Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Haimasyöpä on huono ennuste ja nykyiset interventiot tarjoavat vaatimaton hyöty. Statiini on syövän ominaisuuksia, jotka saattavat parantaa hengissä haimasyövän potilaille. Olemme pyrkineet onko statiinihoidon jälkeen diagnoosimarkkerina liittyy enää hengissä joilla haiman adenokarsinooma (PDAC).

Methods

Analysoimme tietoja 7813 iäkkäillä potilailla PDAC yhdistetystä Valvonta, epidemiologia, ja Lopputulokset (SEER) – Medicare väittää tiedostoja. Tiedot tyyppi, voimakkuus ja kesto statiinin käytön jälkeen syövän diagnoosin eristettiin Medicare Osa D Käsittelimme statiinia kuin ajasta riippuva muuttuja Coxin regressiomallin määrittämään yhdessä eloonjäämisaste säätämällä seurantaan, ikä, sukupuoli, rotu, naapuruston tulot, vaihe, laatu, kasvaimen koon, pancreatectomy, kemoterapia, säteily, lihavuus, dyslipidemia, diabetes, krooninen haimatulehdus ja keuhkoahtaumatauti (COPD).

tulokset

kaiken statiinin käyttö syövän jälkeen diagnoosia ei merkittävästi liittynyt selviytymisen kun kaikki PDAC potilasta katsottiin (HR = 0,94, 95% CI 0,89, 1,01). Kuitenkin statiini käyttö syövän jälkeen diagnoosin

liittyi 21% pienempi vaara kuoleman

(riskisuhde = 0,79, 95%: n luottamusväli (CI) 0,67, 0,93) niissä arvosanalla I tai II PDAC ja samassa määrin niissä, jotka olivat tehty pancreatectomy, niissä on krooninen haimatulehdus ja ne, jotka eivät ole käsitelty statiinin ennen syövän diagnoosia.

Johtopäätökset

Huomasimme, että statiinihoidon jälkeen syöpädiagnoosin liittyy parannettu selviytymisen potilailla, joilla on matala-asteinen, kokoisen PDAC.

Citation: Jeon CY, Pandol SJ, Wu B, Cook-Wiens G, Gottlieb RA, Merz NB, et al. (2015) Association of statiineja Käytä jälkeen Cancer Diagnoosi kanssa Survival in Haimasyöpä Potilaat: näkijä-Medicare analyysi. PLoS ONE 10 (4): e0121783. doi: 10,1371 /journal.pone.0121783

Academic Editor: Hans A. Kestler, Leibniz Institute for Age Research, SAKSA

vastaanotettu: 18 marraskuu 2014; Hyväksytty 4 helmikuuta 2015 Julkaistu: 01 huhtikuu 2015

Copyright: © 2015 Jeon et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Tällä SEER- Medicare tiedot katsotaan rajallinen datasarjan ja ovat helposti saatavilla National Cancer Institute [NCI]. Tutkijat voivat saada hyväksyntä NCI jättämällä hakulomake, Data User sopimus, dokumentointi IRB hyväksynnän. Tiedot hankinnasta tiedot ovat saatavilla (https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html).

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee osittain National Cancer Institute apurahan P01CA163200, ja Cedars-Sinai Donna ja Jesse Garber palkinnon Cancer Research. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

ennuste henkilöille haimasyöpä on edelleen heikko, arviolta 5 vuoden pysyvyys todennäköisyys 6%. [1] Kun viime aikoina lisääntynyt esiintyvyys [1], haimasyöpä ennustetaan olevan 2

toinen johtava syy syövän kuolemaan Yhdysvalloissa vuodelta 2020 [2].

Olemassa interventioiden haimasyöpä, kuten kirurginen resektio ja gemsitabiinihoidon soveltamisala on rajoitettu ja tarjoavat vain vähän hyötyä [3]; ja on olemassa tarve vaihtoehtoisille terapeuttisia aineita, jotka parantavat haimasyöpä tuloksia. Mekaaniset tutkimukset osoittavat, että HMG-CoA-reduktaasin estäjien, tai statiinit, paitsi lieventää kohonneet kolesteroliarvot, mutta näyttävät myös syövän ominaisuuksia estämällä translaation jälkeisen muuttaminen keskeisten proteiinien mukana kasvaimen leviämisen ja etäpesäkkeiden [4]. Mukaisesti molekyylien vaikutuksia, havainnointitutkimuksessa 250 haimasyövän potilaat havaittu, että statiinihoidon liittyy parannettu selviytymisen diabeetikoilla [5], vaikka kliinisessä tutkimuksessa simvastatiinin 114 gemsitabiiniin saaneilla potilailla, joilla on edennyt haimasyöpä havaittu mitään vaikutusta 3 viikon statiinin hoito eloonjäämiseen [6]. Molemmat tutkimukset rajoitettu otoskoko eikä väestötason. Lisäksi kysymyksiä vaihtelua vaikutus statiinin tyyppi ja voimakkuus, sekä syövän vaiheessa ja interventiot ovat edelleen tutkimaton.

