Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Tutkimukset osoittavat suhde verenpainetaudin ja lopputulos bevasitsumabin saaneilla potilailla metastasoitunutta kolorektaalisyöpä (metastasoituneen kolorektaalisyövän). Suoritimme Retrospektiivinen analyysi kahden faasin II tutkimuksissa (BECA ja BECOX), voiko verenpainetauti ja proteinurian ennustaa lopputulos iäkkäillä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidettu bevasitsumabilla.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat ≥70 vuotiaita sai joko kapesitabiinia 1250 mg /m

2 tarjous päivää 1-14 + bevasitsumabille 7,5 mg /kg 1. päivänä 21 päivän välein (BECA tutkimus) tai kapesitabiinia 1000 mg /m

2 tarjouksen päivää 1-14 kanssa bevasitsumabi 7,5 mg /kg ja oksaliplatiini 130 mg /m

2 päivää 1 (BECOX tutkimus). Ensisijaisena tavoitteena oli korreloida verenpainetauti ja proteinuria yleisten (ORR), aika taudin etenemiseen (TTP) ja kokonaiseloonjääminen (OS). Toissijaiset tavoitteet sisältyvät riskitekijöiden tunnistamisessa kehittämiseen liittyvät verenpainetaudin ja proteinuria ja onko kehitys verenpainetautia tai proteinurian ensimmäisellä 2 kierrosta liittyi ORR, taudin tarkastusmäärää (DCR), TTP tai OS.

tulokset

Kaikkiaan 127 potilasta (keski-ikä 75,5 vuotta) oli mukana tutkimuksessa. Hypertension korreloi DCR ja OS; proteinuria korreloi ORR ja DCR. Proteinuria tai verenpainetauti ensimmäisellä 2 jaksoa ei korreloinut tehoon. Riskitekijöitä verenpainetauti olivat naissukupuoli (riskisuhde [OR] 0,241;

P

= 0,011) ja bevasitsumabi jaksoa (OR 1.112;

P

= 0,002); riskitekijöitä proteinuria oli diabetes (OR 3,869;

P

= 0,006) ja bevasitsumabi jaksoa (OR 1,181;

P

0,0001). Monimuuttujamenetelmin joilla on todettu ennusteen arvioinnissa: lähtötason laktaattidehydrogenaasi, hemoglobiini, määrä etäpesäkeleesioita ja DCR.

Johtopäätös

Tämä analyysi kahdesta faasin II tutkimuksissa viittaa siihen, että kohonnut verenpaine on merkitsevästi korreloi OS mutta eikä ORR ja TTP, kun taas proteinuria korreloi ORR muttei OS ja TTP. Sekä hypertension ja proteinurian liittyy keston bevasitsumabia hoidon eivätkä edusta itsenäinen ennustetekijä.

Citation: Feliu J, Salud A, Safont MJ, García-Girón C, Aparicio J, Losa F, et al. (2015) korrelaatio Hypertension ja Proteinuria kanssa Outcome Ikääntyneen Bevasitsumabilla värjätyille Metastasoivassa peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (1): e0116527. doi: 10,1371 /journal.pone.0116527

Academic Editor: Francesco Bertolini, European Institute of Oncology, ITALIA

vastaanotettu: 25 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 09 joulukuu 2014; Julkaistu: 20 tammikuu 2015

Copyright: © 2015 Feliu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: BECA tutkimus tukivat Hoffmann-La Roche, Nutley, USA, ja BECOX tutkimuksen sponsoroi Grupo Español Multidisciplinario del Cancer Digestivo, Espanja. Tuki kolmannen osapuolen kirjallisesti apua tähän käsikirjoituksen tarjosi Roche Farma, Espanja. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Hoffmann-La Roche ja Roche Farma rahoitti kohti tätä tutkimusta. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on toiseksi yleisin syöpä Euroopassa, oli arviolta ilmaantuvuus 447 per 100 000 [1]. Ilmaantuvuus CRC liittyy vahvasti ikään, kasvaa jyrkästi 50 vuotta ja huipussaan iässä 80 vuotta [2]. Isossa-Britanniassa noin 72% CRC diagnoosien välillä 2007 ja 2009 olivat vuotiaiden ≥65 vuotta [2].

