Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yleensä lääkeainemetaboliaan on pidettävä haitallisten vaikutusten välttämiseksi ja tehoton hoito. Erityisesti kemoterapia-lääke cocktaileja rasitusta lääkettä metaboloivia entsyymejä erityisesti sytokromi P450 perhe (CYP). Lisäksi useita tärkeitä kemoterapeuttisten lääkkeiden, kuten syklofosfamidin, ifosfamidi, tamoksifeeni tai prokarbatsiini annetaan aihiolääkkeinä ja on aktivoitava CYP. Siksi geneettistä vaihtelua näiden entsyymien olisi otettava huomioon muotoilemaan asianmukaisia ​​hoito-välttää riittämätön lääkkeen antamisesta, myrkyllisyys ja tehottomuutta.

tavoite

Tämän työn tarkoituksena oli löytää lääke vuorovaikutukset ja sivuvaikutusten välttämiseksi tai tehoton hoito kemoterapiaa.

Data lähteiden ja menetelmien

Tietoa lääkkeen annostelun terapiassa leukemia ja niiden lääkeainemetaboliaan kerättiin tieteellisessä kirjallisuudessa ja eri web resursseja . Suoritimme automatisoitua textmining lähestymistapaa. Tiivistelmiä PubMed oli suodatettu asiaa artikkeleita avainsanojen avulla. Tiivistelmiä automaattisesti seulottiin antineoplastiset lääkkeet ja niiden synonyymejä yhdistettynä joukko ihmisen CYP osastossa tai abstrakteja.

Tulokset

Esitämme kattava analyysi yli 100 yleisin syöpä hoito-ohjelmissa lääkeyhteisvaikutuksista -drug vuorovaikutukset ja esillä vaihtoehtoja välttää CYP ylikuormitus. Tyypillisiä samanaikainen lääkitys, esim. antiemeetit tai antibiootteja on edullinen aihe parantamiseen. Webtool, jonka avulla lääke cocktail optimointiin kehitettiin ja on julkisesti saatavilla https://bioinformatics.charite.de/chemotherapy.

Citation: Preissner S, Dunkel M, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov N, Wing WW, et ai. (2012) Drug Cocktail Optimization syövän kemoterapiaan. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10,1371 /journal.pone.0051020

Editor: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 06 elokuu 2012; Hyväksytty: 29 lokakuu 2012; Julkaistu: 7. joulukuuta 2012

Copyright: © 2012 Preissner et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, EU SynSys. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Drug aineenvaihduntaa ja lääkkeiden yhteisvaikutukset

Drug aineenvaihdunta on monimutkainen biokemiallinen verkosto, joka koostuu useista eri reaktioita ja reittejä ihmiskehoon. Jotkut lääkkeet erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteeseen ilman metabolista hajoamista maksassa, mutta useimmat lääkkeet tehdään monivaiheinen aineenvaihdunta, joka on pääasiassa toteutetaan entsyymien P450 perhe (CYP). CYP katalysoivat suuri määrä entsymaattisten reaktioiden, kuten alkoholia hapetuksia, dehydraus ja isomerisaatiot. Se on vaikea tehtävä lääketieteen ja päivittäinen kliininen käytäntö luoda tehokkaita lääkkeiden yhdistelmät, jotka eivät vaikuta toistensa metaboliareitit.

Human Genome Project paljasti 57 eri CYP variantteja [1]. Variantti biologinen toiminta ja spesifisyys keskenään yksittäinen CYP ovat tärkeä asia sekä tutkijoiden lääkärit. Tuntemus taso ja katalyyttinen aktiivisuus erityisiä CYP ja vaikutus lääkeainemetaboliaan voitaisiin ja pitäisi johtaa yksilöllisiä lääkeannoksina optimoida terapeuttisen vaikutuksen ja mahdollisimman vähän haitallisia sivuvaikutuksia. Lisäksi induktio CYP jonka lääke, joka on myös aktiivinen toisen lääkeaineen aineenvaihdunnassa, edellyttää annoksen nostamisen ja ensimmäinen lääke saavuttaa sama terapeuttinen vaikutus. Mikäli esto, annosta tulisi pienentää, jolloin vähentynyt sivuvaikutuksia. Lisäksi lääkeaineen erittyminen reitin kautta munuainen on myös merkittävä vaikutus yksittäisten huumeiden vasteen. Valitettavasti, lääkkeitä, jotka ovat pääasiassa poistetaan tämän reitin kehosta, kertyvät jos munuaisten vajaatoiminta on olemassa. Siksi Ekstrarenaalisen jae (Q

