Krooninen sairaus

tiivistelmä

DNA hypermetylaation veressä on tulossa houkutteleva ehdokas markkeri peräsuolen syövän ( CRC) tunnistus. Arvioida diagnostinen tarkkuus veren hypermetylaation merkkiaineita CRC erilaisissa kliinisissä teimme meta-analyysi julkaistiin raportteja. 485 julkaisut saatu alkuperäisen kirjallisuudesta, 39 tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä. Hypermetylaation merkkiaineiden ääreisverenkierron osoitti suuren tarkkuuden havaitsemiseen CRC. Yhteenvedossa herkkyys oli 0,62 [95%: n luottamusväli (CI), 0,56-0,67] ja spesifisyys oli 0,91 (95% CI, 0,89-0,93). Alaryhmäanalyysi verrokkeja useammin herkkyys metyloitua septin 9 -geenin (

SEPT9

) alaryhmä (0,75; 95% CI, +0,67-0,81) kuin ei-metyloitua

SEPT9

alaryhmä (0,58; 95% CI, 0,52-0,64). Herkkyys ja spesifisyys ei vaikuttanut merkittävästi kohdegeenin määrä, CRC lavastus, tutkimus alueen tai metylointianalyysi menetelmällä. Nämä havainnot osoittavat, että hypermetylaation markkereita veressä ovat erittäin herkkiä ja spesifisiä CRC havaitsemiseksi, jossa metyloitua

SEPT9

erityisen vankka. Diagnostinen suorituskyky hypermetylaation markkereita, jotka ovat vaihdelleet eri tutkimuksissa voidaan parantaa merkki optimointia. Tuleva tutkimus olisi tutkittava vaihtelu diagnostinen tarkkuus mukaan ei-neoplastisia tekijöistä.

Citation: Li B, Gan A, Chen X, Wang X, hän W, Zhang X, et al. (2016) Diagnostic Performance DNA hypermetylaation Markers ääreisverenkierrossa havaitsemiseksi peräsuolen syövän: meta-analyysi ja Systematic Review. PLoS ONE 11 (5): e0155095. doi: 10,1371 /journal.pone.0155095

Editor: John Green, University Hospital Llandough, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 04 tammikuu 2016; Hyväksytty: 25 huhtikuu 2016; Julkaistu: 09 toukokuu 2016

Copyright: © 2016 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Natural Science Foundation of Guangdong (2015A030310057).

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia edut ovat olemassa.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syy syöpään liittyvät kuolemat Yhdysvalloissa [1]. Normaali-adenooma-karsinooma sekvenssi paksusuolen carcinogenesisis on vakiintunut. Tunnistaminen ja hallinta varhaisvaiheen CRC tai premaligneja vauriot ovat erittäin tehokkaita toimenpiteitä, jotka merkittävästi vähentävät CRC aiheuttamaa kuolleisuutta ja sairastavuutta. Täten paljon ponnisteluja on keskittynyt kehittämiseen varhaisen havaitsemisen strategioita.

Nykyinen suuntaviivat jakaa CRC seulonnan lähestymistavat kahteen luokkaan: invasiivisia ja ei-invasiivisia menetelmiä [2]. Invasiivisia menetelmiä, kuten kolonoskopia, pysyvät pääasiallisena seulontavälineitä ansiosta erittäin hyvä diagnostinen suorituskyky, joka mahdollistaa havaitsemisen ja poistamisen syövän esiasteista. Kuitenkin invasiiviset menetelmät vaativat laajoja suoliston valmistelua, invaasio potilaiden yksityisyyttä, ja sedaatio. Huono seulonta noudattaminen potilailla on haaste CRC seulonnan strategian kehittämistä. Noninvasiiviset seulonta lähestymistapoja, kuten ulosteen piilevän veren testit ja ulosteen immunokemiallinen testaus (FIT), eivät ole kovin tehokkaita. Nämä menetelmät eivät havaitse valtaosa kehittyneiden adenoomien [3], ja ne vaativat potilaan hoitomyöntyvyyttä itsensä kerätä ulostenäytteitä vuosittain piilevän veren havaitsemiseksi [4]. Tähän mennessä parannuksia herkkyys ja käyttäjäystävällisyyttä ulostetta tehtävät kokeet eivät ole nousseet noudattamista CRC seulonnan.

