Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

pyrittiin arvioimaan kliinistä merkitystä mikroverisuonitiheys (MVD), imusuonien tiheys (LVD) ja syöpään liittyvä fibroblasteja (valuuttalisiin) suhteessa kasvaimen sijainti pitkälle peräsuolen syöpä (CRC).

Methods

käyttäen immunohistokemian tutkimme 181 kehittyneitä CRC potilaiden CD31 ja D2-40 mitata MVD ja LVD vastaavasti α-sileän lihaksen aktiini (SMA) ja desmiinille tunnistaa valuuttalisiin, ja PTEN tutkia geneettisiä muutoksia valuuttalisien. Arvioidaan alueellinen heterogeenisuus näistä ominaisuuksista, tutkimme kudosta neljä sivustoja (keskellä ja reuna ensisijainen syöpä, kaukainen etäpesäke, ja imusolmuke etäpesäke) kullekin potilaalle.

Tulokset

MVD, LVD ja valuuttalisiin osoitti merkittävää heterogeenisyyttä nähden kasvaimen sijainti. LVD oli suurin keskellä ensisijaisen syöpien ja määrä valuuttalisiin oli alhaisin etäispesäkkeitä. Kaukaisilla etäpesäkkeitä, ne keuhkoista oli korkeammat LVD ja MVD, mutta vähemmän valuuttalisiin kuin maksasta, vatsakalvon tai munasarjoissa. Potilaat, joilla on alhainen MVD ja LVD keskellä ensisijainen syöpä oli huonompi tuloksia ja potilaiden muutamia valuuttalisiin kaukaisilla etäpesäkkeitä ja primaarikasvaimen oli alhaisempi eloonjäämisaste. PTEN ilmentyminen valuuttalisiin kaukaisilla etäpesäkkeitä menetettiin 11 181 CRC potilaalla (6,1%), joka liittyi huonompi ennuste.

Johtopäätökset

microenvironment, kuten syöpään liittyvä mikrovaskulaarisessa ja fibroblastit, on heterogeeninen suhteessa kasvaimen sijainnista CRC potilailla. Siksi heterogeenisyys mikroympäristöihin tulisi ottaa huomioon, kun hallinnassa CRC potilaita.

Citation: Kwak Y, Lee HE, Kim WH, Kim DW, Kang SB, Lee HS (2014) Clinical ulottuvuudet Cancer-Associated mikrovaskulaarisessa ja fibroblastien Advanced peräsuolen syövän Potilaat, joilla Synchronous tai Metachronous etäpesäkkeitä. PLoS ONE 9 (3): e91811. doi: 10,1371 /journal.pone.0091811

Editor: Anthony W. I. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 11 tammikuu 2014; Hyväksytty: 14 helmikuu 2014; Julkaistu 18 maaliskuuta 2014

Copyright: © 2014 Kwak et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat lupanumeroon 03-2011-012 päässä Seoul National University Bundang Hospital Research Fund. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Vaikka kuolleisuus paksusuolen syövän (CRC) potilaat ovat vähentyneet useimmissa länsimaissa ja monissa kehitysmaissa Aasiassa, eteni CRC potilailla, jotka alunperin läsnä vaiheen IV sairaus tai jotka kehittävät etäispesäkkeitä useita kuukausia sen jälkeen, kun diagnoosi on vielä alhaisempi viiden vuoden pysyvyys [1], [2] ._ ENREF_4 Äskettäin välillä systeemistä kemoterapiaa on laajentunut ja täsmähoitoihin, kuten epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja endoteelikasvutekijä (VEGF) estäjä hoitojen , on käytetty kehittyneitä CRC potilailla, lisäämällä elossaololuku [3]. Kuitenkin jotkut CRC potilaat reagoivat huonosti täsmähoitoihin huolimatta esittää myönteisiä tuloksia täsmähoitoihin erityisiä mutaatio tutkimukset [4]. Yksi mahdollinen selitys tälle hoidon epäonnistumiseen on kasvain heterogeenisyys; Useissa tutkimuksissa on raportoitu, että CRC hallussaan heterogeenisen perimän tai ilmiasun, kuten

KRAS

, p53, ja

BRAF

[5] – [7]. Siksi erilaiset ominaisuudet primaarikasvaimen sivusto ja vastaava metastaattisen elimen on selvennettävä hallinnon parantamiseksi CRC metastasoituneen sairauksia. Lisäksi ymmärtäminen kliinis ominaisuudet kehittyneet CRC on tärkeää kehittämiseen ja parantamiseen systeemisiä hoitoja.