Hoito iäkkäille potilaille, joiden metastasoitunut kolorektaalisyöpä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) on monimutkainen ja vaihtelee riippuen iästä , suorituskyky tila, muut sairaudet ja henkilökohtaisia ​​toiveita potilaalle. Suositeltava solunsalpaajahoitoa vanhuksilla käsittävät fluoropyrimidiiniä kanssa tai ilman oksaliplatiinia tai irinotekaania, kuten on asianlaita nuoremmille potilaille; kuitenkin, tosielämän kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että monoterapia on yleisesti antaa iäkkäille potilaille [3, 4]. Kohdennettu aineet, kuten bevasitsumabi, suositellaan myös [5], mutta harvinaisempien iäkkäillä vs nuoremmilla potilailla [3].

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet suhdetta kehittäminen verenpainetauti, yleinen sivuvaikutus bevasitsumabi hoitoa, ja tulos bevasitsumabia saaneilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää [6-8], melanooma [9] tai keuhkosyöpä [10]. Proteinuria on myös laajalti raportoitu bevasitsumabia saaneilla potilailla ja mahdolliset yhteydet lopputulokseen ovat myös kiinnostavia.

Koska ilmaantuvuus korkea verenpaine ja proteinuria lisääntyvät iän, suoritimme retrospektiivinen analyysi kaksi tutkimuksia iäkkäillä metastasoituneen kolorektaalisyövän-BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) ja BECOX ([12]; NCT01067053) -to onko nämä haittavaikutukset ovat osoituksena tulos vanhuksilla bevasitsumabia saaneilla potilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu

Tämä oli retrospektiivinen yhdistetyn analyysin kahden mahdollisen vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa iäkkäillä potilailla, joilla on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää Espanjassa: BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) ja BECOX ([12]; NCT01067053). Lyhyesti, potilaat olivat ≥70-vuotiaita, oli histologisesti varmennettu mutta leikkaushoitoon metastasoituneen kolorektaalisyövän, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka 0-2 ja mitattavissa oleva tauti.

Poissulkukriteerejä keskushermostoon etäpesäkkeitä, kliinisesti merkittävä sydänsairaus, kliininen käyttö täyden annoksen antikoagulantteja tai trombolyyttien, ja suureen leikkaukseen sisällä 28 päivää ennen tutkimuksen alkaessa.

Molemmat alkuperäiset tutkimukset hyväksyi sopiva Institutional Review Boards (IRB) ja tehtiin mukaan ilmaistut periaatteet Helsingin julistus. Tietoon perustuva suostumus, kirjallisia tai suullisia, saatiin osallistujille.

Hoito

BECA tutkimuksessa hoito koostui bevasitsumabia 7,5 mg /kg päivänä 1 joka 3. viikko plus kapesitabiinia 1250 mg /m

2 (950 mg /m

2 potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-50 mg /min) kahdesti päivässä (bid) 2 viikon ajan jonka jälkeen 1 viikon tauko, vähintään 3 sykliä. Vuonna BECOX tutkimuksessa hoito koostui bevasitsumabia 7,5 mg /kg yhdessä oksaliplatiinia 130 mg /m

2 päivänä 1 joka 3. viikko plus kapesitabiinia 1000 mg /m

2 tarjous 2 viikon jälkeen 1 viikon tauko; oksaliplatiini lopetettiin 6 sykliä.

Verenpaine- ja proteinuria

Verenpaineen mittaukset suoritettiin sairaanhoitaja potilaista lepoasennossa (jälkeen 10 minuutin lepo) lähtötilanteessa ja ennen kukin bevasitsumabi infuusiona. Jos verenpainetauti havaittiin, toista mittaus suunnittelematon käynti pyydettiin vahvistusta. Tällaisissa tapauksissa suurin arvo käytettiin tässä analyysissä. Hypertension määriteltiin luokka 1: oireetonta, ohimenevää verenpaineen 20 mmHg tai osoitteeseen 150/100 mmHg jos aikaisemmin normaalin rajoissa, ei hoitoa tarvita; arvosana 2: toistuva tai jatkuva lisääntyminen 20 mmHg tai osoitteeseen 150/100 mmHg jos aikaisemmin normaalin rajoissa, monoterapia voidaan tarvita; aste 3: verenpainetauti vaaditaan enemmän kuin yksi lääke tai useamman tehohoitoa kuin aiemmin; ja arvosana 4: live-uhkaava seuraukset (esim hypertensiivinen kriisi).