Odotukset uuden sukupolven seulontatestien perustuu molekyylien biomarkkereita läsnä veressä kasvavat. Näiden testien pitäisi parantaa potilaiden hoitomyöntyvyyttä ja siten lisätä alkuvaiheen CRC havaitseminen, osoituksena menestys muiden seulontoihin kuten perustuvat alfafetoproteiinigeenin varten maksasyövän ja eturauhasen-antigeeni eturauhassyövän [5, 6]. Viime vuosikymmenellä, suuri elin tutkimus on paljastanut lukuisia genomisia muutoksia, jotka liittyvät CRC, kuten

APC

,

TP53

,

EGFR

,

BRAF

, ja

KRAS

mutaatioita. Kuitenkin yhä enemmän todisteita siitä, että epigeneettisten muutokset ovat yhtä tärkeitä kuin geneettisiä muutoksia patogeneesissä CRC. Poikkeava metylaatio C-fosfaatti-G (CpG) saaret promoottorialueet geenien johtaa transkriptionaalisen hiljentämisen tuumorisuppressorigeeneille. Tasot vapaasti kiertävän metyloituja DNA veressä ovat suurempia potilailla, joilla on syöpä verrattuna terveisiin kontrolleihin [7, 8]. DNA: n metylaatio on yksi laajimmin tutkituista epigeneettiset prosesseja CRC. Analyysi erityisiä metyloituneiden geenien CRC tarjoaa erilaisia ​​uusia mahdollisuuksia kehittää biomarkkereiden [9-11]. Nestemäiset koepaloja ovat nousseet biomerkkiaine lähteenä. Detection biomarkkereiden biologisissa nesteissä tarjoaa etuja, kuten vähäinen invasiivisuus ja helpon saavutettavuuden. Erityisesti verinäytteet ovat käytännöllinen lähde koepaloja havaitsemiseen CRC biomarkkereita. Hypermetylaatiota tuumorisuppressorigeeneille plasmassa tai seerumissa potilailla, joilla on CRC on osoitettu olla lupaava potentiaali osoitus- tämän taudin [12].

havaitseminen poikkeavasti metyloitua septin 9 (

SEPT9

) plasmassa voi olla arvokas ja ei-invasiivisen veripohjaisten polymeraasiketjureaktio (PCR) testi, jossa lähes 70% herkkyys ja 90% tarkkuus havaitsemiseen CRC [13-16]. Hyödyllisyyttä metylaation CRC havaitsemiseksi on raportoitu yhä enemmän geenejä, kuten

Ensimmäisen osatyön

,

NEUROG1

,

HIC1

,

DAPK

,

APC

,

vuosituhattavoitteen nro 1

, ja

TPEF

[17-21]. Koska nämä epigeneettiset muutokset tapahtuvat alkuvaiheessa kasvaimen kehitystä, mukaan lukien syövän esiasteita, kuten adenoomia, ne voivat olla käyttökelpoisia diagnosointiin pahanlaatuisten sairauksien.

diagnostinen suorituskyky Geneettisen hypermetylaation biomarkkereiden on tutkittu monissa tutkimuksiin ja on vaihdellut suuresti [12, 14, 15, 19, 21-31]. Yhdessä havainnot viittaavat siihen, että tällaiset muutokset eivät voi toimia tehokkaina diagnostisia merkkiaineita CRC. Ei kuitenkaan meta-analyysi standardoitujen kriteereillä, tiedon louhinta, ja tilastollinen lähestymistapa on suoritettu tarjota kattava yleiskatsaus tarkkuus näistä menetelmistä. Tavoitteena meta-analyysi ja tarkastelu oli luoda herkkyys ja spesifisyys hypermetylaation biomarkkereita tietojen avulla potilaiden kanssa ja ilman CRC, jossa histopatologiset löydökset toimii viitteen standard.Patients kanssa adenoomia kuulumattomana puutteen vuoksi riittävän korkea laatu tutkimusraportteja käsittelemään niitä.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuus hakustrategia