Koska Paget et ai. Ensimmäinen kuvattu syöpä microenvironment jonka ”siementen ja maaperän” teoria [8], on ollut yhä enemmän näyttöä siitä syöpään liittyvän strooman voisi vaikuttaa syöpäsolujen itse ja edistää syövän etenemiseen [9]. Pääkomponentit syöpä microenvironment ovat mikrovaskulaarisessa (pienten verisuonten ja imusuonten), tulehdussolujen ja syöpään liittyvä fibroblasteja (valuuttalisiin) [10] – [12]. Nykyinen menetelmä tarkastamiseksi angiogeneettisiä ja lymphangiogenetic aktiivisuuden syöpäkudoksessa on arvioida mikroverisuonitiheys (MVD) ja imusuonien tiheys (LVD), tässä järjestyksessä. MVD on ehdotettu korvikemuuttujana syöpään liittyvien angiogeneesiin tunnistamaan potilaita, joilla on suuri riski toistumisen tai heikosti ennusteet eri syöpiä, kuten CRC [13], [14]; kuitenkin ennustetekijöiden korrelaatio angiogeneesin CRC on edelleen kiistanalainen [15], [16]. Samanlaisia ​​angiogeneesi, LVD on saanut kiinnostusta keinona imusuonten etäpesäkkeiden ja selviytymisen [17], [18], mutta sen rooli syövän etenemistä on vielä epäselvä [19]. Toinen merkittävä komponentti strooman, valuuttalisiin, johdonmukaisesti aktivoituvat ja vaikuttavat monin tavoin kasvainten aloittamisesta, invaasio, ja etenemiseen [9]. Vaikka jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että valuuttalisiin voi estää kasvaimen etenemistä [20], [21], muut tutkimukset ovat ehdottaneet, että valuuttalisiin saattaa edistää etenemistä eturauhas-, rinta-, ja ihosyöpiä [22] – [24]. Yhteydessä CRC, Tsujino et al. ovat ehdottaneet, että α-sileän lihaksen aktiini (SMA) ilmentävä valuuttalisiin voisi olla hyvä indikaattori huonoon ennusteeseen. Kuitenkin, nämä tulokset rajoitettu vaiheen II ja III CRC [25].

Lisäksi syöpäsoluja, geneettisten muutosten valuuttalisiin ovat osoittaneet myös heterotsygoottisuuden menetys, mikrosatelliitti epävakautta, ja geneettisiä mutaatioita [26], [27]. Äskettäin geneettinen inaktivointi PTEN vuonna valuuttalisiin ilmoitettiin syöpäpotilaista [28]. Trimboli et ai. havaittiin, että PTEN menetys strooman fibroblasteissa johti laajaan soluväliaineen remontin ja angiogeneesiä joka ominaisuus syövän etenemisen [28]. Kuitenkin ilmaus menetys PTEN ja sen kliinistä merkitystä ei ole tutkittu peräsuolen syöpäpotilailla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ominaisuudet mikroympäristöihin, kuten microvasculatures ja valuuttalisiin, kehittyneissä CRC potilailla. Lisäksi olemme arvioineet kasvaimensisäisenä heterogeenisyys primaarikasvaimen ja ristiriita välillä primaarikasvaimen ja etäpesäkkeiden mikroympäristöihin.

Materiaalit ja menetelmät

Patient valinta

yhteensä 181 kehittyneitä CRC potilaalla on synkronoitu tai metachronous etäpesäkkeitä, jotka hoidettiin Seoul National University Bundang Hospital (Seongnam-si, Etelä-Korea) vuosina 2003 ja 2009, otettiin tässä tutkimuksessa. Synkroninen etäpesäkkeet määriteltiin etäispesäkkeitä ilmenevät kuuden kuukauden päädiagnoosina CRC ja metachronous etäpesäkkeitä olivat ne ilmenevät sen jälkeen ajankohtana [29]. Syöpäkudoksessa Tässä tutkimuksessa käytetyt saatiin potilailta, joilla oli resektioleikkaukselle sekä primaarikasvaimen ja niihin liittyvät etäpesäkkeitä. Yksikään potilaista ei ollut saanut kemo- tai sädehoitoa ennen resektio primaarikasvaimen. Lääketieteellinen kaavioita ja patologiaraporteista tarkistettiin tallentaa kliinisiä ja patologisia tiedot. Lasiliuskat tarkistetaan määrittämään histologinen tyyppi mukaan WHO: n luokituksen [30]. Seuranta tiedot, kuten potilaiden hoitotuloksiin ja välinen aika, jona kirurgisen resektion ja kuoleman kerättiin. Tapaukset menetti seurata ja kuolemantapauksia muista syistä kuin CRC katsottiin sensuroitiin tiedot eloonjäämisen analysointia. Mediaani seuranta-aika oli 37,9 kuukautta (alue, ,8-+104,6kuukausi).

