kliinisiä tietoja, jotka on antanut suostumuksensa yleiseen tutkimuksen tarkoitukseen ja hyväksynyt Institutional Review Board (PRC # 455-07) yliopistossa Virginiassa sen täydellinen kuvaus on julkaistu muualla. [8]

Tilastollinen analyysi

Monimuuttujatestaus malleja ennustamaan potilaan terapeuttiseen vastauksia kolmeen kemoterapiaa huumeiden paklitakseli, syklofosfamidi, ja topotekaani, johdettiin integroimalla

in vitro

huumeiden herkkyys tiedot NCI-60 solulinjojen ja kliinisten tulosten tietoja EOC potilaista jälkeen tavanomaisen kemoterapian. Kaavamaisen menettelyjä mallimme koulutus ja validointi on esitetty yhteenvetona kuviossa 1. Ensimmäinen, alustava geeniekspressiota biomarkkereita erittäin liittyy

in vitro

huumeiden herkkyys tunnistettiin NCI-60 microarray data korreloimalla kukin lääke on GI

50-arvot NCI- 60 niiden genomisen ilme tietoja syklofosfamidi ja topotekaaniin ja tunnistamalla ilmentyvät eri biomarkkereita herkkien ja resistenttien solulinjoja NCI-60 paklitakseliin. Nämä kemosensitiivisyys biomarkkerit sitten triaged perustuu Coxen kerroin, joka edustaa astetta konkordanssin ilmaisun sääntelyn välillä NCI-60 solulinjojen ja yleinen EOC potilasryhmässä ennen tavanomaisen kemoterapian [16]. Lyhyesti, johtaminen Coxen kertoimella perustuu ns ”korrelaatio korrelaatioita”, joka laskee ensin ilmaisu korrelaatiot kussakin setti identtiset geenit ja sitten arvioi geeni-by-geeni korrelaatio korrelaatiomatriiseihin on kahdet. Tällainen toisen kertaluvun korrelaatio on osoittautunut hyödylliseksi meille Muut tutkineet eri geenin verkkojen tunnistamiseksi yhtäpitäviä tietomääriä [17] – [19]. Tarkempia kuvaus Coxen algoritmin löytyy muualta [7], [10].

Edellä biomarkkerit seulottiin edelleen munasarjasyövän potilaan toteutustapa: Bonome-185 asetettu paklitakselin ja syklofosfamidin ja TCGA-UW asetettu topotekaania. Osajoukko kunkin lääkkeen biomarkkereita merkitsevästi yhteydessä potilaiden eloonjäämistä tunnistetaan Coxin selviytymisen analyysin. Siksi nämä lopulliset biomarkkereiden olivat geenit merkittävästi liittyvät sekä

in vitro

huumeiden herkkyys ja potilaan selviytymistä ja säilytetään johdonmukainen ekspressiokuvioiden välillä solulinjoista ja EOC potilaita. Nämä biomarkkerit, jotka löydettiin yhtäaikaisesti käyttäen

in vitro

huumeiden herkkyys ja potilaiden hoitotuloksiin tietoja, käytettiin sitten meidän ennustaminen mallinnus kunkin lääkkeen vaste. Käyttäen sekä pääkomponenttina ja rajat validoitu regressioanalyysisarjoissa peräkkäin lopullisen biomarkkereiden joukko, me välttää malli overfitting koulutusoppaisiin NCI- 60 asetettu. Käytännön tulkinta ja käyttää meidän geeniekspression mallin ennustearvojen menettämättä tietoja, ennakoidut tulokset muunnettiin listalla perustuva prosenttipiste tulokset nollan ja yhtenäisyyttä jokaisen sarjan. Koulutettu malleissa arvioitiin kliinisen vasteen ja selviytymisen tietoja EOC potilaista saadaan paras terapeuttinen ennustaja kullekin lääkkeelle. Tämän arvioinnin kilpailevia malleja, käytimme Bonome-185 asetettu paklitakselin ja syklofosfamidi ja TCGA-UW asetettu topotekaania.