Haimme EMBASE, PubMed, Cochrane Library, Ovid, Science Direct, Web of Science, ja Google Scholar kansainvälisiin tietokantoihin, ja neljä kiinalaista tietokannoista [Kiinan National Knowledge Infrastructure, Wan Fang DATA, kiinalainen Biomedical kirjallisuus Database-levy, ja tekniikka Chongqing (VIP)] määrittämään asiaankuuluvat julkaistut artikkelit kautta 30

th huhtikuu 2015. avainsanoja käytetään kirjallisuuden haku olivat ”epigeneettisellä” tai ”metylaatio” tai ”hypermetylaatio” tai ”metyloidut” ja ”peräsuolen” tai ”paksusuolen” tai ”peräsuolen” ja ”syöpä” tai ”syöpä” tai ”kasvain” tai ”kasvain ”tai” adenokarsinooma ”ja” seerumin ”tai” sera ”tai” verta ”tai” plasma. ”tunnistaa uusia asiaa artikkeleita, me skannattu konferenssi yhteenvedot ja viiteluettelot artikkeleita tunnistettu alkuperäisen hakuun. Otimme yhteyttä kirjoittajat lisätietojen saamiseksi tarvittaessa. Institutionaalinen Review Board of Huizhou ensimmäinen sairaala luopunut vaatimasta eettistä hyväksyntää.

ja poissulkukriteereitä

Kaksi arvioijaa (BS Li ja XL Chen) itsenäisesti arvioitava kaikki tunnistetut julkaisut määrittää niiden kelpoisuus sisällyttäminen tutkimuksessa. Erimielisyyttä ratkaistiin keskustelu kunnes päästiin. Tutkimukset täyttää seuraavat kriteerit otettiin mukaan otokseen: (1) histopatologiset vahvistus CRC diagnooseista, joka on laajalti pidetty kultaisena standardina; (2) perifeerisen veren kerääminen ennen käsittelyä; (3) täyspitkä artikkeli julkaistiin Englanti tai Kiinan; (4) havaitseminen hypermetylaation ääreisverenkierrossa; (5) riittävien tietojen 2 × 2table rakentamiseen; ja (6) sisällyttäminen kontrolliryhmän, joka koostuu potilailla, joilla on hyvänlaatuinen sairaus tai terveillä yksilöillä. Kun kaksi tai useampia menetelmiä käytettiin yhdessä tutkimuksessa havaita metyloinnin saman kohdegeenin, dataa menetelmää paras Youdenin indeksi oli mukana meidän analyysi. Hylkäämisperusteet olivat: (1) kaksoiskappale julkaisu, (2) näyte 30 potilasta, ja (3) ei ole selvää raja-arvoa metylaation.

Data louhinta

Kaksi arvioijaa (RX H ja XY Wang) itsenäisesti uutetaan oleelliset tiedot kunkin artikkelin käyttämällä standardoitu muoto (S1 taulukko). Arvioijat eivät sokaissut lehden ja kirjailija nimiä, kirjailija vakaumusta tai julkaisuvuoden, koska tämä menettely on osoitettu olevan tarpeeton [32]. Ratkaista eri mieltä arvioijat, muut kirjoittajat arvioi kaikki poikkeava kohteita ja enemmistöpäätös käytettiin analyysiin. Seuraavat tiedot poimittiin: kuvauksina tutkimuksen väestöstä (ikä, sukupuoli, kliiniseen vaiheeseen, ja näytteen koko), tutkimusten yksityiskohdat (ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maantieteellisen alueen, kohdegeenin ja näyte lähde), tiedot 2 × 2 taulukon rakenne (herkkyys ja spesifisyys) sekä metylointianalyysi menetelmällä.

Laadunarviointi

Kaksi arvioijaa (AG Xu ja AH Gan) arvioi laatua kunkin tutkimuksen itsenäisesti käyttäen seitsemän kohteen Quality arviointi Diagnostic tarkkuus Studies (QUADAS) -2 työkalu [33], joka on osoitettu olevan tehokas laadun arviointi diagnostinen tarkkuus tutkimuksissa. Laatu kunkin kohteen luonnehdittiin matala, korkea tai epäselvä.

Herkkyys ja spesifisyys analyysit

bivariate meta-analyysi malli käytettiin tiivistää herkkyys, spesifisyys, positiivinen ja negatiivinen todennäköisyys suhteet, ja diagnostinen kertoimet suhde metylaation biomarkkereiden testaus ja tuottaa bivariate yhteenveto vastaanotin operaattori ominaisuus (SROC) käyrä [34-37]. Bivariate mallia pidetään erittäin pätevä tilastollisen mallin diagnostisia meta-analyysi [38-41]. Koska satunnainen virhe kliinisiä tai menetelmiin heterogeenisuus voi vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin,

I

2 ja

H

2 testejä käytettiin arvioimaan tutkimuksen heterogeenisuus.