Proteinuria mitattiin lähtötilanteessa ja ennen kutakin bevasitsumabin infuusiona. Proteinuria määriteltiin + (0,15-1,0 g 24

-1), ++ /+++ ( 1,0-3,5 g 24 h

-1), ja ++++ ( 3,5 g 24 h

-1).

Tilastolliset ja monimuuttuja analyysit

ensisijaisena tavoitteena analyysi oli korreloivan verenpainetauti ja proteinuria yleisten (ORR), aika taudin etenemiseen (TTP ) ja yleinen (OS). Toissijaiset tavoitteet sisältyvät määritettäessä esiintyvyys verenpainetauti ja proteinuria; välistä suhdetta koskevissa tutkimuksissa verenpainetauti ja proteinuria ja jaksojen määrä; riskitekijöiden tunnistamisessa kehittämiseen liittyvät verenpainetaudin ja proteinuria ja onko kehitys verenpainetautia tai proteinurian ensimmäisellä 2 kierrosta liittyi ORR, taudin tarkastusmäärää (DCR), TTP tai OS.

Quantitative muuttujat leimasi käyttäen keskittämisen ja hajonta (keskiarvo, mediaani, keskihajonta [SD], minimi ja maksimi). Laadullinen muuttujat olivat kuvanneet absoluuttinen ja suhteellinen taajuuksia. Survival analyysit suoritettiin käyttäen Kaplan-Meier metodologia 95%: n luottamusväli (CI). Laadullinen muuttujat verrattiin Chi-Square tai Fisher testit tarvittaessa.

Logistinen regressioanalyysi tehtiin käyttämällä kehittämiseen verenpainetauti kuin riippuva muuttuja ja seuraavat tekijät riippumatonta muuttujaa: edellinen verenpainetauti (no vs kyllä); diabetes (ei vs. kyllä); tromboembolinen sairaus (ei vs. kyllä); lähtötilanteessa BMI (normaali vs ylipainoinen /liikalihava); kumulatiivinen annos bevasitsumabia (matala kumulatiivinen annos [≤1229 mg] vs. matalan keskitason kumulatiivinen annos [ 1229 mg ja ≤3060 mg] vs. keskitason kumulatiivinen annos [ 3060 ja ≤5400 mg] vs. korkea kumulatiivinen annos [ 5400 mg]); ikä; sukupuoli (nainen vs mies); kreatiniinipuhdistuma (lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuman ml.min

-1); ja jaksojen määrän bevasitsumabi. Bivariate logistinen taantumat suoritettiin verenpainetauti ja proteinuria kuten riippuvat muuttujat ja edellä mainitut tekijät kuin riippumattomia muuttujia. Tekijöitä osoittaa tilastollista merkittävyyttä (P 0,20) on rakennettu Monimuuttuja malli.

Tunnistaa liittyvät tekijät OS, Coxin regressioanalyysi suoritettiin käyttäen OS kuin riippuva muuttuja ja seuraavat riippumattomina muuttujia: kehittäminen arvosana 1-4 verenpainetauti (no vs kyllä); sukupuoli (nainen vs mies); ECOG-toimintakykyluokka (0 vs. 1 vs 2); ikä; perustason laktaattidehydrogenaasin (LDH); lähtötilanteessa karsinoembryonisen antigeeni (CEA); lähtötilanteessa verihiutaleet; hemoglobiinin lähtötaso; lähtötilanteessa leukosyyttien; hoitomuoto (bevasitsumabi + kapesitabiini + oksaliplatiini vs bevasitsumabi + kapesitabiini) ja lukumäärä etäpesäkeleesioita. Kaksimuuttujainen Cox regressio suoritettiin OS kuin riippuva muuttuja ja edellä mainittujen tekijöiden kuin riippumattomia muuttujia. Tekijöitä osoittaa tilastollista merkittävyyttä (P 0,20) on rakennettu monimuuttuja malliin.