0) arvo voi ennustaa, onko lääke erittyy pääasiassa muuttumattomana munuaisten kautta tai metaboloituvat ja /tai poistetaan toisen reitin. Siten on (1- Q

0) osa, joka poistetaan muuttumattomana munuaisten kautta. Korkea Q

0 arvot tarkoittavat pääasiassa metaboloituvat huumeiden ja /tai munuaisten itsenäinen erittymistä. Estääkseen haitallisia sivuvaikutuksia ja myrkyllisten lääkepitoisuuksiin sairaassa munuaispotilaan Q

0 arvo olisi otettava huomioon muuttaa lääkkeen tai annostus.

Koska usean lääkkeen annon polychemotherapeutic hoito, haitallisia sivuvaikutuksia käsitellään intensiivisesti Lääketutkimukseen [2]. Kolme esiintyvä ongelmia tulisi harkita:

Haitallisia sivuvaikutuksia, koska kapasiteetti on rajallinen metaboloivia entsyymejä,

Viallinen in vivo aktivointi aihiolääkkeiden takia estyy tai mutantit CYP,

Odottamaton lääkeainepitoisuudet koska entsyymi-induktion tai esto.

CYP kemoterapiassa

tässä käsikirjoitus keskitymme leukemiaa kun taas muiden syöpien (pehmytkudossarkooman, osteosarkooma, nefroblastooma, neuroblastooma, aivokasvaimia, Hodgkin-lymfooma, non-Hodgkin-lymfooman, matala-asteista glyoma, ja sukusolujen kasvaimet) pidetään verkkosivuilla.

Suurin alatyyppiä leukemia ensisijaisesti käsitellään riskien mukautettu polychemotherapy protokollia, jotka koostuvat induktio, vakauttamista, uudelleen induktioon ja ylläpitoon hoito. Riskien sopeutumisen tiettyjä ennustetekijät sovelletaan, kuten leukosyyttien solujen määrä, ikä, sukupuoli, sytogeneettinen havainnot ja vastaus induktiohoitoa [3]. Potilaat saavat jopa 13 eri antineoplastisia lääkkeitä. Leukemia, taudin etenemiseen voidaan vaikuttaa geneettisiä variantteja koodaava proteaaseja, angiogeenisten tekijöiden, hematopoieettisten sytokiinien, luuydinstroomalla tekijöitä tai rakenteellisia proteiineja epiteelissä. Johtuen tieteen kehitykseen yksilöllisesti lääketiede yhä enemmän kehitetty viime vuosina ja CYP-huume, sekä lääkeaineinteraktioita harkitaan [4], [5]. Yksilöllistä lääke käsittelee myös yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja CYP ennustaa potilaan vastaukset [6], [7].

lasten akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) suurentunut vinkristiinin polyneurotoxicity liittyy alhainen CYP 3A5 ilmentymistä on raportoitu [8].

Monet antineoplastiset aineet ovat aihiolääkkeet, esimerkiksi syklofosfamidi, ifosfamidi, dakarbatsiinia, prokarbatsiini ja tamoksifeeni, jotka edellyttävät in vivo aktivaation CYP [9]. Inhiboinnin CYP vuoksi monilääke hallinto saattaisi vaikuttaa kielteisesti terapeuttisen tehon. Kliinistä merkitystä tällaisten näkökohtien osoitettiin useissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa CYP ja SNP osansa mahdollisesti ehkäistä hoitoon liittyviä kuolemantapauksia [9], [10], [11], [12], [13]. Retrospektiivinen tutkimus osoitti 3-kertainen kuolemanriski potilailla, joilla on polymorfismi CYP3A4 jotka saivat syklofosfamidia kemoterapiaa liitännäishoitona [14].

Nämä havainnot viittaavat siihen, että yksittäiset SNP CYP ja lääkkeiden yhteisvaikutukset in polychemotherapy ovat tärkeitä asioita ja hoito-ohjelmat pitäisi arvioida uudelleen koskien tällaista vuorovaikutusta.

Materiaalit ja menetelmät

hoitoyhdistelmien

Tietoa lääkkeen anto kemoterapeuttisten syöpätautien ja niiden lääkeainemetaboliaan kerättiin tieteellisessä kirjallisuudessa ja eri web resursseja. Noin 100 yhteinen hoitoyhdistelmien poimittiin Blue Book [15].