Bonome-185 ja TGGA-UW sets käytetään myös

pre -define

ennustaa vastetta (CR) ja ei-vastetta (NR) maksimoida Youdenin n J-indeksi (herkkyys + spesifisyys-1). Teimme ajasta riippuva vastaanotin toimii ominaisuudet (ROC) analyysi varten eloonjäämisaste 5 vuotta määritellä optimaaliset raja-arvot korkean kliinistä käytettävyyttä alue käyrän alla (AUC). Optimaalinen raja-arvot lopullisessa ennustajia määritettiin maksimoi Youdenin n J indeksin ROC käyrät. Nämä raja-arvot käytettiin ositusta potilaille ulkoisen validointi ikäluokat ikään kuin ne oli ennustettu niiden hoitotulosten ennen hoitoa. Potilaat, joilla on korkeampi ennustaja tulokset kuin kunkin lääkkeen kynnysarvon katsottiin ennustaa vaste lääkeaineelle.

Kunkin ennustajan, ulkopuolinen validointi tehtiin vahvistaa tavoitteensa ennustettavuutta kemoterapiassa vasteen ja selviytymisen EOC potilaista. Tätä ulkoista validointi, lopullinen ennustajia kolmesta huumeita itsenäisesti sovellettu EOC ikäluokat, joita ei käytetä mallimme kehittämiseen millään tavalla. Suorituskykyä näiden ennustavat ensin arvioitiin testaamalla merkittävää eroa ennustaminen tulokset välinen täydellinen hoitovaste (CR) ja muut (kato; NR) potilailla käyttämällä ei-parametrinen Wilcoxonin-sum test. Suoritimme sitten monimuuttuja logistista regressioanalyysiä tutkia ennusteen suorituskykyä kliinisen vasteen muita kliinisiä muuttujia, kuten potilaan ikä, rajaamisvai- tila, ja kasvain vaiheessa. Olemme myös suorittaa Coxin verrannollinen vaaraa regressioanalyysisarjoissa ymmärtää ennusteen suorituskykyä potilaan muuttuvan selviytymisen kertaa kolmen lääkeaineen ”ennustajia yhdessä muiden tärkeiden kliinisten muuttujien.

Tulokset

Lopullinen Drug biomarkkereita ja ennustavat

Viimeinen ennustaja paklitakselin koostui 20 biomarkkereita, joiden AUC 0,766 107 potilaalla, joilla huumetta Bonome-185 kohortti (P ​​lt; 0,01). Prediktori varten syklofosfamidin koostui 44 geenien kanssa AUC 0,664 68 syklofosfamidi saaneilla potilailla myös Bonome-185 kohortti (P ​​= 0,024). Mitä topotekaani, lopullinen ennustaja mukana 58 geenejä AUC on 0,917 10 potilasta hoidettiin topotekaanille TCGA-UW kohortti (P ​​= 0,143); Topotekaani ennustaja ei ollut tilastollisesti merkittävä johtuen pienestä näytteen koko on kohortin huolimatta erittäin AUC-arvo (katso tulokset S1 ja kuvio S1 yksityiskohtaista geenin luetteloiden ja ROC-analyysit).

Predictor arviointi riippumattomien EOC Kohorteissa

tutki ennusteen suorituskykyä edellä ennustajia riippumattomiin potilaan sarjaa, joita ei ole käytetty meidän biomarkkereiden löytö ja malli koulutukseen. Ensin tarkasteltiin kerrostuminen suorituskyky paklitakselin ennustaja tulokset potilaiden välillä CR ja NR kaksi riippumatonta kohorteissa, TCGA-448 ja UVA-51, lyhyen aikavälin kliinistä vastetta ensisijainen kemoterapia paklitakselilla; Huomaa, että kliininen vaste oli käytettävissä vain paklitakselin, koska sitä käytettiin ensisijaisena platinapohjaista yhdistelmä kemoterapiaa useimpien EOC potilaille. Meidän univariate regressioanalyysimme kunkin ennustavia ja kliinisten muuttujia, erittäin merkittävä ero havaittiin kahden potilasryhmille TCGA-448 (p-arvo = 0,003). Sillä UVA-51 kohortti Paklitakselia ennustaja tulokset osoittivat marginaalisesti merkitsevä ero 28 CR ja 23 NR potilaita johtuen sen suhteellisen pieni otoskoko (p-arvo = 0,075, vasen sarake taulukossa 2). Kuten laajalti tunnustettu, Huomasimme myös, että optimaalinen vs. optimaalinen debulking tila oli merkitsevästi yhteydessä terapeuttinen vaste ensisijaiseen kemoterapia. Tarvittiin vaikutuksia kirurgisen lopputuloksen, ikä, ja kasvain vaiheessa monimuuttuja regressioanalyysimme osoitti myös, että potilaat, joilla on korkeampi ennustaja tulokset ja optimaalisen debulking oli merkittävästi suuremmat mahdollisuudet hoitovaste (ennustaja riskisuhde [OR] = 3,591; 95% CI: 1,494-8,85; P = 0,005, oikea sarake taulukossa 2). Siksi ennustaja osoitti ennakoivaa muut tieto potilaan debulking asema tässä monimuuttujamenetelmin. Sillä UVA-51 kohortin paklitakselin ennustaja jälleen osoitti marginaalisesti merkittävää yhteyttä lääkkeen vaste (ennustaja OR = 9,521; 95% CI: ,99-125,73, P = 0,063).