Tiedot analysoitiin SPSS versio 17.0 (SPSS Inc., Chicago IL, USA).

Tulokset

potilaat

analyysi populaatio käsitti 127 potilasta, 59 alkaen BECA tutkimuksen ja 68 päässä BECOX tutkimuksen palvelukseen 1. elokuuta 2006 ja 1. maaliskuussa 2012. Potilaan ominaisuudet lähtötilanteessa on koottu taulukkoon 1; 68 potilaalla oli ennestään korkea verenpaine ja näiden, verenpainetauti paheni 11 potilaalla; että 59 potilasta (15%), joka ei ollut ennestään korkea verenpaine, 9 potilaista kehittyi kohonnut verenpaine tutkimuksen aikana.

Potilaat saivat mediaani oli 6 bevasitsumabilla sykliä (vaihteluväli 1-34) ja keskimääräinen kumulatiivinen bevasitsumabi annos 3060 mg (vaihteluväli 320-22 005). Mediaani TTP oli 10,9 kuukautta (95% CI 8,9-12,8); mediaani oli 20,1 kuukautta (95%: n luottamusväli 16,0-24,2) ja kokonaisvaste oli 39,4% (95% CI 31,0-48,5).

Hypertension

Kaksikymmentä potilasta (16%) kehittyi hypertensio aikana tutkimus (11 on ennestään korkea verenpaine ja 9 ilman ennestään korkea verenpaine); tämä oli kohtalainen tai vaikea 12 potilaalla (9%). Neljä potilasta (3%) oli hypertensio ensimmäisten 2 sykliä. Niistä 52 potilasta, joilla oli hoidossa kestävä ≥6 kuukautta, 16 (31%) kehittyi hypertensio. Potilailla, joille kehittyi verenpainetauti oli keskimäärin 12 (vaihteluväli 2-33 sykliä) bevasitsumabi sykliä verrattuna 5 sykliä (vaihteluväli 1-34) niillä, jotka eivät (

P

0,0001).

liittyviä riskitekijöitä kehittämiseen verenpainetauti että bivariate analyysissä olivat kumulatiivisia bevasitsumabilla annos (

P

= 0,012), sukupuoli (

P

= 0,003) ja määrä bevasitsumabia syklien (

P

= 0,001). Vain sukupuoli ja määrä bevasitsumabia syklien olivat tilastollisesti merkitsevä monimuuttujamenetelmin: miehillä oli pienempi riski sairastua verenpainetauti kuin naisilla (riskisuhde [OR] 0,241; 95% CI ,081-+0,717;

P

= 0,011) samoin kuin potilaat, joilla oli vähemmän bevasitsumabilla jaksoa (OR 1.112; 95% CI 1,039-1,191;

P

= 0,002). Lisäksi analysoidaan, onko sukupuoli on potentiaalinen vaikutus muokkaaja tai sekoittavia tekijä suhde kehittäminen verenpainetauti ja lukumäärän Bevasitsumabin syklien sai todennut, että tämä ei pidä paikkaansa.

Hypertension ja lopputulos

Potilaat, joilla on korkea verenpaine tutkimuksen aikana oli huomattavasti korkeampi DCR ja mediaani kuin ne, joilla ei ole korkea verenpaine (taulukko 2, kuvio. 1). ORR ja TTP: n mediaani oli lukumääräisesti suurempi potilailla, joilla verenpaineesta, mutta nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Hypertensiopotilaat tutkimuksen aikana oli merkittävästi suurempi mediaani kuin ne, joilla ei ole kohonnut verenpaine. Mediaani TTP oli numeerisesti suurempi potilailla, joiden kohonnut verenpaine, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Kun enemmän vaikeaa verenpainetautia (arvosana 2-4; n = 12) Katsottiin, ORR (58% potilailla kohtalaista tai vaikeaa verenpainetautia vs 37% niille arvosanalla 1 tai ei kohonnut verenpaine), DCR (92% vs. 73%), TTP (14,2 vs. 10,8 kuukautta) ja OS (ei saavutettu vs 18,9 kuukautta) oli lukumääräisesti suurempi potilailla, joilla verenpaineesta vaikka nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

ei ollut korrelaatiota kehitystä hypertension ensimmäisellä 2 hoitojaksoa (n = 4) ja hoitotulokset (TTP 11,3 kuukautta potilailla, joille kehittyy kohonnut verenpaine vs. 10,8 kuukautta varten ne eivät kehittää verenpainetauti [