Eettinen

Kaikki ihmisen näytteet saatiin tiedostoja kirurgisesti resektoitiin tutkituista tapauksista laitoksella Patologian , Seoul National University Bundang sairaala patologisen diagnoosin. Retrospektiivinen tutkimus tehtiin käyttämällä tallennettuja näytteitä jälkeen patologisen diagnoosin, ja kaikki näytteet anonymisoidaan ennen tutkimusta. Osallistujat eivät antaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen tässä tutkimuksessa. Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Seoul National University Bundang Hospital olosuhteessa nimettömäksi (viite: B-1109 /136-302).

Tissue array menetelmiä

arvioimiseksi alueelliset strooman eroja, otettiin näytteitä potilaan mukana neljä aluetta: keskustan ja kehän ensisijainen syöpä, etäinen etäpesäkkeitä, ja imusolmukemetastaaseja. Kaukainen metastaasien varten kudosmatriisien olivat seuraavat: maksa 83 tapauksessa (45,9%), keuhko 38 tapauksessa (21,0%), kalakantojen 38 tapauksessa (21,0%), kaukainen imusolmukkeet 6 tapauksessa (3,3%), ja munasarja 16 tapauksessa (8,3%). Edustaja ydin kudosnäytteiden (2 mm halkaisijaltaan) otettiin yksittäisistä parafiiniblokit ja järjestetään uudelleen uuden kudoksen array lohkoja käyttämällä trephine laitetta (Superbiochips Laboratories, Seoul, Etelä-Korea) [31].

Immunohistokemia

Array liukuu leimattiin immunohistokemiallisesti käyttämällä vasta-aineita CD31: (1:100, DAKO, Glostrup, Tanska), D2-40 (1:100, DAKO), SMA (1:1000, Neomarkers, Fremont, CA, USA ), desmiinin (1:300, DAKO) ja PTEN (1:80, Epitomics, Burlingame, CA, USA) jälkeen mikroaaltouuni antigeeni haku menettelyä paitsi SMA. Ei-reaktiivisia kohtia salvattiin käyttämällä 1% hevosen seerumia Tris-puskuroidulla suolaliuoksella (pH 6,0) ja 3 min. Ensisijainen vasta sovellettiin ja vasta-aineen sitoutuminen havaittiin diaminobentsidiinillä (DAB). Osiot vastavärjättiin hematoksyliinillä. Reaktiivisuus PTEN kussakin kudoksessa jaksossa pisteytettiin negatiivisiksi, heikko tai voimakas, ja prosenttiosuus PTEN-positiivisten fibroblastien kvantifioitiin. Jotta tilastollinen analyysi, näyte katsottiin PTEN-positiivinen, jos 5% tai enemmän valuuttalisiin pisteytettiin niin vahva positiivisia.

laskeminen LVD, MVD ja valuuttalisiin käyttämällä digitaalista patologian

Lasit samanaikaisesti arvioitiin kaksi patologit (HEL ja HSL) valomikroskoopilla parantaa tulosten tarkkuus (Fig. 1). CRC-soluja pidetään sisäisinä negatiivisina kontrolleina. Keskipitkän ja suurikokoisten alusten katsottiin sisäisinä positiivisina kontrolleina CD31 ja D2-40. Suoliston lihasten kerros tai keskipitkän suurikokoisten alusten katsottiin sisäisinä positiivisina kontrolleina desmiinille ja SMA. Näytteet osoittavat sopimaton värjäytymistä sisäisissä negatiiviset tai positiiviset kontrollit pidettiin ei-informatiivinen ja jätettiin analyysin. Dioja skannattiin käyttäen Aperio ScanScope® CS väline (Aperio Technologies, Inc., Vista, CA) 20-kertaisella suurennuksella. Sen jälkeen ne analysoitiin ImageScope ™ avulla pienten suonten analyysi v1 algoritmia (Aperio Technologies), ja MVD ja LVD laskettiin. Koska desmiinille-positiivisia musculariksesta limakalvolla propria ovat positiivisia SMA Immuunivärjäystä alue valuuttalisiin (mm

