Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

eturauhasen antigeenin (PSA) testaus on laajalti hyväksytty seulontamenetelmä eturauhassyövän, mutta alhainen spesifisyys kynnysten antaa hyvän herkkyys. Aiempi tutkimus tunnistanut neljä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t), jotka pääasiallisesti liittyy kiertävän PSA-arvot sen sijaan eturauhassyövän riskiä (

TERT rs2736098

,

FGFR2 rs10788160

,

TBX3 rs11067228

,

KLK3 rs17632542

). Poistaminen geneettinen osuus PSA-pitoisuudet voivat parantaa kykyä jäljellä biologisesti määrätty vaihtelu PSA erottamaan korkean ja matalan riskin etenemisen sisällä miesten tunnistaa eturauhassyövän. Me tutkimme, onko sisältää tietoa PSA-SNP parantaa syrjintään aikaan yhdellä PSA kynnys miehillä nosti PSA-arvot.

Materiaalit ja menetelmät

Miesten PSA välillä 3-10ng /ml ja histologisesti-vahvistivat eturauhassyövän luokiteltiin suuren tai alhaisen riskin etenemisen (alhainen riski Gleason score≤6 ja vaihe T1-T2a; korkean riskin: Gleason pisteet 7-10 tai vaihe T2C). Käytimme yhdistetty geneettinen vaikutus neljän PSA-SNP laskea geneettisesti korjattu PSA riskiluku. Laskimme käyrän alapuolisen alueen (AUC) määrittääkseen, kuinka hyvin geneettisesti korjattu PSA riski tulokset erottaa miehet on suuri riski taudin etenemiseen alhaisen riskin miehillä.

Tulokset

Analyysi sisältää 868 miehiä eturauhassyöpä (Alhainen riski: 684 (78,8%), korkea riski: 184 (21,2%)). Vastaanotin toimii (ROC) käyrät osoittavat, että myös 4 PSA-SNP ei paranna suorituskykyä mitattuna PSA seulontatyökaluna korkean /alhaisen riskin eturauhassyövän (mitattuna PSA taso AU C = 59,5% (95% CI: 54,7, 64.2) vs lisäksi myös tietoja 4 PSA-SNP: AUC = 59,8% (95% CI: 55.2,64.5) (p-arvo = 0,40)).

Johtopäätös

osoittaa, että geneettisesti korjaamalla PSA yhdistetyn geneettinen vaikutus neljän PSA-SNP, ei parantunut syrjintää korkean ja matalan riskin miesten eturauhassyövän kanssa nosti PSA-arvot (3-10ng /ml). Replikointi ja saada tarkempia arvioita vaikutuksista 4 PSA-SNP ja muita variantteja liittyvät PSA-tasoihin eikä eturauhassyöpää voitaisiin saada myöhemmin GWAS suuremmista tulevaisuudentutkimusta.

Citation: Gilbert R, Martin RM Evans DM, Tilling K, Davey Smith G, Kemp JP, et ai. (2015) Sisältää tiedossa geneettisiä variantteja ei paranna tarkkuus PSA testaus tunnistaa korkean riskin Eturauhassyöpä on Biopsia. PLoS ONE 10 (10): e0136735. doi: 10,1371 /journal.pone.0136735

Editor: Neal Shore, Carolina Urologiset Research Center, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 16 joulukuu 2014; Hyväksytty: 24 heinäkuu 2015; Julkaistu: 02 lokakuu 2015

Copyright: © 2015 Gilbert et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: RG on vastaanottaja Cancer Research UK Population Research Postdoctoral Fellowship (C31211 /A15194). Tutkimus tukee Britannian National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment (HTA) ohjelma, HTA 96/20/99; ISRCTN20141297. Rahoituslähde ollut rooli suunnittelussa, tutkimuksen tekeminen, keruu, hallinta, analysointi ja tulkinta tai valmiste, selostukset, tai hyväksyntää artikkelin. Integroiva Epidemiology Unit tukevat Medical Research Council ja Bristolin yliopistosta. NIHR Bristol Nutrition Biomedical Research Unit rahoittaa National Institute for Health Research (NIHR) ja on kumppanuus yliopistollisen sairaalan Bristol NHS Foundation Trust ja Bristolin yliopistosta. Tekijät haluavat tunnustaa Cancer Research UK apuraharahoitusta maatalouspolitiikan (Cluster satunnaistetussa tutkimuksessa PSA testaus Eturauhassyöpä) tutkimuksessa (C11043 /A4286, C18281 /A8145, C18281 /A11326 ja C18281 /A15064) ja oheispalvelujen epidemiologisten data NHS R 10 ng /ml ei havaittu eturauhassyöpä sextant koepala [4], kun taas 63 % miehistä eturauhassyövän ja 41% miehistä, joiden välissä on korkealuokkaisesta syöpä (Gleason score≥7), oli PSA 3 ng /ml [5]. Tulokset Eturauhassyöpä Prevention Trial havaittu, että PSA kynnys 1.1ng /ml saavuttamiseksi vaadittiin herkkyys on 83,4%, mutta hinta väärien positiivisten osuus 61,1% (eli spesifisyys = 39,9%) [6] . Miehillä, joilla Gleason arvosana ≥7 (vs. miehet Gleason luokka 7 tai ei syöpä), PSA kynnys 3.1ng /ml antoi herkkyys 57,6% ja spesifisyys 82,3%. Parantaminen tulkinta mitattuna PSA tasot voivat parantaa kliininen hyöty testin säästää jotkut miehet invasiivisia tarpeettomia koepaloja samalla varmistetaan, että miehillä, joilla on suuri riski eturauhasen syöpiä tunnistetaan ja tarjotaan hoitoa asianmukaisesti.