CYP-lääkeaineinteraktioita

lääkkeitä hoitoyhdistelmien oli jaettu kahteen ryhmään koskien niiden tarkoitus:

Solunsalpaajat

Tukihoitotoimenpiteillä, esimerkiksi antiemeetit, antimykootit, antibiootit

Tietoa CYP aineenvaihduntaan myös poimittu Nelsonin Kotisivu [16], Flockharts Interaction taulukossa [17], Marylandin yliopiston Drug Checker, pubchem [18], ATE [19] . Osa tiedoista kerättiin FDA-tiedostoja.

Textmining

tulva tietoa huumeiden World Wide Web (WWW) on ylivoimainen [20]. World Wide Web Cosortium pyritään muuntaa nykyisiä raina jaetaan Semanttisen Webin tai ”web of data” [21]. Niinpä teimme uuden textmining lähestymistapaa käyttäen Semantic Web Standards. Kehittämiseksi CYP-erikoistunut textmining putki käytimme kirjallisuuden ja tiedonhaun paketteja Lucene ja LingPipe. Siksi täydellinen Medline /PubMed data on ladattu NCBI FTP sivuston xml-muodossa ja indeksoitu. Indeksoitu data dynaamisesti kyselyjä hakukoneen Javalla tuloksena on sql-tiedosto, joka sisältää textmining osumia. Hakukone käsittää useita luetteloita synonyymejä tunnistamiseksi yhteisöjä kuten kemiallisia yhdisteitä, biologisia kohteita, geenit, solutyyppejä, polymorfismien sekä vuorovaikutukseen liittyviä yhteisöjä. Tiivistelmiä automaattisesti seulottiin antineoplastiset lääkkeet ja niiden synonyymejä yhdistettynä joukko ihmisen CYP osastossa tai abstrakteja. Lisäksi suhde huumeiden ja CYP luokiteltiin mukaan vuorovaikutukseen termejä, kuten ”lukitus”, ”aiheuttaa”, ”aineenvaihdunta” jne kysely oli: (DrugSynonym [ti] JA CypSynonym [ti]) OR (DrugSynonym [tiivistelmä] JA InteractionTerm JA CypSynonym [tiivistelmä]). Oli tarpeen rajoittaa asennon välinen etäisyys esiintymiä termejä, esim. jos ehdot löytyvät kaukana toisistaan ​​paperilla. Nuo 2060 löydy pisteytettiin sääntöihin perustuva tunnistaa suhteita yhteisöihin. Säännöt työllistää järjestys, erottamiseen ja etäisyys yksiköiden aihe segmentointi ja lauseen breaking for rajoja. Kopiot poistettiin ja ryhmä tiedemiehiä käsityönä 723 paperit löytyy PubMed. Jokainen lääke vastuulla, jotka CYP jotka osallistuvat lääkeainemetaboliaa substraattina, estäjä eikä indusoija.

ATC Classification System

Monet ongelmat, kuten entsyymi ylikuormitus, entsyymi-induktion tai esto tapahtuu yhdistelmänä terapiassa leukemia. Jotkut näistä lääkeaineinteraktioita voidaan välttää valitsemalla vaihtoehtoinen lääke. Perustuvat WHO luokitusjärjestelmää, joka luokittelee lääkkeet eri ryhmiin

natomic työkohteen,

T

herapeutical vaikutus ja

C

hemical rakenne (ATC), vaihtoehtoisia lääkkeitä voidaan antaa. Lisäksi ehdotuksia vaihtoehtoisia lääkkeitä manuaalisesti kuratoivat onkologit ja tarkistetaan järki.

Tietokanta

Näiden ongelmien voittamiseksi, meillä syntyy web-käyttöliittymän kliinikot tarkistaa lääkeaineinteraktioita. Tietokannassa on tietoja lääkeainemetaboliaan kuten PubMed viitteet. Tietokanta on suunniteltu relaatiotietokantaan on MySQL-palvelimen. Kemiallisia toimintoja, The MyChem paketti on mukana, jonka tavoitteena on tarjota täydellinen toimintoja kemiallisia tietoja sisällä MySQL. Sivusto on rakennettu PHP ja JavaScript, web-yhteys on käytössä kautta Apache Webserverin 2.2.