2) laskettiin vähentämällä aloilla desmiinivärjäytymistä kuin SMA värjäys (SMA – desmiinille).

tilastollinen

khiin neliö -testi tai Fisherin testiä (2-puolinen) ei-jatkuvia muuttujia ja Mann-Whitneyn tai Kruskal-Wallisin analyysi jatkuvien muuttujien käytettiin vertaamaan kunkin parametrin nähden CRC päällä ja mukaan sen viittaavia tekijöitä. Korrelaatio jatkuvia muuttujia analysoitiin käyttäen Pearsonin korrelaatiokerroin. Määrittää parhaan raja-arvot on jatkuvia muuttujia ennustamaan potilaan selviytymistä, maksimaalinen khiin neliö menetelmä suoritettiin käyttäen R-ohjelma (https://cran.r-project.org/). Yleinen eloonjääminen käyrät piirrettiin käyttäen Kaplan-Meier tuote-raja menetelmä ja merkitys eroja näiden käyrien määritettiin käyttäen log-rank-testi. Yhden ja usean regressioanalyysi suoritettiin käyttäen Coxin suhteellisten riskien mallia määrittämiseksi hazard ratio (t).

P

-arvot vähemmän kuin 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Kaikki tilastollinen analyysi, ilman maksimaalinen khiin neliö testi, suoritettiin IBM SPSS tilastojen 20 (Armonk, NY, USA).

Tulokset

1. Heterogeenisyys syöpään liittyvien strooman mukaan tutkittava kasvain paikkoihin

kliinis ominaisuudet kehittyneet CRC potilaita on kuvattu taulukossa 1. CRC potilaalla on synkronoitu etäpesäkkeitä oli aggressiivinen ominaisuuksia, kuten suurempi kasvaimen kokoa, kehittyneempiä pT ja pN vaihe, ja läsnäolo hermoa ja laskimoiden invaasio kuin potilailla, joilla on metachronous etäpesäkkeitä (p 0,05).

heterogeeninen arvot LVD, MVD, ja CAF alue on esitetty kuvassa 2. LVD oli korkein keskellä primäärisyövästä (mediaani, kvartiiliväli (IQR); 37,00, 10,50-81,00) kuin millään muulla sivustolla (5,00, 1,00-23,75 kehällä, 2,50, 1,00-15,00 vuonna imusolmukemetastaaseja, 3,00, 1,00 -20.00 kaukaisilla etäpesäkkeitä). MVD oli alhaisempi etäispesäkkeitä (mediaani, IQR, 641,50, 428,00-1006,75) kuin kehällä ensisijaisen syöpä (731,00, 508,25-1049,75) ja imusolmukemetastaaseja (893,50, +520,25-1275,25). Alueella käytössä valuuttalisiin oli alhaisin etäispesäkkeitä (mediaani, IQR, 0,91, 0,68-1,18) kuin millään muulla sivustolla (1,12, 0,88-1,41 keskustassa, 1,22, 0,96-1,54 periferiassa, 1.40, 1.00- 1,71 imusolmukemetastaaseja). Lisäksi strooman ominaisuudet vaihtelivat suhteessa metastaattisen elimen tutkittu. MVD ja LVD olivat korkeammat keuhkojen etäpesäkkeet kuin maksassa, vatsakalvon tai imusolmukkeiden (p 0,001; Fig. 3). Kuitenkin määrät valuuttalisiin vastasivat kesken eri metastaattinen elimissä (p = 0,180).

LVD (A), MVD (B) ja CAF alue (C) oli merkittävästi erilainen mukaan jokaisen kasvaimen sijainti.

ominaisuudet syöpään liittyvien strooman erosivat suhteen metastaattisen sivustoon. LVD (A) ja MVD (B) olivat suuremmat etäpesäketuumorikudoksen otetuista näytteistä keuhkoista kuin otetuista näytteistä muista metastaasien (p 0,001). Kuitenkin määrä valuuttalisiin ollut merkittävä eroa metastaasien (C).