Seuraava tutkitaan ennuste suorituskykyä kolmen lääkkeen ennustajia ja kliinisten muuttujien säilyminen pitkällä aikavälillä riippumattoman EOC potilaan sarjaa. Sekä yhden ja usean Coxin regressio selviytymisen analyysit osoittivat, että paklitakseli ennustaja tulokset liittyivät merkittävästi yleistä (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) kertaa EOC potilaiden TCGA-448 kohortti (taulukko 3). Erityisesti kliinisiä muuttujia (myös rajaamisvai- tila) liittyi merkittävästi pitkäaikaista säilyvyyttä. Emme voineet saada luotettavia tilastollisia tuloksia tällä Coxin regressio selviytyminen analyysi UVA-51 kohortti johtuen sen suhteellisen pieni otoskoko. Syklofosfamidi ja topotekaani ovat pitkälti käytetään hoidettaessa toistuvia ja progressiivinen EOC potilaita, jotta vain potilas käyttöjärjestelmän tiedot hoidon jälkeen oli käytettävissä näiden lääkkeiden. Siksi esiintynyt sekä yhden ja usean Coxin regressioanalyyseissä käyttämällä taaksepäin muuttuja karsinnan tutkia kahden lääkeaineen ”ennustaja tulokset ja muut kliiniset muuttujat olivat ennustaneet OS kertaa. Syklofosfamidi ennustaja tulokset havaittiin merkitsevästi liittyvän kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 0,127; 95% CI: 0,021-0,745, p = 0,022), kun taas kliininen muuttujat kuten kirurginen lopputulos, kasvain vaiheessa ja ikä eivät olleet (taulukko 3). Topotekaani ennustaja tulokset olivat myös merkitsevästi yhteydessä kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 0,345; 95% CI: +0,122-+0,972, p = 0,044), mutta kliininen muuttujat eivät olleet (taulukko 3).

Survival Difference välillä ennustettu vastanneiden ja vastetta keskuudessa Toistuva EOC potilaat