Yksi mahdollinen lähestymistapa parantaa herkkyys ja spesifisyys PSA testaus kun identifiying eturauhasen syöpien riski on suuri etenemisen niiltä vähäinen riski on sisällyttää tietoa geneettisiä variantteja. Peritty tekijät uskotaan osuus 40-45%: n vaihtelua PSA tasolla, vaikka nämä tekijät ovat suurelta osin tuntemattomia [7,8]. Gudmundsson [9] tunnistanut neljä SNP jotka pääasiassa liittyvät PSA-arvot sen sijaan eturauhassyövän riskiä genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) seerumin PSA tasoilla Icelandic men ei diagnosoitu eturauhasen syöpä (PSA-SNP:

TERT rs2736098

,

FGFR2 rs10788160

,

TBX3 rs11067228

,

KLK3 rs17632542

). Miehet, jotka toteutetaan suuri määrä PSA-SNP-alleelien, jotka lisäävät PSA tasot pidettiin geneettisesti ”korkea” PSA tuottajat, kun taas ne, jotka kantoivat laski luvut olivat geneettisesti ”alempi” PSA tuottajia. He ehdottivat, että käyttämällä yhdistetty vaikutus näiden PSA-SNP geneettisesti oikea mitattuun PSA saattaa parantaa suorituskykyä PSA seulontatyökaluna korkean riskin eturauhassyövän.

Nykyisen julkaisun tarkoituksena tutkia, onko neljä PSA- SNP voi parantaa herkkyyttä ja spesifisyyttä PSA testaus tunnistettaessa eturauhassyöpä ja suuri verrattuna vähäinen riski etenemisen miehillä nostettuna PSA tasolla. Keskitymme miehiä nostettuna PSA välillä 3-10ng /ml, jossa spesifisyys on alhainen ja onko koepalan voidaan välttää näillä miehillä on kliinisesti epävarma. Olemme mukana miesten PSA 3-10ng /ml, joka oli histologisesti varmennettu eturauhassyövän saatuaan koepala suuresta UK laajuinen väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa (sisäkkäin asia löytää vaihe Eturauhassyöpä testaus syövän ja hoito (Suojaa) satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa) [10,11]. Ensiksi testasimme ovatko aiemmin raportoitu assosiaatiot PSA-SNP ja PSA-tasot, tunnistettu miehiä, jotka eivät olleet diagnosoitu eturauhasen syöpä, näkyisi meidän miehiä, jotka ovat diagnosoitu eturauhassyöpää. Toiseksi oletettu, että miehet, joilla on geneettisesti ”korkea” PSA ovat vähemmän todennäköisesti suuren riskin (vs pieni riski) eturauhassyövän niiden korkea PSA ei ole täysin johtuu läsnäolo eturauhassyövän. Kolmanneksi käyttää yhdistettyä geneettinen vaikutus neljän PSA-SNP geneettisesti oikea PSA taso, ja hypoteesin, että tämä korjataan taso olisi tunnistaa paremmin eturauhasen syöpiä suuri riski etenemistä verrattuna alhainen riski kuin tavallinen yhden PSA kynnys (PSA ≥3ng /ml). Neljänneksi, tutkimme paransi enemmän tunnistamisessa korkea (vs matala) riski eturauhasen syöpiä voitaisiin saavuttaa sisällyttämällä molemmat geneettiset korjaaminen PSA tasoilla ja yhdistetty vaikutus riskin variantteja ajatellaan liittyvän aggressiivinen (vs veltto) eturauhassyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Osallistujat

