Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

RAS yhdistys verkkotunnuksen perheen proteiini 1a-geenin (

RASSF1A

) on yksi tuumorisuppressorigeeneille (

APT

) . Inaktivointi

RASSF1A

on kriittinen synnyssä syövän. Poikkeava

TSG

metylaatio pidettiin tärkeänä epigeneettiset hiljentäminen mekanismin etenemistä munasarjasyöpä. Useat tutkimukset ovat keskustelleet assosiaatio

RASSF1A

promoottori metylaatio ja munasarjasyöpä. Kuitenkin ne perustuvat useimmiten pieni määrä näytteitä ja osoittivat inconsist tuloksia, siis teimme meta-analyysi tunnistaa paremmin yhdistyksen.

Methods

hyväksyttävät tutkimukset tunnistettiin etsimällä PubMed, EMBASE, Web of Science, ja CNKI tietokannat systemaattisen etsinnän strategiaa. Olemme yhdistäneet kerroinsuhde (syrjäisimmille alueille) yksittäisistä tutkimuksista käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia. Suoritimme heterogeenisyys ja julkaisu bias analyysi samanaikaisesti.

Tulokset

Kolmetoista tutkimuksia, joissa 763 munasarjasyöpä potilasta ja 438 kontrollia sisällytettiin meta-analyysi. Taajuudet on

RASSF1A

promoottori metylaatio vaihteli 30%: sta 58% (mediaani on 48%) syövän ryhmässä ja 0 21% (mediaani on 0) kontrolliryhmässä. Taajuudet on

RASSF1A

promoottori metylaatio syövän ryhmässä olivat huomattavasti korkeammat kuin kontrolliryhmässä. Yhdistetty odds ratio oli 11,17 (95% CI = 7,51-16,61) syövän ryhmässä verrattuna vastaavaan verrokkiryhmään alle kiinteiden vaikutusten malli.

Johtopäätös

Tulokset viittasivat siihen

RASSF1A

promoottori metylaatio oli vahva assosiaatio munasarjasyöpä.

Citation: Shi H, Li Y, Wang X, Lu C, Yang L, Gu C, et al. (2013) välisestä assosiaatiosta

RASSF1A

Promoottori Metylointi ja munasarjasyöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (10): e76787. doi: 10,1371 /journal.pone.0076787

Editor: J.Christopher States, University of Louisville, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 kesäkuu 2013; Hyväksytty: 03 syyskuu 2013; Julkaistu: 08 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Shi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

munasarjasyöpä on viidenneksi yleisin syy syövän naisten kuolinsyynä ja on korkein kasvaimeen liittyvää kuolleisuutta Gynekologiasairauksien syöpäsairauksia. Noin 1,5% naisista kärsii munasarjan syöpään ja useimmiten diagnosoidaan myöhään vuoksi ole tehokasta varhaisen havaitsemisen menetelmät [1], [2]. Yli 80% potilaista, joilla on edennyt munasarjasyöpä uusiutunut [3]. Vaikka 5 vuoden pysyvyys on lähes 30% [4].

hypermetylaatiota tuumorisuppressorigeenin (

APT

) promoottori voi johtaa geenin toiminnan lopettamisesta, joka on kriittinen synnyssä syövistä, ja tapahtuu aina alkuvaiheessa syövän kehitystä useissa syöpiin kuten munasarjasyöpä [5], [6]. Jotkut tutkimukset osoittivat myös, että metylaatio on

TSG

havaittiin kasvainkudoksessa ja liittyi kliinisiä piirteitä [7], [8]. RAS yhdistys verkkotunnuksen perheen proteiini 1A (

RASSF1A

) on otaksuttu tuumorisuppressorigeeniä sijaitsee 3 p21 ulottuu 11000 emäsparia, joka sisältää kahdeksan eksonit ja kaksi erilaista promoottorit [9]. Epigeneettisiä inaktivointi geenin usein johtui metylaatio CpG-saarekkeiden in promoottorit [5]. In vitro -tutkimus osoitti, että poikkeava metylaatio havaitaan usein munasarjasyövän solulinjoissa [10]. Nämä tutkimukset osoittivat, että metylaatio on

RASSF1A

promoottori voi olla tärkeä rooli kehitettäessä munasarjasyövän.