vieressä arvioitu elinaika eroa ennustetun vasteen (CR) ja ei-vastetta (NR) saaneiden potilaiden ryhmässä yksi kolmesta huumeita jälkeen tauti uusiutuu Kaplan-Meier (KM) selviytymisen ja ROC-analyysit. Erityisesti tämä eloonjääminen analyysi arvioitiin kaikkien toistuvien potilaille sekä erikseen platinan herkkiä ja platina-resistenttien potilaiden (määritelty ensisijaiselta kemoterapiaa vaste), koska nämä kaksi potilasalaryhmissä osoittavat aivan erilainen tauti tuloksia ja selviytymistä. Ennalta määrätty raja-arvo kunkin lääkkeen ennustaja käytettiin pisteet jokaisen lääkkeen vaste ja ei-vastetta. Potilas, jolla on korkeampi ennustaja pisteet kuin raja-arvo lääkeaineen pidettiin ennustetun responder lääkkeen. KM elossapysymisaikajakaumat näiden kahden ryhmän on esitetty platina-herkkä ja platina-resistenttien potilaiden kuvassa 2. paklitakselin ennustaja ennuste 105 potilasta hoidettiin tätä lääkettä jälkeen toistumisen, kokonaiselinajan mediaani oli tuolloin 49,1 kuukautta (95% CI: 44,8-84,8) joukossa 50 ennustettu CR potilailla verrattuna 46,9 kuukautta (95% CI: 40,9-57,2) keskuudessa 55 ennustettu NR potilailla (log-rank testi p-arvo = 0,036) (kuvio 2 A; kuva S2 kaikille, platina-herkkä, ja kestävä ryhmät erikseen). Mediaani elossaoloaika eivät olleet kovin erilainen kanssa 51,8 kuukautta vs. 57,4 kuukautta varten ennustetun CR ja NR potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä, mutta hieman yllättäen 39,8 kuukautta vs. 36,5 kuukautta varten ennustetun CR ja NR ryhmien platinaa resistenttien /tuntematon potilaan alaryhmä. Mediaani PFS aika oli 18,9 kuukautta (95% CI: 17,6-21,2) ennustetun CR potilailla oli merkittävästi pidempi kuin 15,3 kuukautta (95% CI: 13,9-17,6) ennustetun NR potilaat (log-rank testi p-arvo = 0,004). Mitä UVA-51 kohortin kokonaiselinajan mediaani aika oli 90,2 kuukautta (95% CI: 33,6-NA) varten 21 ennustetun vasteen ja 37,2 kuukautta (95% CI: 22,7-72,6) varten 30 ennustettu ei-vastetta ( log-rank testi p-arvo = 0,163, kuva S3 A), ja mediaani ilman taudin etenemistä ajan ennustetun vasteen oli 16,3 kuukautta (95% CI: 11,84-+83,3) ja 10,6 kuukautta (95% CI: 8,55-14,6 ) ja ennustettu reagoimattomat merkitsevästi (log rank testi p-arvo = 0,048, kuva S3 B); emme suorita platina alaryhmäanalyysi tämän kohortin sen pienen otoksen koosta. Niinpä samanlainen selviytymisen hyödyt havaittiin sekä kohorteissa, vaikka tilastollinen merkitys on heikompi jälkimmäisen kohortin johtuen sen suhteellisen pieni otoskoko.

(A) paklitakseli ennustaja ennuste OS TCGA-448, ( B) syklofosfamidi ennustaja ennuste OS TCGA-448, (C) topotekaani ennustaja ennuste OS TCGA-testissä.

Kuten syklofosfamidi, ennalta määritetyn raja-arvo 0,647 tarjosi AUC 0,733. Tämä sulku erottaa 19 potilailla, jotka saivat syklofosfamidia toisena hoitona osaksi 6 ennusti CR ja 13 ennustettu NR on TCGA asetettu. Keskimääräinen eloonjäämisaika aikaan ennustetun CR potilailla oli 105,7 kuukautta ja että ennustetun NR potilailla oli 47,3 kuukautta, mikä oli tilastollisesti merkitsevä vaikka pieni otoskoko (log-rank testi p-arvo = 0,013, kuva 2 B ja kuva S4 ); mediaani OS ajat olivat 105,7 kuukautta vs. 41,5 kuukautta varten ennustetun CR ja NR potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä ja 33,8 kuukautta vs. 47,9 kuukautta platinateollisuuden kestävä alaryhmä. Lopuksi, topotekaani, cutoff-arvo 0,766 johti AUC 0,91 19 ennusti CR ja 34 ennustettu NR potilaita TCGA-testituloksia. Keskimääräinen eloonjäämisaika aikaan ennustetun CR oli 48,2 kuukautta ja että ennustetun NR oli 35,9 kuukautta (log-rank testi p-arvo = 0,008, kuva 2 C ja kuva S5); mediaani OS ajat olivat 56,4 kuukautta vs. 48,6 kuukautta varten ennustetun CR ja NR potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä ja 34,5 kuukautta vs. 35,9 kuukautta platinateollisuuden kestävä alaryhmä. Lopuksi, jotta vakuuttaa ennustavia eivät olleet pelkästään ennustetekijöiden ennustavia, tutkimme onko meidän ennustajan kerrostuneisuus paransi potilaiden elinaikaa jotka ei ole käsitelty kunkin kolmen huumeiden ja vahvistivat, että ei ollut eloonjääminen eroa ennustetun CR ja NR potilaiden jos niitä ei käsitelty erityisiä huumeiden ennustuksen (kuva S6).