Koska synkkä ennuste haimasyövän potilaille ja laajalti hyväksytty siedettävyyttä statiinien, tutkimme hypoteesin että statiinihoidon voi tarjota selviytymisen etu keskuudessa iäkästä kanssa haiman adenokarsinooma yhdistetystä Surveillance, epidemiologia, ja Lopputulokset (SEER) -Medicare väittää tiedostoja. Erityiset edut ja yhdistetyt tiedot sisältyä kansallisesti edustava otos syöpäpotilaiden Yhdysvalloissa, sekä täydellinen selvitys tyyppiä, ajoitus ja voimakkuus statiinireseptin täytetään syöpäpotilailla.

Methods

Tutkimuskanta

Teimme retrospektiivinen kohorttitutkimus iäkkäiden haimasyövän potilaat edustettuna näkijä-Medicare-tietokantaan. SEER on kansallinen ohjelma 18 alueellisen tai valtion laajuinen syöpärekisterit Yhdysvalloissa vuodesta 1991, Centers for Medicaid ja Medicare Services (CMS) tekee yhteistyötä katsauksessa yhdistää syöpärekisterit ja väitteet perustuvia tietoja Medicare-kirjoilla väestön helpottaa terveydenhuoltotutkimus [7]. Vuodesta 2007 CMS alkoi myös linkittää tietoja Medicare Osa D, äskettäin toteutettu vakuutusohjelma reseptilääke kattavuus. Vuodesta 2014 näkijä Program oli saatavilla potilaiden diagnosoitu syöpä 2009 reseptiä tietoa Medicare Osa D enrollees olivat saatavilla vuodesta 2007; siksi, primaarisessa haiman adenokarsinooma diagnosoitu 2007-2009 valittiin analyysiin. Rajoitimme Tutkimukseen osallistuneista potilaille, jotka olivat jatkuvasti kirjoilla Medicare Osa D alkaa 3 kuukautta ennen syöpädiagnoosin kuolemaan tai seurannan loppuun asti (31 joulukuu 2010). Tämä muotoilu on sallittu tutkimuksen tulosten joukossa altistuneiden potilaiden statiinien seuraavat syövän diagnoosin sekä mahdollinen modifioiva vaikutus statiinin altistuminen jopa 3 kuukautta ennen syövän diagnoosin. Kuten halusimme vangita tietoja perussairaus juuri ennen syövän diagnoosia ja syöpään liittyvien menettelyjen läsnä avo- ja väittää tiedostoja, me edelleen rajoitettu tutkimusväestö henkilöille, jotka olivat jatkuvasti kirjoilla Medicare A ja B 12 kuukautta ennen niiden syöpä diagnoosi kuolemaan saakka tai loppuun seurannan. Kaikkiaan 17044 haimasyövän tapauksissa iäkkäillä iältään 65-vuotiaita tai vanhempia ilmoitettiin näkijän vuosina 2007-2009. Ilman potilaat, joilla ei ole ensisijainen haiman adenokarsinooma pahanlaatuinen muoto, potilaat, joilla oli diagnosoitu ruumiinavauksen tai ollut tuntematon diagnoosivaiheessa, ja ilman jatkuvaa aloituspaikkojen Medicare A, B ja D, 7813 potilaista pysyi ja tehnyt lopullisen analyyttisen populaation tässä tutkimuksessa. (Fig. 1)

Data

SEER rekisterien tiedot

Potilailla, joilla ”haima” ensisijaiseksi sivuston syövän näkijä rekisterien, adenokarsinooma tyypit olivat Selected käyttää ICD-O-3 histologia koodit: 8000, 8010, 8020, 8021, 8022, 8140, 8141, 8211, 8230, 8500, 8521, 8050, 8260, 8441, 8450, 8453, 8470, 8471, 8472, 8473, 8480, 8481, 8503. Halutessanne Potilaat leimasi demografiset tekijät, kuten ikä, sukupuoli, rotu, ja naapuruston tulot, ja kliiniset tiedot, kuten luokka, vaihe ja kasvaimen koko diagnoosi. Vain vahvistamista tapauksista mikroskoopilla, laboratorio markkereita, radiografian ja /tai suoraan silmämääräisesti valittiin analyyseihin. Lopputulos kohteisiin oli kokonaiselinaika ajoista syöpädiagnoosin kuolemaan tai 31 joulukuu

st, 2010, viimeinen käytettävissä Medicare väittää data.