Jotkut tutkimukset ovat raportoineet eroja metylaatio taajuuksilla

RASSF1A

välillä syöpä kudosten ja ei-syöpä kudoksiin. Kuitenkin ne perustuvat useimmiten pieni määrä näytteitä ja osoittivat inconsist tuloksia. Siksi teimme meta-analyysi tunnistaa paremmin yhdistyksen välillä

RASSF1A

promoottori metylaatio ja munasarjasyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Haku Strategia ja Study Selection

Online sähköisiin tietokantoihin (PubMed, EMBASE, Web of Science, ja Kiinan kansallinen Knowledge Infrastructure (CNKI)) etsittiin julkaistuissa tutkimuksissa jopa 1. kesäkuuta 2013. seuraavat hakustrategiaa suoritettiin PubMed: (munasarjojen OR munasarja) JA (syöpä OR karsinooma tai kasvain) JA (

RASSF1A

metylaatio). Samanlainen hakustrategiaa käytettiin muita tietokantoja. Haku rajattiin ihmisillä tehdyt tutkimukset, ilman kielen rajoituksia. Tutkimus mukana meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteerit: 1) tutkimuksiin, jotka arvioitiin yhdistyksen

RASSF1A

metylaatio munasarjasyöpä, 2) tapauskontrollitutkimuksessa tai yksi lukien tapaus ja kontrollipopulaatioissa, 3) tutkimuksen raportointi

RASSF1A

metylaation esiintymistiheys tapauksessa ja kontrolliryhmissä, 4) näytetyyppi rajoitettu kudoksiin. Ensinnäkin otsikko ja tiivistelmä tutkimusten alkuperäisestä haku arvioitiin mukaisesti kriteerit. Sitten kaikki mahdollisesti asiaankuuluvat tutkimukset arvioitiin koko teksti papereita. Jos tutkimus julkaistiin useammin kuin kerran, vain kaikkein täydellinen ja ajan tasalla olevat tiedot sisältyi meta-analyysiin. Kuvassa 1 on esitetty yksityiskohtaisia ​​tietoja tutkimuksesta valintaprosessista. Lopuksi, yhteensä 13 tutkimukset (PubMed 7, Web of Science 1, ja CNKI 5) kanssa 763 tapausta ja 438 kontrollia sisällytettiin meidän meta-analyysi.

Data Extraction ja laadun arviointi

kolme arvioijat (Hao Shi, Ya Li, ja Changmei Gu) itsenäisesti uudelleen valitun tutkimuksiin. Seuraavat tiedot on poimittu näistä tutkimuksista: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, tutkimusväestöstä, otoskoko, ikä naisten tapauksessa ryhmässä, ohjaus tyyppi, tila yksilöiden kontrolliryhmän määrä yksilöiden tapaus ja kontrolliryhmää, mittausmenetelmät metylaation, ja modulaatiotaajuudesta

RASSF1A

ollessa kyseessä ja kontrolliryhmiin. Kaikki yksityiskohtaiset tiedot sisältyvät tutkimuksissa tarkastettiin neljä arvioijat (Meixia Lu, Shixuan Wang, Xiaozhong Wang, ja Yangxin Huang) sen mukaan, mitä Cochrane käsikirja järjestelmällisiä arvioita.

laatu näistä tutkimuksista arvioitiin mukaan Newcastle Ottawa Scale (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). NOS on enintään yhdeksän ”tähdet” liittyvistä eristä valintaan tutkimusryhmissä (neljä tähteä), vertailtavuus ryhmien (kaksi tähteä) ja selvittämistä tuloksista edun (kolme tähteä). Tutkimukset itsenäisesti arvioitiin perustuen NOS kolme arvioijat (Cheng Lu, Lilan Yang, ja Jiaqiang Xiong). Tutkimukset laatupisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 5 sisältyivät.