tutkimus sisäkkäin Monikeskustutkimusta satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa hoitoja paikallinen eturauhassyöpä: eturauhasen testaus syöpä ja hoito (Suojaa) tutkimus (UK National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment (HTA) ohjelma; ISRCTN 20141297) [10-12]. Aikana rekrytointi suojella vuosien 2001 ja 2009 yli 100000 vuotiaat miehet 50-69 vuotta at 337 yleisiä käytäntöjä yhdeksän UK keskuksissa (Birmingham, Bristol, Cambridge, Cardiff, Edinburgh, Leeds, Leicester, Newcastle, Sheffield) tarjottiin PSA testi lähiyhteisön ”eturauhasen check klinikka”, ja ne, joilla kohonneet (≥ 3 ng /ml) tarjottiin diagnostinen biopsia. Havaitut olivat histologisesti varmistettuja, kliinisesti lavastettu ( ”paikallinen”: T1-T2; ”paikallisesti edennyt”: T3-T4) [13], ja Gleason lajitellut.

Miesten sisällytettiin nykyiseen tutkimukseen, jos he oli nostettu PSA (välillä ≥3ng /ml ja 10 ng /ml), saatavilla olevat tiedot asiaan SNP ja positiivinen biopsia tulos kirjataan vaiheessa tai Gleason. Men vaiheen T3-T4 jätettiin, kuten vaiheessa havaitaan kliinisesti ja nämä miehet lähetetään koepala riippumatta geneettistä korjausta. Men luokiteltiin suuren tai alhaisen riskin etenemisen mukaan niiden Gleason pisteet ja vaihe (Alhainen riski Gleason pisteet ≤6 ja vaihe T1-T2a; Korkean riskin: Gleason pisteet 7-10 tai vaihe T2C. Jos miehet puuttui vaiheessa meidän käytetyt Gleason vain). Vain henkilöillä, jotka Itseidentifioituneempana valkoisina sisällytettiin (99% Protect kohortin). Virtaus osallistujien on esitetty S1 Fig.

genotyypin vuonna suojella

SNP relevantteja nykytilanteen analyysi saatiin genominlaajuisten genotyypin Protect, suoritettiin 3390 yksilöiden Centre National de Génotypage, Evry, Ranska, käyttämällä Illumina Human660W-Quad_v1_A paneelit (Illumina, Inc., San Diego, CA) [14]. Laadunvalvontaa prosessin tehnyt ennen imputointia ulkopuolelle yksilöiden perusteella seuraavasti: sukupuoli epäsuhta, minimaalinen ( 0,325) tai liiallinen heterotsygotian ( 0,345), suhteettoman suurista yksittäisistä puuttuvien ( 3%), arvoituksellinen relatedness mitattuna osuus identiteetin syntyperää (IBD 0,1). Loput yksilöt arvioitiin näyttöä väestön jaottelu moniulotteinen skaalaus analyysin ja verrattiin HapMap II (release 22) eurooppalaista syntyperää (CEU), Han-kiinalaisia ​​(CHB), Japani (JPT), ja joruba (YRI) viite väestö; henkilöiden osalta, Euroopan syntyperää poistettiin. SNP vähäisellä alleelin taajuus alle 1%, puhelu nopeus 95% tai näyttöä rikkomisesta Hardy-Weinberg tasapaino (P 5 * 10

-7) heitettiin pois. Autosomissa genotyyppisen tiedot olivat myöhemmin laskennalliset käyttämällä Markovin ketju haplotyping ohjelmisto (MACH v.1.0.16 [15]) ja vaiheittainen haplotyyppi tietoja CEU yksilöitä (HapMap julkaisu 22, vaihe II NCBI B36, dbSNP 126), joka on puhdistettu aineisto on 3186 yksilöiden ja 514432 peittyvästi SNP. Sen jälkeen syytöksensä kaikki SNP kanssa osoitus huonosta imputoinnin laatu (r

2 hattu 0,30) poistettiin. X-kromosomi yhtiöveron tehtiin puhdistettu aineisto on 3186 yksilöiden ja 10092 X-kromosomi SNP käyttäen MACH v.1.0.16 ja MiniMac v 4.4.3, yhdessä vaiheittain haplotyyppi tietoja CEU yksilöitä (HapMap 3 julkaisu 2, NCBI B36, dbSNP 126). Genotyyppien tarkastettiin poikkeamisen Hardy-Weinberg tasapaino käyttäen hwsnp toiminto toteutetaan Stata (Stata Corporation, College Station, Texas).