Medicare väittää data

Exposure statiinien jälkeen syöpädiagnoosin arvioitiin sekä binäärimuuttuja (koskaan käytä jälkeen syöpädiagnoosin vs. koskaan käytä), ja koska järjestysasteikko muuttuja (korkea, kohtalainen, matalan intensiteetin vs. koskaan käytä). Korkea, kohtalainen ja matalan intensiteetin statiinihoito seurannut kategoriat esitetty American Heart Association ja American College of Kardiologit [8]. Tutkimme myös yhdistykset statiinin käyttöä selviytymistä statiini teho ja lipofiilisyyttä: potentiksi statiinit (atorvastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini) tai matala teho statiinit (fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini), lipofiilisen statiinit (atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, simvastatiini) tai hydrofiilinen statiinit (pravastatiini, rosuvastatiini).

Kirurginen resektio haiman määritettiin läpi Medicare sairaalahoidossa tiedostot ICD9 menettelyä koodeja: 52,6, 52,7, 52,51, 52,52, 52,53, 52,59. Dyslipidemia, diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto (IGT), liikalihavuus, krooninen haimatulehdus, ja keuhkoahtaumatauti (COPD) poimittiin kautta Medicare väittää tiedostot avo- ja kirjaa ja määriteltiin käyttäen seuraavia ICD9 vianmäärityskoodit: Diabetes mellitus /Heikentynyt glukoosinsieto: 250.xx, 790,2, 790,21, 790,22, 790,29, lihavuuden: 278,0, 278,1, 278,00, 278,01, 278,02, 783,1, v77.8, Dyslipidemia: 272,0, 272,1, 272,2, 272,4, 272,5, 272,9, COPD : 491,0, 491,1, 491,20, 491,21, 491,8, 491,9, 492,0, 492,8, 494, 494,0, 494,1, 496, krooninen haimatulehdus: 577,1. Koska tiedot puuttuvat tupakointia, vakiintunut riskitekijä PDAC, me olivat keuhkoahtaumataudin kuin välipalvelinmuuttujaan varten tupakointiin liittyviin sairauksiin. Olemme myös saaneet tietoa kemoterapiaa ja sädehoitoa kautta Medicare tiedostoja käyttäen yleisesti käytettyjä ICD9 ja Nykyinen Menettelyyn Terminologia koodit [9].