Tilastollinen analyysi

arvioimiseksi vahvuus yhdistyksen välillä

RASSF1A

metylaatio ja munasarjasyövän yhdistetyssä kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) ja niiden 95% luottamusväli (CI) laskettiin.

x

2-pohjainen Cochranin Q tilastollinen testi ja

I

2 tilastoja käytettiin testaamaan heterogeenisuus mukana tutkimuksissa [11]. Valitut tutkimukset katsottiin olevan vakava epäyhtenäisyys kun

I

2 oli yli 50%. Kun

P

0,05 Q tilaston heterogeenisyys pidettiin merkittävä ja satunnaisen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian-Laird arvio) käytettiin laskemiseen yhdistettiin syrjäisimmille alueille. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) levitettiin. Meta-regressio (rajoitettu maksimi-uskottavuuden estimaattori menetelmä) käytettiin tutkimaan lähde heterogeenisyys. Lisäksi Alaryhmäanalyysi tehtiin arvioimiseksi lähde heterogeenisyys. Osuus kunkin tutkimuksen lopputulokset meta-analyysissä arvioitiin mukaan herkkyysanalyysi. Olemme myös käyttäneet Peters testin Begg sijoitus korrelaatio menetelmä [12] ja suppilo tontti Egger testi [13] arvioida julkaisun bias. Turva-numero [14] käytettiin myös arvioida julkaisun bias. Tutkimuksessamme kaikki

p

arvot olivat kaksi puolta, joilla on merkittävä tasolla 0.05. Kun yksittäiset tutkimukset ovat solujen nolla laskee, oletuksena on lisätä 0,5 kaikille nolla laskee Meta pakkauksessa. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin Meta paketti [15] (versio 2.2-1) R (versio 3.00; https://www.r-project.org/).

Tulokset

tutkimus ominaisuudet ja laadun arviointi

kaikkiaan kolmetoista tutkimuksia 763 tapausta ja 438 valvontaa sisältyi meta-analyysiin. 115 tutkimuksissa tunnistettiin aluksi etsimällä sähköisiin tietokantoihin. 84 mahdollisesti asiaankuuluvat tutkimukset haettiin lisäarviointia poistamisen jälkeen 31 kahdennettu artikkeleita. Perustuen niiden otsikoita ja tiivistelmiä, 61 tutkimukset jätettiin (5 arvostelua tai kokous selostuksia, 2 solulinjat, 6 tutkielmat, 40 merkitystä artikkeleita, ja 8 paperit, jotka eivät ole täysin tekstiversion). Neljässä tutkimuksessa ilman verrokkiryhmään ja kuuteen tutkimukset ilman

RASSF1A

metylaatio tietoja ei otettu koko tekstin tarkastelun. Tutkimukset julkaistiin vuosina 2001 ja 2012, sekä katettu 20: stä 110 tapausta. Lopuksi, 13 tutkimuksia mukana meidän meta-analyysi. Kahdeksan tutkimukset olivat Aasian aiheita ja viisi tutkimukset olivat valkoihoisia aiheista. Kuusi tutkimuksissa analysoitiin metyloinnin

RASSF1A

promoottori CpG-saarekkeiden [16] – [21] ja seitsemän tutkimusta analysoitiin

RASSF1A

promoottori metylaatio [22] – [28]. Tapaus koostui syövän kudokset muodostavat munasarjasyöpä potilaille. Vertailuryhmä mukana viereisten kudosten (AT) maasta munasarjasyöpä potilaille, munasarjakudoksen hyvänlaatuisesta munasarjojen tautia sairastavilla potilailla (BOT), ja normaali munasarjakudoksen syövästä vapaa potilailla eikä terveillä henkilöä (NT). Niistä 13 sisältyi tutkimuksia, 11 tutkimuksissa käytetty metylaatiospesifistä polymeraasiketjureaktio (MSP), 1 Tutkimuksessa käytettiin metylaatiospesifistä multiplex ligaatio riippuva koetin vahvistusta (MS-MLPA) ja 1 Tutkimuksessa käytettiin bisulfiittia sekvensointi PCR (BSP) tutkimaan

RASSF1A

metylaation munasarjasyövän ja valvontaa. Ominaisuudet 13 tutkimuksista on esitetty taulukossa 1.

tulokset NOS osoitti, että useimmat tutkimukset oli sairaalassa ohjaus, lukuun ottamatta Li [26] ja ei ollut sovitettu mukaisessa ohjauksessa mahdollisia sekoitin paitsi Ibanez [20]. Pisteet tutkimuksissa vaihteli 5-8 kanssa mediaanipisteet 7. Detail tietoa NOS oli esitetty taulukossa 2.