I

2 arvot 50% katsottiin osoittavan merkittävästä heterogeenisyys [42-44].

Meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa

Meta-regressioanalyysi suoritettiin selvittää diagnoosiarvoja vaikutti merkittävästi heterogeenisuus tutkimuksissa. Ensinnäkin yhden tekijän regressioanalyysi suoritettiin seuraavat muuttujat: CRC vaiheessa (I-II /III-IV), metyloituja

SEPT9

(kyllä ​​/ei), kohdegeenin (t) (single /useita) , metyloituvuutta menetelmä [metylaatiospesifistä PCR (MSP) /kvantitatiivinen PCR (qPCR) /muu], vuosi ja alueen (Kiina /muut). Muuttujia merkittävä regressiokertoimia (

P

0,05) katsottiin selittäviä. Myöhemmin olemme kehittäneet monimuuttujasäätöjen regressiomallia ja käyttää taaksepäin vaiheittain algoritmi tunnistaa muuttujiin merkittävimmät vaikutukset. Ominaisuudet näytetään tilastollista merkittävyyttä (

P

0,05) on säilytetty regressiomalli.

Alaryhmien analyysissä suunniteltiin

a priori

riippuen seuraavat: tunnistaminen erittäin merkittävä vaikutus meta-regressioanalyysi; kohdennettujen metyloitu geenien tutkittu ( 3); kohdegeenin (single /useita); alueen (Kiina /muut), ja metylointi analyysimenetelmä (qPCR /MSP /muu).

julkaiseminen bias Valittujen tutkimusten avulla on arvioitu suppilon juoni ja Deek testi, joka on suositeltu havaitsemiseen julkaisun bias on diagnostinen testi tarkkuus tutkimuksissa [45]. Havaitsemaan katkaisun kynnysvaikutukset, suhde herkkyys ja spesifisyys arvioitiin käyttäen Spearmanin korrelaatiokertoimen. Alaryhmä ja herkkyysanalyysit tehtiin myös tarvittaessa leikellä havaitun heterogeenisyyden. Kaikki analyysit suoritettiin Stata SE12.0 (Stata Corporation, USA) ja meta-DiSc1.4 [46] ohjelmisto.

Tulokset

Näytteiden ominaisuudet

Ensimmäinen haku palautti yhteensä 981 artikkelia, joista 495 päällekkäisiä julkaisuja poistettiin. Seuraavassa vaiheessa arviointi, 208 jäljellä 486 artikkelia jätettiin pois. Lisäksi arviointi johti sulkemiseen 239 ylimääräistä julkaisuja. Huolellisen lukemisen tekstejä, meta-analyysi suoritettiin lopullinen näyte 39 tutkimuksissa (kuvio 1), joka included3853 potilaalla on CRC ja 6431 tervettä verrokkia. Tutkimuksissa kehittynyt adenooma, ihanteellinen kohde seulonnan, jätettiin pois analyysistä johtuen pienestä julkaisujen määrä tunnistettu ja koska tätä aihetta ulottuu tavoitteena systemaattinen tarkastelu.

Meta-analyysi näyte koostui raportit tarkkuutta hypermetylaation merkkiaineiden ääreisverenkierron havaitsemiseen CRC (S1 taulukko). Yhden ja useita geenejä oli suunnattu, ja näytteet olivat peräisin seerumi /plasma potilaiden osuuksilla I-IV CRC. Metyloituvuutta käytettyjä menetelmiä analysoitiin tutkimuksissa ovat qPCR [14, 15, 19, 26, 30, 31, 47-60], MSP [9, 12, 17, 21, 24, 30, 31, 50-58, 61 -68], ja muut [13-15, 17, 19, 21, 24, 26, 28, 29, 47, 59, 60, 64-71]. Arvioijat kirjataan 198/273 (72,5%) ”kyllä” vastauksia ja 75 (27,5%) ”no /epäselvä” vastauksia käyttämällä QUADAS-2 työkalu (S2 taulukko, S1 kuvio). Tutkimukset tehtiin neljässä maanosassa: Euroopassa (

n

= 12; 9 Saksassa, 1 Italiassa, 1 Venäjällä ja 1 Ranskassa), Australia (

n

= 2), Aasia (

n

= 22; 16 Kiinassa, 2 Etelä-Koreassa, ja 4 Japanissa), ja Pohjois-Amerikassa (

n

= 5, kaikki Yhdysvalloissa). The16 tehdyt tutkimukset Kiinassa, 6 olivat Kiinan kielen julkaisuista [21, 47, 53, 54, 57, 68].