Tulokset ja keskustelu

Nämä 2060 kirjaa löydettiin läpi automaattisen textmining lähestymistapaa. Toinen 50 ennätyksiä käsin tunnistettu. 864 kaksoiskappaleet poistettiin automaattisesti ja toinen 92 kirjaa suljettiin pois. Ryhmä tiedemiehiä käsityönä 723 paperit löytyy PubMed. On olemassa paljon ei-toivottuja lääkeaineinteraktioita kautta CYP. Erityisesti määrä ja vaikutus antineoplastisten lääkkeiden aiheuttavat usein vakavia ongelmia, mahdollisesti päätyen kuolema. Laaja haku paljasti kolme CYP, jotka muodostuvat lähinnä aineenvaihduntaan antineoplastisten aineiden.

Kuvassa 1 on esitetty näiden CYP eli CYP3A4, 2D6 ja 2C9, jotka ovat mukana aineenvaihdunnassa päihteet. Mielenkiintoista, CYP 2D6 ja 2C9 ovat erittäin polymorfisia, mikä tekee siitä entistä tärkeämpää disencumber CYP joidenkin lääkkeiden ja toisessa vaiheessa, yrittää käyttää eri metaboliareittiä.

Numerot sisällä ympyrät edustavat lääkkeet, jotka metaboloituvat CYP. Risteys alueet osoittavat lääkkeitä, jotka metaboloituvat kaksi tai kolme CYP.

Olemme analysoineet antineoplastisia lääkkeitä yli 100 hoito-ohjelmat koskevat heidän lääkeainemetabolis-. Tulokset on koottu taulukkoon S1 olevat tiedot.

optimoimiseksi terapeuttinen hoito, vaikutusta tukevaa huumeet kuten antibiootit, antimykootteja, oksennusta estävät lääkkeet jne aineenvaihduntaa on otettava huomioon, jotka on esitetty Taulukko S2 olevat tiedot.

Nämä analyysit viittaavat useiden lääkkeiden yhteisvaikutukset, mutta osoittavat myös joitakin vaihtoehtoja välttää entsyymi ylikuormituksen tai induktio. Lisäksi analyysi ATC koodit lääkkeen luokittelua ja osoitetaan tavoitteet antavat vihjeitä mahdollisia vaihtoehtoisia lääkkeitä. Läpi luettelon kemoterapeuttisten ja tukevaa lääkitystä, olemme koonneet kattavan luettelon yhdistelmähoitoja, jotka on optimoitu koskien niiden aineenvaihduntaa. Tämä luettelo on jäsennetty algoritmin alkaen eri syöpätyyppejä, eri terapia jaksoa, taudin uusiutumiseen jne (kuva 2).

Klikkaamalla yksi niistä taudeista, eri hoitovaihtoehdoista avautua. Kun joku hoito aineenvaihduntaa että huumeiden cocktail havainnollistetaan.

Lisäksi Q

0 ja puoliintumisaika (EHL) arvot näkyvät verrata lääkkeen farmakologisia ominaisuuksia ja niiden vaihtoehtoja. Toisaalta, pidempi EHL mahdollisesti tarkoittaa CYP ylikuormituksen ja sitä tulisi välttää, ja toisaalta tehokkaan läsnäolo huumeiden on oltava pitempi kuin solusyklin syöpäsolujen (uudelleen annostelu voidaan tarvita lyhyempi EHLs). Vastike Yksittäisten farmakokineettisten parametrien kuten Km ja Vmax huumausaineiden ja CYP [22] Olisi toivottavaa, mutta vaatii hienostunut malleja kaikille erityisesti Lääkeaineinteraktioita (palautuva, kilpailukykyinen, ei-kilpailukykyinen, kilpailukykyisiä, peruuttamaton jne), joka on edelleen tulevaisuuden tavoitteena. Rinnalla rooli potilailla, joilla nephropathies, Q

0 voisi myös auttaa arvioimaan, missä määrin CYP-lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Drugs alhainen Q

0-arvot ( 0,3) erittyy muuttumattomana suurelta osin ja miehittää CYP-järjestelmän vähemmän. Lopuksi niiden vaikutus vuorovaikutusta on pienempi kuin lääkkeet, joilla on korkeampi Q

0 arvoja. Näin ollen huomioon Q

0 arvoja löytää vaihtoehtoisia lääkkeitä on hyödyllistä vähentää vuorovaikutuksen potentiaali, jos toiminta munuaiset riittää. Kuitenkin rajoitukset ovat pieni määrä tukikelpoisia lääkkeitä, joilla on alhainen Q

0 arvoja, ja että korkeat arvot eivät välttämättä tarkoita lisää CYP reaktioita. Mutta se tarjoaa hyödyllistä tukea valita vaihtoehtoisia lääkkeitä.

esimerkkinä täällä, valitsimme yhden tyypillisen hoitosuunnitelmaa hoitoon ALL, joka koostuu antineoplastisia lääkkeitä syklofosfamidi, sytarabiini, HDMTX, L-asparaginaasi ja vinkristiini, sekä kortikosteroidit prednisonia /deksametasonia.