Meta-analyysi

x

2-pohjainen Cochranin Q tilastollinen testi ja

I

2 tilastoja ei havainnut merkittävää heterogeenisuus mukana tutkimuksissa (

I

2

= 29,0%, Q = 16,9,

P =

0,15). Sitten käytimme kiinteiden vaikutusten malli arvioimaan yhdistyksen välillä

RASSF1A

promoottori metylaatio ja munasarjasyöpä. Meta-analyysi,

RASSF1A

promoottori metylaatio taajuus oli merkitsevästi yhteydessä munasarjasyöpään (yhteenveto OR oli 11,17, 95% CI = 7,51-16,61) (Fig. 2).

Meta-regressio ja alaryhmäanalyysi

Vaikka testejä ei löytänyt merkittävää heterogeenisuus tutkimuksissa, ensin toteutettiin meta-regressio tutkia potentiaalisia heterogeenisyys. Perustuu aiempiin tutkimuksiin on oletettu, että heterogeenisuus voi tulla väestön alaryhmä, otoskoko ja kontrollinäyte tyyppi. Teimme multiregressiomallin kolme muuttujaa (eli väestön alaryhmä, julkaisuvuosi, ja tapaus näytteen koko). Lopulta, ei lähde merkittävää heterogeenisyyttä havaittiin (taulukko 3). Suoritimme alaryhmäanalyysi arvioitava edelleen lähde heterogeenisyys mukaan väestön tapauksessa otoskoko ja valvonnan tyyppi.

alaryhmässä analyysissä välillä tai

RASSF1A

promoottori metylaatio ja munasarjasyöpä oli 14,76 (95% CI = 5,73-38,01) aasialaisilla ja 6,85 (95% CI = 3,46-13,58) valkoihoisilla alle kiinteiden vaikutusten mallia. Samoin OR tapaukselle otoskoko alaryhmä oli 8,93 (95% CI = 4,43-18,42) 50 tapauksessa ryhmässä, kiinteiden vaikutusten malli, ja 11,19 (95% CI = 4,83-25,96) että ≥50 tapauksessa ryhmässä, random-vaikutus malli. Vuonna alaryhmäanalyysissä valvontatyypin, OR oli 8,43 (95% CI = 4,03-17,63) BAT-ryhmä myös hyvänlaatuinen munasarjojen kudoksiin ja viereisten kudosten alle random-vaikutusten malli ja 16,50 (95% CI = 6,82-39,88) in NT ryhmässä, kiinteiden vaikutusten malli (taulukko 4).

herkkyysanalyysi

mukaan herkkyysanalyysi kertoimet suhde vaihteli 9,16 (95% CI = 6,07-13,81) ja 12.99 (95% CI = 8,40-20,08) jättämällä pois yksi tutkimuksen alla random-vaikutus malli (Fig. 3). Mikään yksittäinen tutkimus todettiin vaikuttavan yhdistettiin TAI kuten herkkyysanalyysillä.

Julkaisu Bias

tutkimus Peters [29] osoittivat, että tyypin I virhe hinnat Egger testi [13] ovat korkeampia kuin vaihtoehtoisen regression testi, kun yhteenveto arviot ovat lnORs. Siksi Begg listalla korrelaatio, suppilon juoni ja Peters testi käytettiin arvioimaan julkaisemisen bias kirjallisuudessa. Muoto Begg n suppilon juoni kuvassa 4 ilmeni mahdollinen epäsymmetria mutta Peters testi ei havaitse julkaisu bias (

P =

0,48) ja Begg sijoitus korrelaatio ei myöskään havaitse julkaisu bias (

P =

0,14). Turva-numeron (

Z

= 48,23, N

fs0.05 = 851,98, N

fs0.01 = 415,53) ehdottivat myös, että tutkimus oli hyvin vähäisessä määrin julkaisun puolueellisuudesta.

keskustelu

RASSF1A

moduloi useita apoptoottisia, tubuliinia dynamiikka ja solusyklin Checkpoint reittejä. Joissakin tutkimuksissa havaittiin, että yli-ilmentyminen

RASSF1A

edistää apoptoosia ja solukierron pysähtymisen syöpäsolulinjoissa [9], [30].