Jokainen SNP genotyyppi merkittiin 0, 1 tai 2 riippuen määrä riskin alleelit yksittäisten kantaa. Tiedot neljästä SNP pääasiallisesti liittyvät PSA-arvot sen sijaan eturauhassyövän riskiä (PSA-SNP:

TERT

5p15.33

rs2736098

,

FGFR2

10q26. 12

rs10788160

,

TBX3

12q24.21

rs11067228

,

KLK3

19q13.33

rs17632542

) kytkettiin tutkimuksen ominaisuudet mukana aiheista.

arviointi Geneettisesti Korjattu PSA riski tulokset.

Laskimme yhdistetyn geneettinen vaikutus kertomalla suhteellinen vaikutus koot perustuvat julkaistuihin kertoimia kunkin neljän PSA -SNPs islantilainen löytö väestöstä [9], kukin sisällytetty teho 0,1 tai 2 lukumäärästä riippuen riskin alleelien (0,1,2) kunkin SNP suorittaa yksittäisen. Ei ihminen meidän tiedot oli 0 riski alleelia SNP

rs17632542

. Tämän huomioon ottamiseksi laskettaessa yhdistetään geneettinen vaikutus, SNP

rs17632542

sisällytettiin valtaa 0 jos miehellä oli 1 kopio Riskimuodon ja valtaa 1 jos miehellä oli 2 kopiota. Nousu PSA kohden alleeli (%) määritettiin aiemman GWAS perustuu Islannin tietoja [9]:

rs2736098

-A 10,5%;

rs10788160

-A 10,2%;

rs11067228

-A 8,3%;

rs17632542

-T 39,1%; jolloin suhteellinen alleelinen vaikutukset 1,11, 1,10, 1,08, ja 1,39 vastaavasti. Yritimme vahvistaa nämä suhteelliset alleeliset vaikutukset nykyisessä tietojen osana analyysiä. Geneettisesti korjattu PSA riskiluku, mukaan lukien tiedot 4 PSA-SNP, arvioitiin mitattuna PSA miinus yhdistetyn geneettinen vaikutus 4 PSA-SNP joissa suurempi pistemäärä osoittaa, että ihminen on PSA, joka on suurempi kuin voidaan ennustaa hänen genotyypit. Toisin sanoen,

Geneettisesti korjattu PSA riskiluvun = PSA – (

rs2736098

i *

rs10788160

j *

rs11067228

k *

rs17632542

l) B

jossa i, j, k = 0,1,2 ja l = 0,1 lukumäärästä riippuen riskin alleelien (0 , 1,2) kunkin SNP kuljettaa yksityishenkilön SNP

rs2736098

(i),

rs10788160

(j),

rs11067228

(k) ja

rs17632542

(l) vastaavasti.

lukien yhdistetty vaikutus eturauhassyövän riskiä variantteja.

selvitti lisäksi myös vaikutusta 10 SNP aiemmissa GWAS liittyvän aggressiiviseen eturauhassyöpä voisivat parantaa kykyä erottaa korkean ja matalan riskin eturauhassyövän. 10 SNP ja niihin liittyvät vaikutukset ovat:

ATP5SL /CEACAM21 rs11672691

: OR per G-alleelin kasvu = 1,12 (aggressiivinen tapausta vs. kontrollit) [16];

TNRC6 rs11704416

OR per G-alleelin = 0,94 (aggressiivinen vs valvonta) [16];

17p12 rs4054823

OR per T-alleelin = 1,13 (aggressiivinen vs. ei-aggressiivinen) [17];

10q21

.

12 rs10788165

: OR TT vs GG /GT = 1,34 (aggressiivinen vs valvonta) [18];

10q21

.

12 rs10749408

OR TT vs CT /CC = 1,26 (aggressiivinen vs valvonta) [18];

10q21

.

12 rs11199874

tai GG vs AG /AA = 1,42 (aggressiivinen vs valvonta) [18];

15q21

.

1 rs4775302

OR AG /AA vs GG = 1,41 (aggressiivinen vs valvonta) [18];

15q21

.