CYP metaboliaan liittyviä mainituista lääkkeitä on lueteltu taulukossa 1, tilata substraatti, induktori ja estäjä. On selvästi nähtävissä, että monet CYP osallistuvat aineenvaihduntaan prosesseissa, päätyen yksitoista vuorovaikutusta. Näitä on havainnollistettu tavoitteita kuvassa 3.

huumeiden lääkitys luetellaan keskitetysti kuviossa. Useat vihreitä viivoja otsakkeen ylöspäin havainnollistaa kymmenen CYP, jotka ovat mukana aineenvaihduntaan. Viivat kääntyy laskuun osoittavat tavoitteet, jotka metaboloituvat näiden lääkkeiden.

Perustuu ATC-koodit, poimimamme muuhun lääkehoitoon välttää näitä vuorovaikutuksia. Tulokset esitetään taulukossa 2 ja kuviossa 4. Kuvio 4 osoittaa, että on olemassa vain yksi vuorovaikutus jäljellä, kun taas kaikki muut yhteisvaikutukset voidaan jättää pois käyttämällä erilaisia ​​metaboliareittiä muiden lääkkeiden.

Valitsemalla lääkeaineiden samasta ATC ryhmän erilaisine aineenvaihdunnan reittejä, vain yksi CYP vuorovaikutus jää.

Tietokanta

Loimme web-työkalu kliinikot analysoida erilaisia ​​lääkeaineinteraktioita yli 100 antineoplastisten hoito-ohjelmat. Kuvio 5 esittää pääpiirteet verkkosivuilla. Visualisoida hoito-ohjelmista, klikkaa ”Kemoterapia” navigointijärjestelmän. Jos tiettyä lääkettä-cocktail ei ole luettelossa, klikkaa ”Lääkkeiden yhteisvaikutuksia” ja kirjoita lääkitystä käsin. Kun hoito on valittu tai käsin kirjoitetun huume-cocktail, tietokanta tarjoaa erilaisia ​​tietoja.

Klikkaamalla ”Kemoterapia” in navigointi ohjaa hoitoon puu, jonka avulla selata eri hoito-ohjelmissa tilattu sairauksista. Kun hoito on valittu, lääke-cocktail näkyy ”tulokset” sivulla. Entsyymi ylikuormitus visualisoidaan eri värejä. PubMed viittaukset merkitään sekä 3D-rakenteet huumeiden ja ATC puu määritellään tarkoitus huumeita. Perustuen ATC ryhmä, useita vaihtoehtoja kunkin lääkkeen annetaan, tarjoavat optimointi cocktail vähemmän lääkeaineiden-vuorovaikutuksia.

Jos haluat tarkastella lääkkeen rakenteita tai ATC ryhmiä, klikkaa huume. CYP samasta metaboliareitti on esitetty eri sarakkeisiin. ”S” tarkoittaa alustaan, ”E” indusoija ja ”I” estäjä. Klikkaamalla nämä lyhenteet johtaa PubMed viittauksia. Värilliset pylväät kuvaavat monikäyttöinen tiettyjen CYP reittejä. Perustuen ATC-koodit, huumeiden vaihtoehtoja eri metaboliareittiä kullekin lääkkeelle on esitetty alla, jonka avulla käyttäjä voi optimoida cocktail koskevat sen aineenvaihduntaa.

Tämä laaja resurssi on vapaasti saatavilla osoitteessa: http: //bioinformatiikka .charite.de /kemoterapiaa ja on myös sovellettavissa älypuhelimista ja tablet-PC.

tukeminen Information

Taulukko S1.

kasvainlääkkeiden polychemotherapy hoito. Mukana CYP tilataan alustan ”S”, indusoija ”E” ja estäjä ”I”.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0051020.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

Tukihoitotoimenpiteillä käytetään kemoterapiaa. Mukana CYP tilataan alustan ”S”, indusoija ”E” ja estäjä ”I”.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0051020.s002

(DOCX) B