Tilastolliset analyysit

jakaumat demografiset, patologisen, ja kliinisiä tekijöitä olivat verrataan statiinin käyttäjiä ja ei-käyttäjiä Chi-potenssiin analyysit. Olemme arvioineet mediaanielossaolosta kertaa diagnoosista kuolemaan statiinin käyttöä käyttämällä Kaplan-Meier analyysit, testaus erot log-rank-testi. Tutkimme suhdetta statiinin käyttöä ja selviytymisen PDAC potilaille useiden Coxin regressio lähestymistapoja. Ensin mallinnettu suhdetta koskaan käytä statiineja syövän jälkeen diagnoosi ei-ajasta riippuva muuttuja, eli potilaat, jotka joskus käyttänyt statiinia jälkeen syöpädiagnoosin luokiteltiin statiineja käyttäjiä kuin alkaen, kun syövän diagnoosin. Seuraavaksi analysoimme statiini kuten ajasta riippuva kovariaattina annetaan mahdollisuuksia kuolematon aikaa bias, eli pidennetyn pituuden elossapysymisaikojen välillä syövän diagnoosin ja statiinin altistus, jonka aikana kuolema ei ole tapahtunut [10]. Tämän estämiseksi bias vaikuttamasta meidän tulokseemme luokiteltu 1) potilasta, jotka olivat jo statiinin kuten statiini käyttäjiä aika syövän diagnoosi ja 2) potilailla, jotka eivät olleet statiinin aikaan syövän diagnoosi, mutta täynnä statiinin reseptiä syövän jälkeen diagnoosi ei-käyttäjiä, kunnes he täyttivät statiinin reseptiä. Sitten arvioitiin riippumaton yhdistys statiinin käytön jälkeen syövän diagnoosin ja selviytymisen lisäämällä peräkkäin seuraavat mahdolliset sekoittavat tekijät: 1) ikä, sukupuoli, rotu, naapuruston tulo, 2) vaihe, laatu ja kasvaimen koko, 3) resektion säteilyn ja kemoterapia, 4 ), dyslipidemia, diabetes /IGT, krooninen haimatulehdus ja keuhkoahtaumatauti. Saatuaan pancreatectomy, kemoterapiaa tai sädehoitoa oli sisällytetty myös niin ajasta riippuvat covariates kun interventio ensin ilmoitettu tai sen jälkeen syövän diagnoosin perustuu päivinä raportoitu Medicare väittää tiedostoja. Mietimme kemoterapiaa ja säteily annettiin 6 kuukauden kuluessa Haimasyöpä diagnoosi merkityksellisinä interventioiden ensisijaisen syöpään. Lisäksi arvioimaan vaikutuksen käänteisen syy, eli vaikutus end-of-life päätöksiä statiinin käyttöä, teimme monimuuttujasäätöjen mallia, jossa ajasta riippuva statiinin altistus jäänyt 2 kuukautta ennen kuolinhetkellään ja on samanaikaisia ​​ajanjaksona ne, jotka olivat elossa. Tässä analyysissa rajoitettu väestö niihin, joilla vähintään 2 kuukautta selviytymistä. Suoritimme kerrostunut analyysit valittujen muuttujien tunnistaa määritteet statiinin vaikutus: ikäryhmässä, tiivistelmä vaiheessa laatu, kasvaimen koon, resektio, kemoterapia, dyslipidemian ja diabeteksen. Heterogeenisyys vaikutus testattiin vuorovaikutuksen aikavälillä ajasta riippuvia statiinin muuttuja monimuuttuja malleissa. Monimuuttujasäätimessä malleja tutkimalla vuorovaikutusta perustuivat analyysiin, joka sisältää viivästyneistä aikariippuvainen statiinia muuttuja. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SAS Versio 9.3 (SAS Institute Cary, NC).

Tulokset

7813 ensisijainen haiman adenokarsinooma tapauksissa 20% oli 85 vuotta tai vanhempi, 41% oli miehiä , ja 78% oli valkoisen rodun (taulukko 1). Syöpä oli lavastettu paikalliset tai alueelliset 36% väestöstä. Kirurginen resektio suoritettiin 11% tapauksista, ja 21%: ssa tapauksista oli kemoterapiaa. Esiintyvyys kirurgisista ja kemoterapia ovat vertailukelpoisia aikaisempiin julkaisua haimasyövän potilaille edustettuna SEER-Medicare [11]. Kolmetoista prosenttia tapauksista oli näyttöä ICD9 diagnoosit ylipainoisuuden /lihavuus, 67% dyslipidemia, ja 48% diabetes. Suurin osa tutkimuksen väestöstä (93%) kuoli seuranta-aikana (mediaani seuranta 3,1 kuukautta, kvartiiliväli [IQR]: 1.3, 8.6).

statiinihoidon jälkeen syövän diagnoosin ilmoitettiin 31%: n potilasryhmässä (taulukko 1). Potilaat, jotka käyttivät statiinia jälkeen syöpädiagnoosin olivat nuorempia, ja todennäköisesti on paikallinen /alueellinen sairaus, alempi laatu, ja pienempi kasvaimen koko. Statiinin käyttäjiä olivat myös todennäköisemmin saada kirurginen resektio, kemoterapiaa, ja sädehoitoa; ja olivat todennäköisemmin diagnosoitu liikalihavuus, dyslipidemia, ja diabetes. Niistä PDAC potilaat, jotka käyttivät statiinia jälkeen syövän diagnoosin, simvastatiinia yleisimmin määrätty (48%), jonka jälkeen atorvastatiini (25%), ja lovastatiini (18%) (taulukko 2). Useimmat potilaat olivat lipofiilisiä statiineja, korkea teho ja pieni kohtalaiseen annokseen. Osuus seuranta päivää statiinia ei vaihdellut statiini intensiteetti (57% alhaisen, 56% kohtalaista, ja 55% korkean intensiteetin statiini käyttäjät; tuloksia ei ole esitetty). Keskimääräinen elinaika oli merkitsevästi pidempi potilailla, jotka käyttivät statiinia jälkeen syövän diagnoosin (4,7 kuukautta, kvartiiliväli: 1,9-11,7) verrattuna niihin, jotka eivät ole koskaan määrätty statiinia jälkeen syövän diagnoosin (2,4 kuukautta, kvartiiliväli: 1,1-7,3).