Huolimatta heterogeenisyys strooman ominaisuuksista, CRC tapauksissa korkeammat LVD, MVD ja valuuttalisiin keskellä ensisijaisen syöpien oli taipumus korkeampi LVD, MVD ja valuuttalisiin kehällä (p 0,05, taulukko S1). Kuitenkin LVD keskustassa ja kehällä ensisijainen syöpä ei korreloi LVD liittyvien etäpesäkkeiden (taulukko S1). Lisäksi määrä Mikrovaskulaarinen korreloi merkitsevästi määrä valuuttalisiin (taulukko S2).

2. Kliininen merkitys syöpään liittyvien strooman kehittyneiden CRC

MVD, LVD, ja määrä valuuttalisiin läsnä jokaisessa kasvaimen sijainti verrattiin niiden viittaavia tekijöitä (taulukko 2). Laadukas CRC liittyi pienempi valuuttalisiin otetuista näytteistä Keski syöpämuodon (p = 0,041). Verrattuna synkroninen etäpesäkkeitä, potilaiden metachronous etäpesäkkeitä oli korkeampi LVD keskustassa ja kehällä ensisijaisen syövän ja oli korkeampi MVD imusolmukemetastaaseja. Useimmat potilaat, joilla metachronous etäpesäkkeitä hoidettiin adjuvanttihoitoa ennen metastasectomy. LVD ja MVD kaukaisessa etäpesäkkeitä olivat huomattavasti korkeammat potilailla, jotka olivat saaneet kemoterapiaa ennen metastasectomy kuin ne, jotka eivät (p = 0,011 ja 0,048, tässä järjestyksessä).

3. Expression menetys PTEN vuonna valuuttalisiin

PTEN ilmaistiin sytoplasmassa ja joskus tumassa sekä syövän ja ei-neoplastisia soluja tutkittiin käyttäen immunohistokemiallista määritystä. Expression of PTEN menetettiin 8 tapausta keskustassa, 2 tapausta periferiassa, 4 tapausta imusolmukemetastaaseja, ja 11 tapausta etäispesäkkeitä (taulukko S3). Kaikilla 11 etäispesäkkeitä kanssa PTEN menetys, PTEN ekspressio oli ehjä sekä keski- ja reuna primaarisen syövän hoidossa (tuloksia ei ole esitetty). PTEN menetys etäpesäkkeiden korreloi synkroninen etäpesäkkeitä (p = 0,018).

4. Syöpään liittyvän strooman ja potilaan ennustetta

Käyttäen saatua cut-off, alempi LVD, MVD ja valuuttalisiin keskustassa, LVD ja valuuttalisiin periferiassa ja MVD ja valuuttalisiin kaukaisissa etäpesäkkeitä olivat kaikki korreloi merkitsevästi alhaisemmat eloonjääminen (p 0,05; Fig. S1). Muiden viittaavia tekijöitä, synkroninen etäpesäke, vanhuuden, suuremman koon, korkea histologinen, kehittyneet pT ja pN vaiheessa ja esiintyminen hermoa hyökkäyksen liittyi huonompi ennuste (taulukko 3). Monimuuttuja Coxin regressioanalyysi, riskisuhde synkroninen verrattuna metachronous oli korkein (4.029), jolla on pienin p-arvo (p 0,001). Valuuttalisiin kaukaisilla etäpesäkkeitä, LVD ja MVD keskustassa, LVD periferiassa, ikä, ja hermoa invaasio myös itsenäisesti ennusti potilaan selviytymistä. Lisäksi menetys PTEN ilmaisun valuuttalisiin kaukaisilla etäpesäkkeitä liittyi huonompi ennuste (p = 0,042; Kuva S2), mutta ei ensisijainen syöpä tai imusolmuke etäpesäke.