RASSF1A

voidaan inaktivoida geenimutaatio ja promoottori metylaation ja jälkimmäinen osuus valtaosa tapauksista [9].

RASSF1A

promoottorin metylaation on yksi yleisimmistä epigeneettinen inaktivointi tapahtumia havaitaan ihmisen syövässä ja johtaa hiljentäminen

RASSF1A

ilmaisun [31]. Menetys

RASSF1A

ilme on raportoitu keuhko-, rinta-, virtsarakko-, maha-, kolangiokarsinooma ja ruokatorven sqaumous cell carcinoma primaarikasvainten [32] – [36].

Tämä meta-analyysiin sisältyi kolmetoista artikkelit 763 tapausta ja 438 valvontaa.

RASSF1A

metylaatio taso syöpä ryhmässä oli merkitsevästi suurempi kuin verrokkiryhmässä. Yhdistetty kerroinsuhde määräaikainen vaikutus malli oli 11,17 (95% CI = 7,51-16,61) syövän tapauksissa verrattuna valvontaa. Tulos osoitti, että

RASSF1A

promoottori metylaatio liittyi munasarjasyövän, joka oli yhdenmukainen aiempien tutkimusten [22], [23].

Kooste OR oli 14,76 (95% CI = 5,73 -38,01) aasialaisilla ja 6,85 (95% CI = 3,46-13,58) valkoihoisilla. Yhdistyksen välillä

RASSF1A

promoottori metylaatio ja munasarjasyövän aasialaisista voimakkaampi kuin valkoihoisilla. Vastaavasti Fraser tutkimuksessa havaittu eroavuus DNA metylaatio välillä Afrikkalainen ja Euroopan väestöstä, mikä voi johtua metylaatiospe- liittyvän SNP (mSNPs) ja monimutkainen epistasia tai geeni × ympäristön vuorovaikutukset [37].

otoksen koko, yhteenveto OR oli 8,93 (95% CI = 4,43-18,42) 50 tapauksessa ryhmää ja 11,19 (95% CI = 4,83-25,96) on ≥50 tapauksessa ryhmä. Toisessa alaryhmässä yhteenvedossa tai muuttunut hieman välillä 50 tapauksessa ryhmä ja ≥50 tapauksessa ryhmä. Syrjäisimpien alueiden eri ohjaus alaryhmä oli 8,43 (95% CI = 4,03-17,63) BAT ryhmää ja 16,50 (95% CI = 6,82-39,88) NT ryhmä. Tämä tulos osoitti, että ero taajuus

RASSF1A

promoottori metylaation välinen asia ryhmän ja NT ryhmässä oli suurempi kuin välillä tapauksessa ryhmän ja BAT ryhmä. Tulos osoitti, että hyvänlaatuisia munasarjan kudokset ja viereisten kudosten oli suurempi taajuus

RASSF1A

promoottori metylaatio kuin normaali munasarjojen kudosta, joka ehdotti myös, että

RASSF1A

promoottori metylointi voi olla tärkeä rooli patogeneesissä munasarjasyövän [23], [38].

oli joitakin rajoituksia tutkimuksessa. Ensimmäinen rajoitus on potentiaalia sekoitin. Koska oli tiedon puute muuttujista kontrolliryhmässä, me vain harkita kolme muuttujaa (väestö, tapauksessa otoskoko, ja valvonta tyyppi) on alaryhmäanalyysissä. Toinen mahdollinen häiritsevien tekijöiden voisi olla olemassa meta-analyysi. Toinen rajoitus on julkaisu bias. Vaikka mitään merkittävää julkaisua bias todettiin mukaan Pietarin testi, negatiivinen ja julkaisemattomat tutkimukset voivat johtaa jonkin verran vaikutusta.

Yhteenvetona hypermetylaatiota

RASSF1A

promoottori todettiin liittyvän munasarjasyöpä mukaan meta-analyysi, joka ehdotti, että promoottori metyloinnin

RASSF1A

on potentiaalisesti käyttökelpoinen biomarkkereiden karsinogeeniseen prosessissa munasarjasyöpä. Tämä tutkimus vaatii vahvistusta hyvin suunniteltujen tulevaisuudentutkimusta.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0076787.s001

(DOCX) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää Helen Neumann muokkausta varten artikkeli.