taulukossa 3 esitetään tulokset yhdistyksen selviytymisen kanssa statiinin käyttöön syövän jälkeen diagnoosin PDAC potilailla useista mallinnus lähestymistapoja. Arvioitu HR 0,76 varten

aikariippuvainen

statiini muuttujan malli 2 oli heikompi verrattuna HR 0,69 arvioitu

ei-ajasta riippuvainen

statiinin muuttujana mallissa 1, näytetään että oletukset ei-ajasta riippuva vaikutus statiinin, kuten kuolematon aika bias, oli liioiteltu statiini-eloonjäämisen yhdistys mallissa 1 (taulukko 3). Yhdistyksen statiinin käytön jälkeen PDAC diagnoosin ja selviytymistä säilyi merkitsevänä säätämisen jälkeen kaikkien mahdollisten sekoittavien tekijöiden katsotaan (HR = 0,79, 95% CI 0,75, 0,83) (taulukko 3). Kun arvioimme yhdistys statiinin altistumisen viivästyneistä 2 kuukauden selviytymisen, lähestymistapa, joka on vähemmän altis bias käänteissuunnittelun syy, havaitsimme heikennetty ja ei-merkitsevä assosiaatio statiinin käyttöä ja eloonjäämisen (HR = 0,94, 95% CI 0,75 , 1,01). Tämä analyysi, joka oli rajattu niihin, jotka selvisivät vähintään 2 kuukauden ajan (n = 4705), osoitti, että loppuun vaihtelua statiinilääkityksen täyttäessä oli puolueellinen tuloksemme.

Tärkeää heterogeenisuus yhdistys välillä statiinin käytön jälkeen syövän diagnosointiin ja selviytymisen PDAC potilailla havaittiin kerrostunut analyysit. Löysimme käänteinen yhdistys statiinin käytön jälkeen syövän diagnoosin kanssa selviytymisen niissä arvosanalla I tai II syöpä (HR = 0,79, 95% CI 0,67, 0,93), mutta ei niillä, joilla oli asteen III tai IV syöpiä (HR = 1,07, 95 % CI 0,89, 1,29; p vuorovaikutukselle = 0,02). Lisäksi potilailla, joilla on krooninen haimatulehdus olivat todennäköisemmin kokea selviytymisen etu liittyy statiinin käyttöön syövän diagnosointiin (HR = 0,75, 95% CI 0,56, 0,99) verrattuna ilman krooninen haimatulehdus (HR = 0,96, 95% CI 0,90, 1,03; p vuorovaikutuksen = 0,03). Statiinin käyttö syövän jälkeen diagnoosin liittyi myös eloonjäämisen jotka tehtiin haimanpoistoleikkausta (HR = 0,80, 95% CI 0,66, 0,97) verrattuna ei leikkausta, niissä diagnosoitu COPD (HR = 0,89, 95% CI 0,80, 1,00) verrattuna no COPD ja ne, jotka eivät ole käsitelty statiinin ennen syövän diagnoosia (HR = 0,80, 95% CI 0,63, 1,00) verrattuna niihin, joilla aiempi hoito statiinia. Differenced in HRS jälkimmäisen kolme mahdollinen vaikutus määritteet olivat marginaalisesti merkitsevä (taulukko 4). Ei merkittävää eroa yhdistys statiinin käyttöä eloonjäämistä havaittiin testaamalla vuorovaikutukseen iän, tiivistelmä vaiheessa kasvaimen koon, kemoterapia, dyslipidemia, tai diabetes.