Keskustelu

carcinoma solujen eri kudosten alueilla on erityispiirteitä [32]. Vuonna keskiosiin kasvain, syöpä soluja ylläpitää epiteelisolujen fenotyyppi, mutta syöpä solujen leviämisrintamassa hankkia enemmän pahanlaatuisia ja mesenkymaalisten fenotyyppi ja niiden ajatellaan olevan suurentunut vaeltavia kapasiteettia ja edistää metastaattisen sairauksiin. Nämä metastaattinen solut voivat palauttaa epiteelin fenotyyppi metastaasien [33]. Sen lisäksi, että karsinoomasolut itse, mikroympäristön on ehdotettu olevan epätasainen tietyn kasvaimen koska kasvaimen muodostumisen ja etenemisen mukaan co-evolution syöpäsolujen ja mikroympäristöihin [34]. Tämä tutkimus osoitti, että syöpään liittyvän mikroympäristölle oli myös erityispiirteitä eri alueilla. Sivustoja tutkittiin, LVD oli eniten keskellä ensisijainen syöpä. MVD oli hieman korkeampi keskellä kuin reuna-alueen primaarisen syövän hoidossa, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Mielenkiintoista, määrä valuuttalisiin kaukaisten etäpesäkkeitä oli huomattavasti pienempi kuin keskustassa ja kehällä ensisijainen syöpä. Osoitamme, että strooman microenvironment on alueellinen heterogeenisuus sisällä primaarikasvaimen ja välillä ensisijaisen sivuston ja siihen liittyvien etäpesäkkeitä. Lisäksi meidän tiedot viittaavat siihen, että strooman heterogeenisuus saattaa johtua kasvain heterogeenisuus. Siksi olisi hyödyllistä tarkastella sekä tukikudosten ja kasvainsolun heterogeenisuus hallitsemiseksi CRC potilaille parempi.

Arvioimme MVD, LVD, ja määrä valuuttalisiin metastaattisessa kudoksissa eri elinten kuten maksan, keuhkojen , vatsakalvon kylvö, kaukainen imusolmukkeet, ja munasarja. Metastaattisen elimet selvitimme, sekä LVD ja MVD olivat korkeimmat keuhkojen. Edellisessä tutkimuksessa

KRAS

discordance oli myös merkitsevästi suurempi Hyväksytty keuhkoetäpesäkkeet kuin muissa Hyväksytty metastaattisen elimet [35]. Taustalla olevaa mekanismia ei tiedetä. Voi olla, että ensisijainen CRC korkea LVD ja MVD on taipumus tuottaa keuhkojen etäpesäkkeet; kuitenkin, tuloksemme osoittivat, että LVD ja MVD keskellä ja kehällä ensisijaisen syövät olivat alhaisempia potilailla, joilla keuhkometastaasien (tuloksia ei ole esitetty). Vaihtoehtoisesti, se voi johtua siitä, että fysiologiset ominaisuudet metastaattisen elinten, vuorovaikutukset syöpäsoluja ja mikroympäristön sisällä metastaattinen elimen tai ominaisuuksia syövän solukloonien altis keuhkojen etäpesäkkeiden. Kuitenkin tekniset tai otantavirheet voi myös olla mahdollista, mikä edelleen laajoja tutkimuksia edellytetään.

Vaikka lukuisat tutkimukset ovat pyrkineet osoittamaan, yhdistyksen välillä kasvaimen mikroympäris- ominaisuuksien ja selviytymistä, ennustetyöväline vaikutukset MVD ja LVD ovat yhä kiistanalainen. Joissakin tutkimuksissa on esitetty, että aktiivinen angiogeneesiä ja imusuonten edustaa korkea MVD ja LVD liittyvät huonoon ennusteeseen ja aggressiivinen ennusteeseen viittaavia tekijöitä [36], [37]. Viimeaikaiset meta-analyysi osoitti, että LVD oli merkitsevästi yhteydessä tautivapaan elinajan, mutta ei eloonjäämiseen [38]. Muut tutkimukset ovat raportoineet ole tilastollista merkitystä MVD ja LVD eloonjäämiseen [39]. Prall et ai. on ilmoittanut, että korkea MVD ja LVD liittyvät paremmat selviytymisen peräkkäinen ja maksametastaaseista [40]. Tuloksemme perustuivat joilla on pitkälle edennyt sairaus kaukaisiin etäpesäkkeitä ja osoitimme, että korkea MVD ja LVD liittyivät parantunut selviytymistä. Tämä saattaa johtua siitä, kaikki tämän tutkimuksen potilaiden oli vahvistettu olevan kaukainen etäpesäke ja microvasculatures voi vaikuttaa jopa toimituksen kemoterapeuttisen lääkkeen kasvaimeen. Kuitenkin meidän tutkimus oli joitakin rajoituksia kannalta selviytymisen analyysin. Me otettiin CRC potilaalla, joiden kirurgisesti resektoitiin syöpä kudoksiin sekä primaareja kasvaimia ja vastaavia etäpesäkkeitä. Ei kaikki kehittyneet CRC Metastasoivassa sairauksia olivat mukana ja pitkälle edenneiden ei ilmoittautunut koska niiden toimimattomuus. Siksi tunnistamaton harhat voinut vaikuttaa meidän selviytymisen tuloksia.