1 rs1994198

OR TT /TT vs CC = 1,34 (aggressiivinen vs valvonta) [18];

DAB2IP rs1571801

OR AC /CC vs AA = 1,36 (aggressiivinen vs valvonta) [19];

HERC2 rs6497287

OR TC /CC vs TT = 1,46 (aggressiivinen vs valvonta) [20]. Yhdistetyt geneettinen vaikutus laskettiin kertomalla suhteellinen vaikutus koot kunkin viiden SNP: iden, jotka perustuvat julkaistuihin kertoimien lukumäärästä riippuen riskin alleelien (0,1,2) kunkin SNP suorittaa yksittäisen.

väestö ositus.

top 10 pääkomponentit (PC: t), jotka kuvastavat väestön geneettisen rakenteen arvioitiin mukaan Price et al [21] päässä genominlaajuisia SNP genotyyppi ja puhdistaa edellä kuvatulla tavalla. Kaikki 10 PC sisällytettiin kovariantteja sisään regressiomalleja tilille sekoittavia väestön kerrostuneisuus tarvittaessa.

Tilastollinen analyysi

PSA SNP, PSA ja Eturauhassyöpä Risk.

aiemmin julkaistut yhteenliittymät PSA SNP kanssa PSA tasolla miehillä eturauhassyövän tutkittiin käyttäen lineaarista regressiota tutkia yhdistys PSA yksittäisten SNP sisällä miesten kohollaan PSA, lasketaan per alleelin vaikutus yleistä ja ositettu mukaan korkea tai matala riski etenemisen, ikä-, tutkimuskeskuksen ja väestön kerrostumista. Osuus ominaisuuden vaihtelua (R-squared) ja F tilaston laskettiin oikaisemattomista lineaarisen regressiomallien merkkinä siitä, kuinka paljon vaihtelua PSA selittyy kunkin SNP.

Onko miesten ”geneettisesti ”korkea PSA, jotka perustuvat julkaistuihin kertoimiin [9], olivat todennäköisemmin on alhainen (vs korkea) riski eturauhassyövän tutkittiin käyttäen logistista regressiota, kontrolloiden ikää, tutkimuskeskuksen ja väestö kerrostuneisuus, arvioida kertoimet suhde (OR) ja 95 % luottamusväli (CI) määrällisesti yhdistysten SNP eturauhassyövän (korkea vs alhainen riski). SNP sisällytettiin yhtenä variantit ja vaikutuksia arvioitiin kohti muutosta alleelin.

arviointi Geneettisesti Korjattu PSA riski tulokset.

Käytimme vastaanotin toimii (ROC) käyriä ja laski AUC (AUC) arvioimaan kyky geneettisesti korjattu PSA riski tulokset erottamaan korkean ja matalan riskin eturauhassyöpä verrattuna mitattuna PSA.

lukien yhdistetty vaikutus eturauhassyövän riskiä variantteja.

arvioimme posterior todennäköisyys mies, jolla on suuri riski eturauhassyöpä olevan etukäteen kertoimella mies ottaa eturauhassyöpä antanut mitattuna PSA ja ikä, kerrottuna uskottavuussuhde (LR) geneettisesti korjattu PSA riskiluku laskettuna herkkyys /(1-spesifisyys). Uskottavuussuhde käytettiin määrittämään, onko lisäämällä SNP hyödyllisesti muuttaa todennäköisyys, että ihminen on korkea (vs matala) riski eturauhassyöpään. Todennäköisyys suhde lähellä yhtä osoittaa, että sisällyttämällä geneettisiä variantteja ei paranevan ennen testiä todennäköisyydet, joilla on korkea (vs matala) riski eturauhassyöpään. Laskimme neljä todennäköisyys tunnusluvut: (i) mitattuna PSA; (Ii) 4 PSA-SNP perustuvat julkaistuihin kertoimiin [9]; (Iii) 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP perustuvat julkaistuihin kertoimiin; ja (iv) sekä (ii) ja (iii). Herkkyys on vahvistettu 90% ja vastaava spesifisyys arvioitiin ROC käyrät.

herkkyysanalyysi.

Herkkyysanalyysit tehtiin tarkastelemalla vaikutusta (i) kerrostamiselintä iän ( 65 vuotta ≥65 vuotta); (Ii) mukaan lukien ylimääräiset SNP havaittu olevan vähemmän voimakkaasti yhteydessä PSA samassa GWAS josta 4 PSA-SNP tunnistettiin. Katselimme myös vaikutusta 4 PSA-SNP erikseen, sen sijaan, että yhdistetty vaikutus kaikkien 4 PSA-SNP. Tutkimaan vaikutusta käyttäen vaikutuksen arvioiden lasketaan sisäisesti sijaan käyttämällä julkaistua kertoimia, me asennettu neljä logistinen regressio malleja, joilla on suuri /alhainen riski, koska lopputulos ja laskettu AUC kunkin mallin: Malli 1: mitattu PSA vain; malli 2: mitattu PSA ja 4 PSA-SNP; malli 3: mitataan PSA ja 5 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP; ja malli 4: mitattu PSA, 4 PSA-SNP ja 5 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP. Olemme toistaneet analyysi vertailemalla erittäin korkealaatuista (≥8) versus erittäin huono laatu (5-6), koska arvosana 7 on sekoitus aggressiivisemman (Gleason pisteet 4 + 3) ja vähemmän aggressiivisia (Gleason pisteet 3 + 4) syöpiä. Olemme myös toisti analyysin lisäksi myös miehiä, jotka olivat järjestetään niin T3-T4 korkean riskin ryhmään.