Kun kunkin statiinin käytetään syövän jälkeen diagnoosi tutkittiin itsenäiseen vaikutuksia samassa mallissa, vain simvastatiinin hoitoon liittyi merkitsevästi pienempi vaara kuoleman verrattuna ei statiinihoidon (HR = 0,91, 95% CI 0,84, 0,99) (fluvastatiinia ei katsottu vuoksi pieni solukoko (n = 16)) (taulukko 5). Kun erotettu lipofiilisyyden, ei hydrofiilisiä eivätkä lipofiilisiä statiinin liittyi eloonjäämisen. Kun erotettu teho, jotka olivat suuri voimakkuus statiinin kokenut merkittävästi vähentynyt vaara kuoleman (HR = 0,93, 95% 0,86, 1,00). Lisääntyvä intensiteetti statiiniannosta ei korreloi vahvempi täysaikaisina. Pikemminkin ne saivat pienen annoksen statiinin olivat todennäköisesti osoittaa etuutensa statiinin (HR = 0,85, 95% CI 0,75, 0,97) (taulukko 5).

Keskustelu

Tutkimuksemme on ensimmäinen populaatio perustuva analyysi yhdistyksen statiinin ja haimasyöpä selviytymisen ja on ensimmäinen tutkimus, tutkia, miten tulokset vaihtelevat erityisiä statiinin lajin ja intensiteetin käytön. Verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet statiineja, mediaanielossaolosta potilailla, jotka käyttivät statiinia syövän jälkeen diagnoosin korotettiin 1,3 kuukautta yleistä. Kirjanpito kuolematon välinen aika syövän diagnosointiin ja statiinihoidon, käänteinen syy, sekä useita demografisia, kliinisiä ja samanaikaisia ​​tekijöitä,

yleinen assosiaatio

välillä statiinin käytön jälkeen syövän diagnosointiin ja selviytymisen PDAC potilailla, pieneni ei -significant suhteen, vaikka potilaat simvastatiinia, ja ne potentiksi statiinit (simvastatiini, rosuvastatiini, atorvastatiini) oli vielä merkittävästi 7-9% vähennys kuolleisuus. Emme löytäneet annos-vaste yhdessä suuremman intensiteetin statiiniannosta; käyttö pienempi intensiteetti statiinien osoitti vaatimattomasti vahvempi yhdistyksen kanssa selviytyminen joka ei johdu nykyistä johdonmukaisemmin.

Vaikka yleinen yhdistysten statiinin käytön jälkeen syövän diagnosointiin ja selviytymistä ei ollut merkittävä, merkittäviä eroja statin- selviytyminen yhdistysten palkkaluokan, resektio, krooninen haimatulehdus ja keuhkoahtaumataudin löytynyt. Statiinin käyttö syövän jälkeen diagnoosin osoitti yhdessä eloonjäämisen jotka olivat luokan I /II kasvaimissa ja jotka olivat tehtiin resektio, mutta ei potilailla, joilla on korkeampi laatu kasvaimia ja ne, jotka eivät suoritetaan resektio. Tämä havainto saattaa olla seurausta kyky statiinin estää regrowth hyvin eriytetty haiman kasvain, joka esiintyy useimmissa saaneiden resektio. Olemme myös havainneet, että statiini-eloonjäämisen yhdistys oli merkittävä niissä on krooninen haimatulehdus ja ihmisiä, joilla on keuhkoahtaumatauti, mutta ei niitä ilman näitä ehtoja. Tämä viittaa siihen, että statiinia saattaa olla vaikutusta kasvaimiin vaikuttaa raskas juominen, joka on merkittävä riskitekijä krooninen haimatulehdus, ja tupakointi, merkittävä riskitekijä COPD, vaikka mekanismeja ei tunneta. Mikä tärkeintä, olemme huomanneet, että statiinia käyttö syövän jälkeen diagnoosin liittyi hengissä, joilla ei ollut altistumista statiini ennen syövän diagnoosia, mutta ei niitä, joilla on ennen statiinin altistumista. On mahdollista, että statiinihoidon jälkeen syövän diagnoosi voi olla suurempi vaikutus statiinin-naiivi kasvaimia, jotka ovat herkkiä molekyyli- vaikutuksia statiinin, kun taas kasvaimissa, jotka ovat syntyneet jo käyttävillä potilailla statiineja ehkä on valittu statiini vastus ennen diagnoosia. Että statiini on erityinen vaikutus niissä arvosanalla I /II syöpiä ja niillä, joilla ei ole aikaisempaa altistumista statiinin viittaa siihen, että on olemassa erityisiä kasvain alatyyppejä että todennäköisesti reagoivat statiinia. Genominen ja transcriptomic tutkimukset osoittavat, että PDAC on hyvin heterogeeninen syöpä type [12], jossa molekyyli alatyyppejä että vaihtelevat niiden vastaus nykyisiin hoitoihin [13]. Molecular epidemiologiset tutkimukset, joissa yhdistetään geneettistä tietoa kasvaimen tasolla kliiniset tiedot auttavat meitä tunnistamaan potilaita, jotka voivat hyötyä statiinihoidon.