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet anti-kasvaimia aiheuttavasta vaikutuksesta fibroblastien [20], [21]. On kuitenkin tullut selväksi, että valuuttalisiin edistää etenemistä syövän ja prognostiset merkitys erilaisten syöpien myös on esitetty [41], ja lisäksi useat tutkimukset ovat havainneet geneettisiä muutoksia valuuttalisiin [26], [27]. PTEN menetys valuuttalisiin on havaittu rintasyövän sekä varoituksia yhdistys on ehdotettu [27], [28]. Havaitsimme PTEN menetys valuuttalisiin CRC potilaiden ja sitä havaittiin useammin vastaavassa etäispesäkkeitä. On ehdotettu, että valuuttalisiin, ei ainoastaan ​​syöpäsolut, ovat muuttaneet geenin ilmentymistä. Lisäksi menetys PTEN ilmentymisen valuuttalisiin kaukaisten etäpesäkkeitä korreloi merkitsevästi potilaiden selviytymiseen. Tietääksemme nämä ovat ensimmäiset tulokset osoittavat PTEN menetys valuuttalisiin CRC potilailla. Vaikka lisää tutkimusta tarvitaan, odotamme, että se voisi olla ennustetekijä CRC potilailla.

Meidän suuri kohortti kehittyneitä CRC potilaalla on synkronoitu ja metachronous etäinen etäpesäke, osoitimme alueellinen heterogeenisuus strooman microenvironment tekijöiden mukaan kasvaimeen sijainti. Määrä Mikrovaskulaarinen mitattuna LVD ja MVD oli myös heterogeeninen suhteessa metastaattisen elimen tutkittu. Cox regressioanalyysi, keskus LVD ja MVD, reuna LVD ja valuuttalisiin kaukaisissa etäpesäkkeitä oli itsenäisesti liittyy potilaiden ennusteeseen lisäksi synkroninen etäpesäkkeiden, ikä, ja hermoa hyökkäystä. Heterogeenisyys microenvironment, paitsi syöpäsolujen, on ehdotettu vaikuttavan kasvaimen heterogeenisuus ja biologinen monimutkaisuus, joten sitä olisi pidettävä hallinnassa CRC potilailla. Lisäksi tuloksemme osoittivat, että PTEN ilmentyminen muuttunut valuuttalisiin of kulutustarviketta, viittaa siihen, että valuuttalisiin saattanut muuttunut geenien ilmentyminen ja aktiivinen rooli syövän etenemiseen.

tukeminen Information

Kuva S1.

prognostisia yhdistys strooman ominaisuuksia kuin se koskee kasvaimen sijainti. Analyysi suoritettiin käyttäen cut-off-arvot on saatu maksimaalinen khiin neliö menetelmiä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0091811.s001

(TIF) B Kuva S2.

Edustavia PTEN-vasta värjäykset peruskudoksen solujen ja ennustetekijöiden yhdistys PTEN ilmaisua. (A) Ehjä ilmentymä PTEN vuonna valuuttalisiin (x 400) ja (B) menetys PTEN ilmentymisen valuuttalisiin (x 400). (C-F) Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyriä keskustasta (C) ja reuna-(D) primaarisen kasvaimen, imusolmukemetastaaseja (E), ja etäispesäkkeitä (F) mukainen CAF PTEN ilmentymisen tila.

Doi : 10,1371 /journal.pone.0091811.s002

(TIF) B Taulukko S1.

Pearsonin korrelaatiokertoimet keskuudessa keskus, periferia, imusolmuke etäpesäke ja kaukana etäpesäkkeitä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091811.s003

(DOCX) B Taulukko S2.

Korrelaatiokertoimet välillä valuuttalisiin ja LVD tai MVD.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091811.s004

(DOCX) B Taulukko S3.

PTEN ilmentyminen valuuttalisiin ja ennusteeseen viittaavia tekijöitä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091811.s005

(DOCX) B