P

= 0,659] ja OS (ei saavutettu vs 20,1 kuukautta [

P

= 0,468]).

sairastavilla potilailla ei ole aiempaa verenpainetauti (n = 59), joille oli kehittynyt verenpainetauti tutkimuksen aikana (n = 9) oli numeerisesti korkeampi ORR (67% vs. 36% niille, jotka eivät), DCR (100% vs. 78%) ja pidempi TTP (18,0 vs. 10,6 kuukautta ); mikään näistä eroista oli tilastollisesti merkitsevä. Ne, jotka eivät kehittäneet verenpainetauti tutkimuksen aikana oli pidempi OS kuin ne, jotka eivät (20,5 vs. 18,0 kuukautta); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Proteinuria

Yhteensä 77 potilasta (61%) oli proteinuria tutkimuksen aikana; tämä oli kohtalainen tai vaikea 16 potilaalla (13%). Proteinuria syntyi ensimmäisellä 2 sykliä 45 potilaalla (35%). Niistä 52 potilasta, joilla oli ≥6 kuukauden bevasitsumabi hoidon, 41 (79%) kehittyi proteinuria. Mediaani määrä bevasitsumabia syklien potilaille, joille kehittyi proteinuriaksi 8 (vaihteluväli 1-34) verrattuna 4 kierrosta (1-25) niissä ilman proteinuria (

P

0,0001).

liittyviä riskitekijöitä kehittämiseen proteinurian bivariate analyysissä olivat diabetes (

P

= 0.022), kumulatiivinen bevasitsumabi annos (

P

= 0,001), ikä (

P

= 0,159) ja määrä bevasitsumabia syklien (

P

0,0001). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, vain potilaille, joilla on diabetes (OR 3,869; 95% CI +1,470-10,184;

P

= 0,006), ja ne saavat enemmän bevasitsumabilla jaksoa (OR 1,181; 95% CI 1,083-1,288;

P

0,0001) oli suurentunut riski sairastua proteinuria.

proteinuria ja lopputulos

Potilaat, joilla oli proteinuria tutkimuksen aikana oli suurempi ORR ja DCR kuin ne, jotka eivät (

P

= 0,042 ja

P

= 0,001, tässä järjestyksessä). TTP ja OS olivat lukumääräisesti mutta ei tilastollisesti merkitsevästi suurempi potilailla, joilla oli proteinuria (taulukko 2; Fig. 2).

Potilaat, joilla oli proteinuria tutkimuksen aikana oli numeerisesti, mutta ei tilastollisesti merkitsevästi suurempi TTP ja OS verrattiin niihin potilaisiin, jotka eivät ole proteinuria.

Kun kohtalainen-vaikea proteinuria katsottiin (++, +++, ++++; n = 16), ORR (56% varten potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikeaa proteinuria vs 37% niille, joilla on lievä tai ei valkuaisvirtsaisuus), DCR (94% vs. 72%) ja OS (22,0 vs. 20,1 kuukautta) oli lukumääräisesti mutta ei tilastollisesti merkitsevästi suurempi potilailla, joilla proteinuria. Suuntaus kohti korrelaatio TTP ja kohtalainen-vaikea proteinuria havaittiin (22,0 vs. 10,4 kuukautta;

P

= 0,051). Ei ollut mitään korrelaatiota kehittäminen kohtalainen-vaikea proteinuria ensimmäisten 2 hoitojaksoa (n = 6) ja kaikki tulokset tutkittu (TTP 10,9 kuukautta molemmissa ryhmissä [

P

= 0,559] ja OS 20,5 kuukautta potilailla ei kehity valkuaisvirtsaisuus vs 9,2 kuukautta niille kehittää proteinuria [

P

= 0,259]).

ei korrelaatiota ei havaittu proteinuriaa ja verenpainetauti tai välillä oksaliplatiinin käyttöä ja joko verenpainetauti tai proteinuria.