Yhteenveto tehokkuusarviot

Yhdistetty herkkyys ja arviot olivat 0,62 [95%: n luottamusväli (CI), 0,56-0,67;

I

2 = 94,5%,

H

2 = 18,0] ja 0,91 (95% CI, ,89-+0,93;

I

2 = 92,6%,

H

2 = 13,5), vastaavasti (kuvio 2). Alue käyrän alla oli 0,87 (95% CI, 0,84-0,90). Yhdistettiin ja hierarkkinen SROC käyrät on esitetty S2 kuvassa. Vaikutukset diagnostinen kynnys ja julkaiseminen bias eivät olleet merkittäviä (

t

= -0,96,

P

= 0,34 ja

t

= -0,47,

P

= 0,68, vastaavasti). Tulokset analyysin, johon kerättiin kaikista analysoiduista tutkimuksista on esitetty taulukossa 1 ja S3 kuvassa.

Meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa

Single-tekijä regressioanalyysi osoitti, että vain metyloitu

SEPT9

muuttuja oli selvä. Monimuuttujalähettimet regressio osoitti, että tämä muuttuja piti tilastollisesti merkitsevää eroa. Maantieteellisen alueen ja metylointianalyysi menetelmä vaikutti merkittävästi heterogeenisuus tutkimukset; lavastus ei vaikuttanut yhdistetty suorituskykyyn (taulukko 2).

tulokset alaryhmäanalyyseissa on esitetty taulukossa 3. herkkyys oli merkitsevästi korkeampi metyloitua

SEPT9

alaryhmä kuin non metyloitu

SEPT9

alaryhmä, mutta kumpikaan osoittaneet merkittävää spesifisyyttä. Ei merkittävää eroa muun alaryhmien havaittiin. PRISMA 2009 tarkistuslista palvelee S2 File.

Keskustelu

Promoottori hypermetylaation verestä DNA: lla on mahdollisuuksia toimia ei-invasiivisia seulontamenetelmä tunnistamiseen tietyn biomarkkerit , joka mahdollistaa varhaisen havaitsemisen CRC. Tämä lähestymistapa sisältyy lupaava parempaa tarkkuutta, turvallisuutta, edullisuus, ja potilaan mukautuminen [16, 72].

Kuitenkin havaitseminen alkuvaiheen ja syövän esiasteista haittaavat epävarman suorituskykyä ei-invasiivisia seulonta testit [72]. Tässä meta-analyysissä, arvioimme diagnostinen ja kliinistä arvoa DNA hypermetylaation kuin serologinen markkeri diagnoosia varten CRC. Yhdistetty herkkyys testien havaita poikkeava metylaatio veressä oli huomattavasti pienempi kuin raportoitu FIT (0,79; 95% CI, 0,69-0,86) [73] ja uloste DNA: n metylaatio testaus (0,75-0,78; 95% CI, ,69-,82) [74, 75], mutta spesifisyys ei eronnut merkitsevästi (0,94, 95% CI +0,92-+0,95 [73, 76] ja 0.90-0.91,95%: n luottamusväli 0,86-0,96, vastaavasti). Herkkyys ja spesifisyys arvot metyloitu

SEPT9

ja useita kohdegeenin alaryhmät olivat yhdenmukaisia ​​FIT ja ulosteen DNA: n metylaatio testaus, jossa etu paremmin hyväksyttävyyden ja noudattamista serologisen tutkimuksen varten CRC seulonnan.

Havaitsimme on huomattavaa heterogeenisuus tutkimukset kaikkien veri DNA: n metylaation käytetyistä testeistä CRC seulontaan, johtuu pääasiassa tutkimusalueet ja metylointianalyysi menetelmällä. Puuttuminen on merkittävä vaikutus CRC vaiheessa voi olla puutteen vuoksi CRC pysähdyspaikkojen useimmissa tutkimuksissa ja /tai sisällyttämällä muutamilla potilailla vaiheiden I-II CRC. Lisätutkimuksia alkuvaiheen CRC odotetaan tulevaisuudessa.