Analyysit tehtiin Stata 13 (StataCorp, 2013. College Station, TX). Kaikki testit tilastollisen merkityksen olivat kaksipuolisia. Kaikki miehet toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen sisällyttämistä tutkimukseen. Trent Monikeskustutkimuksessa Research eettisen komitean (Koy) hyväksyi Protect tutkimus (Koy /01/4/025) ja siihen liittyvä kehote tutkimuksen, jossa kerätään biologisen materiaalin (Koy /01/4/061).

Tulokset

Ominaisuudet men mukana

analyysi sisältää 868 miestä kohollaan PSA (≥3ng /ml ja 10 ng /ml) ja histologisesti varmennettu eturauhassyöpä, joka oli saatavilla olevia tietoja 4 PSA-SNP ( 828 (95,4%) paikallinen (T1: 637, T2: 191), 40 (4,6%) puuttuu vaiheessa; 684 (78,8%) huonolaatuisen, 184 (21,2%) korkea-asteen; alhainen riski: 684 (78,8%) high riski: 184 (21,2%)).

keski-ikä on korkea riski miehillä oli 63,1 vuotta ja alhaisen riskin miehillä oli 62,4 vuotta (p-for-ero = 0,08). Tarkoittaa mitattu PSA 4.9ng /ml (SD 1,7). Keskimääräinen PSA taso miehillä, joilla on suuri riski syövän oli suurempi kuin alhaisen riskin (5.4ng /ml vs. 4.8ng /ml, p 0,001). Ei ollut merkittäviä eroja muissa lähtötilanteesta (S1 taulukko).

PSA SNP, PSA tasot ja Eturauhassyöpä Risk

Ei ollut vakuuttavaa näyttöä siitä, että yhdistysten neljä PSA-SNP: iden kanssa PSA aiemmin raportoitu miehillä eturauhassyövän, toistettiin miehillä koholla PSA (3-10ng /nL) ja eturauhassyövän: yksikään neljästä PSA-SNP: t olivat yhteydessä PSA miehillä ositettu syöpäriski (korkea tai matala riski etenemistä) (taulukko 1). Noin 2,4% vaihtelua PSA tasoilla miesten riski on suuri etenemisen selittyy lukien kaikki neljä PSA-SNP samanaikaisesti, ja 0,9% sisällä miehillä riski on pieni etenemisen.

rs17632542

, oli jonkin verran näyttöä siitä, että miehet ”geneettisesti” korkea PSA eli oli 1 tai 2 kappaletta T-alleelin lisääntymiseen liittyvien PSA, oli vähentynyt eturauhassyövän riskiä on suuri riski taudin etenemiseen (

rs17632542

-T: OR per alleeli 0,62, CI: 0.38,1.00). Ei ollut vakuuttavaa näyttöä siitä, että muut kolme SNP liittyivät eturauhassyöpä ja suuri riski etenemistä verrattuna alhaisen riskin (taulukko 2). Ei ollut todisteita siitä, että kymmenen aggressiivinen eturauhassyöpä SNP liittyivät eturauhassyöpä ja suuri riski etenemistä verrattuna alhaisen riskin (taulukko 2).

Geneettisesti Korjattu PSA riskitestilomakkeeseen

mediaani määrä ”korkea PSA” alleelit poikki 4 PSA-SNP oli 4 (vaihteluväli 1-8). Keskimääräinen PSA miehillä, joilla on 4-alleelit oli 4.9ng /ml (taulukko 3). Keskiarvo ja alue geneettisesti korjattu PSA riskiluku oli 3,2 (0.8,8.3), jossa korkeampi pistemäärä osoittaa, että ihminen on PSA, joka on suurempi kuin mitä voidaan ennustaa hänen genotyypit. Histogrammit verrataan geneettisesti korjattu PSA riskiluku tapahtua julkaistujen kertoimien osoita mitään eroa miesten korkean ja matalan riskin etenemisen (kuvio 1).

histogrammien geneettisesti korjattu PSA riskiluku, mukaan lukien tiedot 4 PSA-SNP tapahtua julkaistujen kertoimia, stratifioituna huipulla vähäinen etenemisen osoita mitään eroa miesten korkean ja matalan riskin etenemisen.