Tutkimuksemme tulokset eivät vahvista havainnot japanilainen tutkimus, joka osoitti enää selviytymisen statiinin käyttää potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen haimasyöpä, joille tehtiin kemoterapia [5]. Yhdistys statiinin haimasyöpä selviytymisen löytyy japanilainen tutkimus oli nimenomaan niille, joilla on diabetes. Tutkimme mahdollinen vuorovaikutus statiinin käytön jälkeen syövän diagnosointiin ja diabeteksen, mutta ei löytänyt, että vaikutus eloonjäämiseen vaihteli diabetes tila. Molemmat tutkimukset erosivat merkittävästi menetelmissä. Me oikaistu kuolemattomia aikaa bias ja kääntää syy, kun taas japanilainen tutkimus ei pitänyt vaikuttaa näiden harhat. Lisäksi tutkimuksemme olivat erilaisia, että kaikki potilaat tutkimuksessamme väestöstä oli vanhuksia, kun taas puolet Japani tutkimusväestö alle 66. On mahdollista, että ei-diabeetikoilla olivat samanlaisia ​​diabeetikoilla tässä iäkkäillä kuin nuorempi väestö, joilla on enemmän beetasolujen [14]. Samanlainen kuin meidän null löydös saaneista kemoterapiaa ja ne kaukaisiin syöpätyypin, hiljattain kliinisessä tutkimuksessa simvastatiinin gemsitabiinin saaneilla kehittyneen haimasyövän potilaat havaittu mitään vaikutusta 3 viikon kuuri simvastatiinin etenemisestä vapaassa tai kokonaiselinaikaa [ ,,,0],6].

runsaasti

in vivo

ja

in vitro

näyttöä syövän ominaisuuksia statiinin tukee terapeuttista potentiaalia statiinin vastaan ​​haimasyöpä. Inhibitiota HMG-CoA-reduktaasin, jonka statiini johtaa tuotannon vähenemiseen isoprenoideja (esim. Farnesyylitransferaasin pyrophostate), tarvittaessa translaation jälkeinen määritteet Ras ja Rho-proteiinit. Prenylaatio tarvitaan ankkuroimiseksi Ras kalvolle ja sen jälkeen lunulkoisten kasvutekijän signaaleja efektori väyliä välttämätöntä solusyklin etenemistä, kasvua ja selviytymistä syöpäsolujen [4]. Haimasyöpä, johon onkogeeninen mutaatio K-Ras on yhteinen [15], statiini voi olla poikkeuksellisen voimakas vaikutus kautta muuttamalla K-Ras aktiivisuutta. Statiini tunnetaan myös estävän kalvon yhdistys Rho-proteiinit, jotka ovat osallisina soluadheesion, solun liikkuvuus, ja invaasio [4, 16]. Vaiheessa Näiden molekyyli- vaikutuksia, statiini hoito on osoitettu estävän haiman syöpäsoluinvaasiota

in vitro

ja etäpesäke maksassa

in vivo

[16]. Statiini on myös osoitettu indusoivan autophagy, mahdollisesti kautta ehtyminen geranyyligeranyyli difosfaatin ja aktivointi AMP-kinaasia [17] ja autophagic solukuoleman tietyissä syöpäsolulinjoissa [18], vaikka rooli autophagy haimasyövän ovat ristiriitaisia ​​[19-21 ]. Viime eläinten mallin tutkimuksessa [21] osoittaa, että induktio autophagy läsnä ollessa TP53 mutaation rajoittaa kasvainten kasvua. Tulevaisuuden tutkimukset tutkivat heterogeeninen vaikutus statiinin yhteisellä somaattiset mutaatiot KRAS, TP53, CDK2N2A, Smad4, ovat perusteltuja valottaa mekanismeja, joilla statiini voi vaikuttaa kasvaimen kasvua, invaasio ja metastaasi.