Teoriassa käyttää useita biomarkkereita syövän seulonta on tarkempi kuin käyttää yhden markkerin. Vaikka polygenetic testaus osoitti suurempaa herkkyyttä tässä analyysissä, ei herkkyys eivätkä spesifisyys vaihteli merkitsevästi tutkimukset kohdistuvat yhden ja useiden geenien. Nämä tulokset voidaan selittää seuraavasti: (1) mekanismeista CpG-metylaation CRC jää epäselväksi; (2) ei erittäin tarkkoja CRC-erityisiä metyloituja kohdegeenin on tunnistettu vuoksi epäyhtenäisyyttä paksusuolensyöpä; (3) erilaiset menetelmät geenin metylaatio testaus voi tuottaa erilaisia ​​tuloksia; ja (4) näytteen polygene tutkimuksissa oli huomattavasti pienempi kuin yhden geenin tutkimuksia, ja diagnostista tarkkuutta entisen ei ollut parempi kuin jälkimmäinen.

Yhdenmukainen tuloksiin tässä tarkastelussa , joidenkin riippumattomien tapaus-verrokki-tutkimukset ovat osoittaneet, että metyloitu

SEPT9

plasmaan voidaan käyttää tunnistamaan yksilöiden CRC 0,52-0,72 herkkyys ja 0.90-0.95specificity [14, 16]. Vuonna äskettäisen selvityksen of 7941 tapauksissa kirkon et al. [71] saadaan herkkyys ja arvioihin 0,48 (95% CI, ,32-0,64) ja 0,92 (95% CI, 0,90-0,93), vastaavasti, metyloituja

SEPT9

. Esillä olevassa analyysissä, metyloituja

SEPT9

havaitseminen osoitti merkitsevästi suurempi herkkyys kuin menetelmät, jotka eivät käytä tätä geeniä, mutta mitään etua suhteen spesifisyys. Metyloidut

SEPT9

on osoitettu olevan hyvä merkkiaine CRC seulontaan, mutta sen mahdollisuuksia ei ole tutkittu täysin johtuen korkeasta heterogeenisyys, joka vaikuttaa sen kliinistä tilaa.

Jokainen DNA metyloituvuutta tekniikalla on luontainen etuja ja haittoja, ja menettelyt vaihtelevat huomattavasti [77]. Nämä tekijät ovat estäneet muotoilu yhteisiä standardeja ja ovat tehneet rajat validointitutkimuksiin ongelmallinen. Mikään yksittäinen tekniikka tai lähestymistapa on optimaalinen, koska mikään yhdistyvät kvantitatiivinen tarkkuus, herkkyydellä, korkea paikallinen tai maailmanlaajuinen kattava sisältö, näytteen lähde yhteensopivuus, ja menettely automaatio. Siten tekniikka valinta vaikuttaa laboratoriotulosten ja voi johtaa heterogeenisuus. Esillä olevassa tutkimuksessa tarkastelu havaintojen mukaan metylointianalyysi menetelmä ei johtanut huomattavaan vähenemiseen heterogeenisyys ja eroa ali- tai spesifisyys. Näin ollen parantaa edelleen metylaatio havaitsemisen menetelmiä on tarpeen.

Epigenetics tulokset vuorovaikutuksesta geneettistä materiaalia ja ympäristötekijät. Taso DNA: n metylaatio

in vivo

säätelee geneettisen, elämäntapojen ja ruokavalion tekijät [78, 79]. Esillä olevassa analyysissä, tarkkuutta tutkimusten Kiinassa ja muilla alueilla eivät eronneet, mutta tutkimukset Kiinassa osoitti suurta heterogeenisuutta. Tämä tulos saattaa johtua elämäntapaan (tupakointi ja alkoholinkäyttö), ruokavalion (folaattia ja teetä saanti), ja ympäristön altistumisen tekijöitä.

diagnostisen tarkkuuden meta-analyysit ovat erilaisia ​​ominaisuuksia ja enemmän heterogeenisyyttä kuin terapeuttinen /interventionaalisen meta -analyses johtuu monista syistä [35, 80], mukaan lukien käyttö ei-satunnaistettuja kokeita, luonnollinen vaihtelu herkkyys ja poikki positiivisuuden raja-arvot (cut-off), ja erot suunnittelun, toteutuksen, protokollia, ja viitestandardit . Arvioitava mahdollinen julkaistavaksi ja niihin liittyvien bias oli monimutkaisempi kuin interventioon arvioita, ja tutkimus julkaisuharhan vaikutus kannalta pienessä tutkimuksessa-vaikutuksia on haastava. Bivariate ja HSROC käytettävien mallien tässä tarkastelussa ovat tällä hetkellä tilastollisesti tiukka menetelmiä diagnostista testiä tarkkuuden meta-analyysi ja suositellaan arvovaltainen elimissä, kuten Cochrane Collaboration ja AHRQ [34-37]. Lisäksi käytimme erilaisia ​​tilastollisia menetelmiä löytää ja analysoida mahdollisia lähteitä epäyhtenäisyys.