Monimuuttuja-analyysi selviytymisen

seuraavat tekijät tilastollisesti merkitsevää yhteyttä OS on bivariate analyysi: kehittäminen verenpainetauti (

P

= 0,018); lähtötilanteessa LDH (

P

0,0001); hemoglobiini (

P

= 0,011); leukosyyttejä (

P

0,0001); määrä etäpesäkeleesioita (

P

= 0,002); ja DCR (

P

0,0001).

Monimuuttuja-analyysissä seuraavat ryhmät, joilla on todettu pienempi riski kuolema: potilaat, joilla on alhaisempi lähtötilanteessa LDH (HR 1,0004; 95% CI 1,000-1,001;

P

= 0,002); potilailla, joilla on lähtötilanteessa korkeampi hemoglobiinin (HR 0,773; 95% CI, 0,635-0,941;

P

= 0,01); vähemmän etäpesäkeleesioita lähtötilanteessa (HR 1.165; 95% CI 1,0441-+1,300;

P

= 0,006); ja DCR (HR 0,224; 95% CI ,120-+0,419;

P

0,0001).

Keskustelu

Toisin kuin muut kohdennettuja tekijöille, joihin biomarkkerit osoittaa puute vastaus hoito on tunnistettu, se ei ole vielä mahdollista määrittää, mitkä potilaat reagoivat bevasitsumabi. Tämän seurauksena muut merkkiaineiden vasteen on tutkittu, mukaan lukien kohonnut verenpaine ja proteinuria, jotka molemmat ovat yleisiä haittavaikutuksia hoidon bevasitsumabilla.

Tässä analyysissä potilailla, joiden-luokan verenpaineesta esiintyvät tahansa tutkimuksessa oli merkittävästi nopeampi käyttöjärjestelmä ja DCR kuin ne, joilla ei ole korkea verenpaine, linjassa aikaisempien tutkimusten [6-8]. Varhainen ja vakavampia verenpainetauti eivät merkitsevästi yhteydessä lopputulokseen. Kun potilaalla on ennestään korkea verenpaine jätettiin analyysin suhde verenpainetaudin ja hoito ei enää ollut tilastollisesti merkitsevä. Meidän havainnot ristiriidassa muiden tutkimusten mukaan varhainen verenpainetauti [10, 13] ja vaikeampia verenpainetauti ovat tärkeitä ennustavia tekijöitä [6] ja samaa mieltä muiden havaittuun mitään korrelaatiota aikaisin verenpainetauti ja tulos [14, 15]. Tutkimuksessamme kehittäminen verenpainetauti liittyi naissukupuoli ja määrä annettiin sykliä bevasitsumabi. Vaikka yhden muuttujan analyysissä verenpainetaudin liittyi säilyminen, monimuuttujamenetelmin kyennyt todistamaan tätä suhdetta. Kuitenkin DCR, LDH, hemoglobiini ja metastaasien lukumäärän teki osoittaa ennusteen arvioinnissa. Tämä viittaa siihen, että tässä analyysissä kehittämisessä verenpainetaudin hoidon aikana bevasitsumabilla ei ole itsenäistä ennusteen arvioinnissa, mutta luultavasti riippuu DCR joka puolestaan ​​määrittää todennäköinen kesto hoidon bevasitsumabia, kumulatiivinen annos, ja riski saada verenpainetauti .