ROC käyrät osoittavat, että myös 4 PSA-SNP käyttäen julkaistu kertoimia ei paranna suorituskykyä mitattuna PSA välineenä tunnistaa korkean riskin eturauhassyövän (mitattuna PSA taso AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2) vs geneettisesti korjattu PSA riski tulokset käyttäen 4 PSA-SNP: AUC = 59,8 % (95% CI: 55.2,64.5) (p-arvo = 0,40)) (kuvio 2). Jotta herkkyys 90%, ROC käyrä arvioi vastaavan spesifisyys on 0,14 mitattuna PSA ja 0,13 geneettisesti korjattu PSA riski tulokset käyttäen 4 PSA-SNP (p-for-ero = 0,83). Tämä vastaa tarjosin koepala kaikille ihmisille, joilla on mitattava PSA 3.3ng /ml (herkkyys = 90,2%, spesifisyys = 14,2%).

ala käyrän alla (AUC) verrataan mitatun PSA, geneettisesti korjattu PSA riskiluku perustuu 4 PSA-SNP tapahtua julkaistujen kertoimia ja PSA riskiluvun korjattuna sekä 4 PSA-SNP ja 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP käyttäen julkaistuja kertoimia.

lukien yhdistetty vaikutus eturauhassyövän riski variantteja

ROC käyrät osoittavat, että lisäksi myös 10 PSA-SNP ei paranna suorituskykyä mitattuna PSA välineenä tunnistaa korkean riskin eturauhassyövän (mitattuna PSA taso AUC = 59,5% (95% CI: 54,7 , 64,2) vs lisäksi, mukaan lukien 4 PSA-SNP: iden ja 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP: AUC = 60,1% (95% CI: 55.5,64.9) (p-arvo = 0,43)) (kuvio 2). Jotta herkkyys 90%, mikä vastaa spesifisyys ja todennäköisyys tunnusluvut olivat: (i) mitattuna PSA: spesifisyys = 14,2%, LR = 1,05; (Ii) 4 PSA-SNP: spesifisyys = 13,3%, LR = 1,04; (Iii) 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP: spesifisyys = 5,8%, LR = 0,96; ja (iv) sekä (ii) ja (iii): spesifisyys = 16,8%, LR = 1,08.

herkkyysanalyysi

kerrostetaan analyysissä iän ( 65 vuotta, ≥65 vuotta) ei parantanut suorituskykyä mitataan PSA tai geneettisesti korjattu PSA riski tulokset välineenä tunnistaa korkean riskin eturauhassyövän (mitattuna PSA taso: AUC miehillä 65 vuotta = 57,8% (95% CI: 51.7,63.9), AUC miehillä ≥65 vuotta = 61,2% (95% CI: 53.7,68.7), p-for-ero = 0,49; geneettisesti korjattu PSA riskiluvun käyttäen 4 PSA-SNP: miehillä 65 vuotta = 58,0% (95% CI: 51,9, 64,1), AUC men≥65 vuotta = 62,0% (95% CI: 54.6,69.4), p-for-ero = 0,41). Lisättäisiin SNP liittyy PSA ei parantanut mallia ja niin ei käsitellä enempää (tuloksia ei esitetä). Sisältää 4 PSA-SNP yksilöllisesti ei paranna suorituskykyä (

rs2736098

: AUC = 59,6% (95% CI: 54.8,64.3);

rs10788160

: AUC = 59,4% (95% CI : 54.7,64.2);

rs11067228

: AUC = 59,3% (95% CI: 54.5,64.0);

rs17632542

: AUC = 59,9% (95% CI: 55.2,64.6)) .

käyttämällä ROC käyrät arvioida erottelukykyä 4 mallia käyttäen sisäistä vaikutus arvioita (kuten herkkyysanalyysi sijaan käyttämällä julkaistua kertoimia) osoitti, että lisäksi lisäämällä vaikutus 4 PSA-SNP (malli 2), 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP (malli 3) ei paranna suorituskykyä mitataan PSA yksinään (malli 1), kun tunnistetaan suuri riski eturauhassyövän alkaen alhainen riski malli 1 AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2), malli 2 AUC = 62,0% (95% CI: 57.5,66.5), malli 3 AUC = 61,7% (95% CI: 57.0,66.3). P-for-ero verrattaessa malli 2 malli 1 = 0,11 ja malli 3 malli 1 = 0,16). Lisäksi lisäämällä yhdistetty vaikutus 4 PSA-SNP ja 10 aggressiivinen eturauhassyöpä SNP (malli 4) ei hieman parannella suorituskykyä mitataan PSA yksinään (malli 1), kun tunnistetaan suuri riski eturauhassyövän alkaen alhainen riski malli 1 AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2), malli 4 AUC = 63,6% (95% CI: 59.1,68.1). P-for-ero verrattaessa malli 4 malli 1 = 0,03).