Odotettu kliinisen hyödyn biomarkkereiden-ohjattu Kemoterapia

Vaikka edellinen analyysit osoittivat ennusteita meidän ennustavia sekä potilaiden terapeuttinen vaste ja selviytymistä, se on hyvin kiinnostavaa arvioida odotettu kliinisen hyödyn, kun kolme huumeiden ennustavina hyödynnetään yhdessä yksittäisille potilaille näiden hoidon valinta. Voimme arvioida objektiivisesti tällaisen odotettu kliinisen hyödyn historiallisessa potilaan kohortin seuraavasti. Ensinnäkin, jotta mahdollinen lääke valikoimastrategiassa yksittäisille potilaille perusteella ennustaja tulokset kolmen tavanomaisen kemoterapian huumeita, The ”

suhteellinen tehokkuus

” näiden lääkkeiden suhteessa niiden ennustaja ennustaminen tulokset tarvitaan ymmärrettävä . Siksi käytetään suuria TCGA-448 kohortti päässä 10 monipuolinen kliinisten tutkimuskeskusten, arvioimme positiivinen ennustearvo arvojen (PPV) ja todennäköisyyden viiden vuoden eloonjääminen poikki vaihteleva raja-arvot kolmesta lääkkeen ennustajan tulokset (kuvio S7). Nämä PPV antoi meille vertailevaa tilastollisen mahdollisuudet viisivuotisen elinajan hoitovasteen ennusteet kolmen lääkeaineen ennustajia. Kuten kuviossa S7 PPV nousi merkittävästi, 20%: sta lähes 50%, kun kunkin lääkkeen ennustaja-arvot nousivat. Sitten, käyttäen kolmea huumeita ”ennustettu ennustaja tulokset yksittäisille toistuvia EOC potilaille, päätimme, mikä lääke olisi ollut eniten hyötyä kullekin potilaalle on TCGA-448 kohortti, eli mikä lääke mikäli korkein tilastollinen mahdollisuus viiden vuoden eloonjääminen perustuu potilaan ennustaja pisteet kolmen lääkeaineen.

tämän perusteella huumeiden valikoimastrategiassa, huomasimme, että 308 EOC potilasta TCGA-448 tietokokonaisuus olivat itse asiassa käsitelty heidän ensisijainen kemoterapia yksi kolmen lääkeaineen (useimmat paklitakselin). Niistä 93 potilasta todettiin käsitellä Coxen Hyväksytty lääkkeiden korkein PPV perustuvat ennusteisiin, kun taas 215 potilasta eivät olleet; viittaamme entiseen ryhmään Coxen biomarkkerina ”Hyväksytty” ja jälkimmäinen Coxen biomarkkereiden ”verraton.” Olemme huolellisesti tutkinut, olisiko mitään eroja mitään tärkeitä kliinisiä tekijöitä, kuten kasvain vaiheessa, ikä ja ennustaja pisteet jakaumien välillä Hyväksytty ja verraton ryhmiä. Olemme löytäneet nämä ominaisuudet olivat lähes identtiset, joilla ei ole tilastollista eroa tunnettujen ennustavia tekijöitä, kuten kasvaimen vaiheen ja muut (tietoja ei ole esitetty). Siksi voimme turvallisesti harkita, että potilas ennustetekijöitä riippumaton hoidot vastasivat kahden ryhmän välillä ja että erot ryhmien välillä ”terapeuttista ja eloonjäämisen tuloksiin voitaisiin selittää pääasiassa niiden käsittely valinnat.