Huolimatta useista vahvuudet SEER-Medicare tiedot, myös suhteellisen suuri otoskoko, yleistettävyyttä Yhdysvaltain väestöstä ja yksityiskohtaista tietoa lääkemääräykset, tutkimuksemme rajoitti puute laboratoriotuloksia kolesterolin, triglyseridien ja glukoosin tasot, jotka ovat ilmoittaneet laajuus metabolisiin häiriöihin väestössä. Verrattuna haimasyövän potilaat altistuvat lievää statiinien, korkea intensiteetti statiini käyttäjät olivat todennäköisemmin, dyslipidemia ja diabetes, mikä osoittaa ankarampaa aineenvaihduntahäiriöt tässä potilasryhmässä joten niillä laboratoriossa perustuvia tietoja olisi voinut pienentää jäljellä sekaannukselle vaikeusasteen aineenvaihduntasairaus. Olemme myös puuttui tarkempia tietoja syövän etenemisessä, jotka olisivat voineet sekoitti yhdistyksen välillä statiinia käytön ja kuolema, koska statiinihoidon voidaan evätä tai keskeyttää potilailla lyhyen odotettavissa elinaika. Kun me oikaistu niin käänteinen syy sisällyttämällä viipeellä statiinin muuttuja, joka tehokkaasti sulkee kaksi kuukautta altistuksen aikana ennen kuolemaa, statiini vaikutusta eloonjäämiseen oli suuresti heikennetty. Tämä osoittaa, että on tärkeää pohtia, miten reseptilääke hoitoon syövän jälkeen diagnoosi vaikuttaa huonoon ennusteeseen. Vaikka oikaisun käänteinen syy, on edelleen mahdollista, että potilailla, joilla on vakavia oireita ja huonompi ennuste pystyneet täyttämään niiden määräykset, tai että statiini on pidätetty henkilöitä etäpesäkkeitä maksaan riskin vuoksi transaminitis [22]. Kuitenkin näimme vaikutus statiinihoidon joilla huono laatu, resektoitiin syöpiä, jotka todennäköisesti kokivat vähemmän vakavia oireita ja kohtasi parempi ennuste. Me puuttui yksilötason tietoa sosioekonominen asema syöpäpotilaiden, jotka olisivat voineet sekoitti suhdetta statiinin käyttöä ja kuolema. Tämä on kriittinen harkita, koska sosioekonomisesti heikommassa asemassa potilaat eivät todennäköisesti ottamaan statiinia [23]. Koska me rajoitettu väestön niille jatkuvasti kirjoilla Medicare B ja D osan, jotka edellyttävät kuukausittain palkkioita, uskomme, että statiini käyttäjät ja ei-käyttäjiä olisi verrattavissa suhteen pääsy reseptilääkkeitä.

Yhteenvetona huomasimme, että statiinihoidon liittyy parannettu selviytymisen potilailla, joilla haiman adenokarsinooma. Jäljellä sekoittavien liittyvät tekijät tervettä käyttäytymistä, statiinin käyttöä, ja edunjättäminen kuitenkaan voitu sulkea pois rajoitusten takia patenttivaatimusten perustuvia tietoja. Lisäksi meidän SEER-Medicare analyysi rajattiin iäkkäillä potilailla kirjoilla Medicare, jotka ovat vähemmän todennäköisesti tarjotaan leikkausta tai todennäköisemmin kieltäytyä leikkausta verrattuna nuorempi väestö kirjoilla yksityiset vakuutusyhtiöt [11]. Tämä optimaalinen hallinta, yhdistettynä enemmän samanaikaisia ​​olosuhteissa olisi johtanut jopa lyhyempi eloonjäämisen kuin nuorempi väestö, mikä rajoittaa yleistettävyyttä tutkimuksen.

Kun otetaan huomioon mahdolliset edut statiinin ja sen laajaa käyttöä , kliininen tutkimus statiinin haiman syövistä on perusteltu niillä, joilla resektoidun, matala-asteista haimasyöpä. Jos osoittautunut hyödylliseksi, statiini voisi olla uusi ja helposti toteutettavissa syöpä interventio huonolaatuisia, kokoisen haimasyöpä tyypit, joita hoitovaihtoehdot ovat muutamia.

Kiitokset

Tässä tutkimuksessa käytettiin linkitetyn SEER- medicare tietokantaan. Tulkinta ja näiden tietojen ilmoittamista ovat yksin vastuussa tekijöille. Tekijät myöntävät ponnisteluja Applied Research Program, NCI; Office of Research, Development and Information, CMS; Information Management Services (IMS), Inc .; ja valvonta-, Epidemiology, ja Lopputulokset (SEER) Program kasvain rekisterien luomiseen näkijä-Medicare-tietokantaan. Tiedot hankinnasta tiedot ovat saatavilla osoitteessa https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html