Toistamalla analyysi vertailemalla erittäin korkealaatuista (≥8) (n = 23) verrattuna erittäin huono laatu (5-6) (n = 684 ) antoi AUC 63,8% (CI: 52.8,74.8) mitatun PSA ja AUC 65,1% (CI: 54.5,75.7) geneettisesti korjattu PSA riskiluvun käyttäen 4 PSA-SNP (p-for-ero = 0,27 ). Lisäksi lisäämällä 10 eturauhassyövän SNP antoi AUC 63,4% (CI: 52.0,74.8). Toistamalla analyysi myös miesten, joilla on paikallisesti edennyt eturauhassyöpä (kliinisesti havaittu vaihe T3: n = 42, T4: n = 0) korkean riskin ryhmään ei muuttanut tuloksia (tuloksia ei esitetä).

Väestö ositus

ei ollut vakuuttavaa näyttöä yhdistyksen välillä jokaisen SNP ja pisteet kanssa pääkomponenttien oikaisussa käytetty, mikä osoittaa, että väestö kerrostumista ei todennäköisesti ole vaikuttanut tuloksiin (S2 taulukko).

keskustelu

Yhteenveto havainnot

geneettinen korjaaminen jokaisen yksittäisen ihmisen PSA ei parantunut syrjintään miesten korkean ja matalan riskin etenemisen verrattuna perinteiseen yhden PSA ylärajasta kaikille ihmisille tunnistuksessa eturauhassyöpä ja suuri riski etenemistä miehillä, joiden PSA välillä 3-10ng /ml. Käyttämällä geneettisesti korjattu PSA riskiluku, määritetään yhdistetyn geneettinen vaikutus neljän PSA-SNP tunnistimme 90% korkean riskin syövät taas säästävät 13% alhaisen riskin miesten invasiivisen testi. Samat tulokset voitaisiin saavuttaa lisäämällä yhden kynnyksen 3 ng /ml 3.3ng /ml. Lisäämällä tietoa 10 SNP ajatellaan liittyvän aggressiivinen (vs veltto) eturauhassyöpä aiemmissa tutkimuksissa ei ole parantaa kyky erottaa suuren matalista riski eturauhassyöpään.

Olemme löytäneet mitään vakuuttavaa näyttöä siitä, että 4 PSA- SNP liittyivät PSA-tasot miehillä koholla PSA (3-10ng /ml), joka oli histologisesti varmennettu eturauhassyöpä, ositettu korkean ja matalan riskin etenemisen. Oli vain vähän näyttöä siitä, että miehet, joilla on geneettisesti ”korkea” PSA, eli miehet kuljettaa lisääntynyt määrä 4 PSA-SNP-alleeleja, olivat todennäköisemmin alhaisen riskin (vs korkea riski) eturauhassyöpä. Käyttämällä sisäinen vaikutus arviot 4 PSA-SNP ei parantanut yhtenäisestä PSA kynnys.

Edellinen kirjallisuus.

Seerumin PSA korkeus on pikemminkin seuraus kuin syy eturauhassyöpää. PSA-pitoisuudet ovat myös kasvanut iän, virtsatietulehdukset, ja olosuhteet kuten eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun ja laski olosuhteet kuten lihavuuden. Paljon työtä on keskittynyt parantamaan ennustavan suorituskykyä perinteisen yhden kynnyksen PSA-testi käyttää muita riskitekijöitä eturauhassyövän, esimerkiksi PSA kinetiikan, ikä, etnisyys ja suvussa eturauhassyöpää [22]. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet tunnistamaan SNP ennustaa eturauhassyövän riskiä, ​​kun taas nykyinen tavoitteena on käyttää SNP ilmoittamaan PSA testaus ja tunnistaa eturauhassyövän riski on suuri etenemisen. Poistaminen geneettinen osuus PSA-pitoisuudet voivat parantaa kykyä jäljellä biologisesti määritelty vaihtelua PSA havaitsemaan eturauhassyövän riski on suuri etenemisen.

Vuodesta 2006, 25 eturauhassyöpä GWAS on julkaistu ja 76 alttiuslokukset liittyvän eturauhasen syöpä riski on tunnistettu [23].