Huomaa että lähes kaikki potilaat saivat paklitakselia ensisijaisen platinapohjaisen kemoterapian, joten täsmäävän potilaat olivat pääosin niitä, jotka ennustettiin olevan korkeimman hyötyvät tästä taksaania aine ja verraton potilaat, jotka olivat ennustetaan olevan alhaisempi hyötyä tämä lääke kuin muut lääkkeet. Huomasimme, että lääke vastausprosentti Coxen sovitetut ryhmässä oli 79,3%, mikä oli huomattavasti korkeampi kuin 66,9%: a verraton ryhmä (binomiselle testi p-arvo = 0,05; taulukko 4). Tämän vuoksi nämä kaksi ryhmää potilaita hoidettiin samalla ensilinjan kemoterapiaa, mutta vastausprosentti joukossa sovitetun potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi kuin verraton potilaita, vaikka niiden ensisijainen kemoterapia.

sitten verrataan yleistä (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) hyödyt välillä Coxen-Hyväksytty ja verraton ryhmien keskuudessa 274 potilasta hoidettiin yksi kolmesta huumeita heidän ensisijainen ja myöhempi chemotherapies kanssa seurannan eloonjäämisen tiedot (kuva 3 ). Nämä selviytyminen hyödyt arvioitiin kaikkien 274 potilasta sekä erikseen platinan herkkiä ja platina-resistenttien potilaiden koska kaksi alaryhmää osoittavat aivan eri eloonjäämisen tuloksiin (pois lukien 34 potilasta liian aikaista määritellä niiden platina vastaus). Mediaani kokonaiselinaika aikaan Coxen-Hyväksytty ryhmä oli 57,6 kuukautta, joka oli merkitsevästi pidempi kuin 43,8 kuukautta varten verraton ryhmä (log-rank testi p-arvo = 0,042, Kuva 3 ja Kuva S8); mediaani OS ajat olivat 81,6 kuukautta vs. 56,4 kuukautta sovitetun ja verraton potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä ja 35,4 kuukautta vs. 34,2 kuukautta platinateollisuuden kestävä alaryhmä. Vastaavasti mediaani PFS aikaan sovitetun ryhmässä oli 20,3 kuukautta verrattuna 15,6 kuukautta verraton ryhmä (log-rank testi p-arvo = 0,033, kuva 3 B ja kuvassa S9); mediaani PFS ajat olivat 26,4 kuukautta vs. 20,1 kuukautta sovitetun ja verraton potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä ja 8,9 kk vs. 9,4 kuukautta platinateollisuuden kestävä alaryhmä. Tutkimme myös selviytymisen lopputulokset saaneista potilaista yksi kolmesta huumeita jälkeen uusiutuva sairaus. 107 toistuvat potilasta hoidettiin yksi kolmesta huumeita, 25 potilasta hoidettiin Coxen yhteensopivat huumeita ja 82 potilasta muiden lääkkeiden kanssa. Mediaani kokonaiselossaoloaika ajat olivat 65,9 ja 44,2 kuukautta sovitetun ja verraton ryhmiä, vastaavasti (log-rank testi p-arvo = 0,002, Kuvio 3 C ja kuvio S10); mediaani OS ajat olivat 118,8 kuukautta vs. 51,9 kuukautta sovitetun ja verraton potilaat platinateollisuuden herkkien potilaiden alaryhmä ja 48,7 kuukautta vs. 35,4 kuukautta platinateollisuuden kestävä alaryhmä. Siksi toistuva EOC potilaiden sovitetussa ryhmässä selvisivät 21 kuukautta pitempi kuin potilaista verraton ryhmässä. Myös platina-vaste alaryhmäanalyyseissa osoitti selviytyminen parannus oli suurempi platina-herkille potilaille, jos niitä käsiteltiin ennustetun edullisin huumeita kuin platina-resistenttien potilaiden.

(A) OS ero sovitettu ja verraton potilaat, (B) PFS ero Hyväksytty ja verraton potilaita, (C) OS ero Hyväksytty ja verraton potilaiden keskuudessa toistuvia EOC potilailla.

keskustelu

saatavuudesta huolimatta useiden standardin kemoterapiaa huumeita ja äskettäinen tulo kohdennettua terapeuttisia aineita, yleinen hoitovasteen ja eloonjäämisen kehittyneiden EOC potilaista ei ole juuri parantunut kahden viime vuosikymmenen aikana. Advanced EOC potilaat ovat erittäin heterogeenisiä niiden terapeuttisen vaikutuksen, joten vain pieni osa potilasryhmässä vastaa kunkin standardin hoitovaihtoehto. Näin ollen, jos olemassa olevia ja uusia lääkkeitä unselectively annetaan yksittäisten potilaiden, yleinen hoitotulokseen kehittyneitä EOC on vaikea parantaa.