kyvyttömyys hallita lähteiden heterogeenisyys tehokkaasti tässä tutkimuksessa voi johtua: 1) epäselvyyttä syy suhde metylaatio ja CRC; 2) huomattava heterogeenisuus nykyisen metylaation merkkiaineiden kasvaimissa; 3) vaikutukset monet ei-kasvaimeen liittyvät tekijät, kuten genovariation, ikääntyminen, sukupuoli, hormonitasot, elämäntapatekijöiden (tupakointi ja alkoholinkäyttö), rotu, tulehdus, ruokavalio, ja ympäristötekijät, on metylaatio [78, 79]; 4) monimuotoisuus ja rajoitukset nykyisten metylaation havaitsemismenetelmiä, jotka vaikeuttavat menettelyyn standardointia; 5) tiedon puute mekanismeista julkaisu puolueellisuudesta diagnostinen testi tarkkuus tutkimusten tuloksena mahdollisuus heikkotehoisilla tilastollisia menetelmiä havaitsemiseksi valikoiva julkaisu bias [45], ja 6) tutkiminen enemmistön diagnostisten testien tapaus-verrokki tutkimuksia, kun taas mahdollisille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa ovat harvinaisia.

Tämä meta-analyysi on useita rajoituksia. Useimmat julkaisut mukana analyysissä raportoitu tapausverrokkitutkimukset pieniä näytteitä. Lisäksi vaikutukset kielivalinta bias ja kirjallisuutta tyyppiä ei voida sivuuttaa missään meta-analyysi. Lopuksi mukana tutkimuksissa ei ole otettu huomioon ikääntymisen vaikutuksia, sukupuolen, elämäntapa, ruokavalio, ja menetelmät niiden havainnoista.

Yhteenvetona käyttö serologisen metyloitua merkkiaineiden olisi lähestymistavan valinta CRC seulonnan johtuen suurempi diagnostinen suorituskyky, mukavuus, ja noudattamista verrattuna ei-serologisia menetelmiä. Metyloidut

SEPT9

oli suhteellisen korkea yhdistettyjen herkkyys, joka vaikuttavat monet tekijät, mutta ei CRC lavastus. Paljon lisätyötä alentaa korkeaa heterogeenisuus tarvitaan ennen serologiset metyloituja markkereita käytetään laajalti CRC seulonnan kliinisessä työssä. Tulevaisuuden kliiniset diagnostiset tutkimukset metylaation veressä tulisi harkita vaikutuksia merkki optimoinnin ja ei-neoplastisia tekijät (esim ikääntyminen, sukupuoli, elämäntapa, ruokavalio, metodologia) on diagnostinen tarkkuus. Lisäksi lisää tutkimuksia varhaisen CRC seulonnan odotetaan. Kuten serologinen metylaatio havaitseminen on suhteellisen uusi CRC seulontamenetelmä, parannukset tarkkuus voidaan odottaa diagnostisen tekniikan kehittyessä.

tukeminen Information

S1 Kuva. Graafinen näyttö laadun arvioinnin tulokset.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s001

(TIF)

S2 Kuva. Yhdistettiin ja hierarkkinen yhteenveto vastaanotin toimii ominaiskäyrät.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s002

(TIF)

S3 Fig. Deek n suppilo juoni epäsymmetriaa testi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s003

(TIF) B S1 tiedosto. Meta-analysis-on-genetic-association-studies-form.

doi:10.1371/journal.pone.0155095.s004

(DOC)

S2 Tiedosto. PRISMA 2009 tarkistuslista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s005

(DOC)

S3 tiedosto. PRISMA 2009 vuokaavio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s006

(DOC) B S1 Taulukko. Ominaisuudet 39 mukana tutkimuksissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s007

(DOCX)

S2 Taulukko. Laatu sisältyi tutkimuksia.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s008

(DOC) B