kehitys proteinuriaa liittyvän merkittävästi paremmat Kokonaishoitovaste ja DCR tässä analyysissä. Ei ollut merkittävää yhteyttä minkä tahansa luokan proteinuria OS tai TTP, vaikka suuntaus kohti korrelaatio ankarampaa proteinuriaa ja TTP havaittiin. Mahdollinen suhde tulokseen ja proteinuria on vähemmän laajalti tutkittu kuin yhteys tuloksen ja verenpainetauti. Se sanoi, tapausselostukset ovat kuvanneet pitkittyneen eloonjäämisen bevasitsumabia saaneilla potilailla, joilla on proteinuria tai ilman verenpainetauti [16, 17], ja tuoreessa tutkimuksessa Berruti et al raportoitu proteinuriaa (kaikki asteet) korreloivan enää ilman taudin etenemistä (p = 0,017) potilailla, joilla oli metastaattinen hyvin kohtalaisen eriytetty neuroendokriinisten kasvainten sai bevasitsumabi plus oktreotidia ja metronomisella kapesitabiini [18]. Nämä raportit ja meidän havainnot osoittavat, että proteinuriaa saattaa olla merkki toimintaa varten bevasitsumabia. Sen sijaan kuitenkin, Iwasa ym nähnyt mitään korrelaatiota proteinuria ja selviytymisen potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän [19]. Lisätutkimukset suuremmissa potilasaineistoihin tarvitaan tutkia roolia proteinurian biomarkkerina Bevasitsumabin toimintaan.

ilmaantuvuus proteinurian tässä tutkimuksessa oli korkeampi kuin raportoitu muualla [20-22]. Tämä voi johtua tekijöistä, kuten esiintyvyys diabetes ja kumulatiivisen bevasitsumabi annoksesta näissä tutkimuksissa; Esimerkiksi esiintyvyys diabetes tässä tutkimuksessa oli korkeampi kuin raportoitu boxe tutkimuksessa [22]. Sen sijaan, että hypertension ilmaantuminen oli pienempi kuin havaittu aiemmissa tutkimuksissa Bevasitsumabin iäkkäillä potilailla [20-22].

Anti-VEGF aiheuttama kohonnut verenpaine näyttää liittyvän tukahduttamisesta typpioksidin tuotantoa endoteelisolujen [23] ja proteinuria tuloksia esto paracrine VEGF signalointi VEGF tuottavien munuaiskerästen podocytes ja viereisten endoteelisolujen [24]. Esto podosyyttien-endoteelisolujen VEGF signalointi, joko geneettinen tai farmakologisen keinoin, aiheuttaa endotheliosis, tromboottinen mikroangiopatia, ja kaventuminen kapillaarin ontelon potilailla esiintyi albuminuria saavien VEGF-kohdistettuja hoitomuotoja [24]. Suhde bevasitsumabin liittyvien hypertension ja proteinurian hoidon vaste voi myös olla geneettinen selitys. Tutkimuksissa on todettu geneettisiä variantteja VEGFA ja VEGFR1 liittyy mahdollisesti vastauksena bevasitsumabille [25, 26]. Nämä geneettiset variantit, jotka lisäävät herkkyyttä endoteelisolujen vaikutukset anti-VEGF-aineita, voidaan yhdistää lisääntynyt riski toksisuutta. Siksi potilaiden kehittää verenpainetauti tai proteinurian aikana bevasitsumabi hoito voi olla kantajia tällaisten varianttien. Todellakin, VEGF polymorfismit liittyvät hypertensiota on havaittu potilailla, joita hoidettiin sunitinibilla [27] ja bevasitsumabi [28]. Uskomme, että tämä hypoteesi oikeuttaa lisätutkimuksia prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa.

Jotkut mahdollisten rajoitusten Tämän retrospektiivisen tutkimuksen tulisi harkita. Huolimatta siitä, että kaksi tutkimusta yhdistettiin, jotkut analyysit (kehittäminen kohonnut verenpaine tai proteinuria ensimmäisten 2 hoitojakson) suoritettiin pieni määrä potilaita. Verenpaine otettiin ennen jokaisen jakson suositusten mukaisesti Avastinin valmisteyhteenvedon [29]; kuitenkin, toiset ovat mitanneet verenpainetta kahdesti päivässä [13], ja verenpainetta voidaan ottaa myös jatkuvasti käyttäen avohoidossa seuranta. Lisäksi saattaa olla joitakin eroja kahden tutkimuksen miten verenpainetta seurattiin.

Yhteenvetona tämä analyysi yhdistetyt tiedot BECA ja BECOX tutkimukset viittaavat siihen, että kohonnut verenpaine on merkitsevästi korreloi OS muttei kanssa ORR ja TTP, kun taas proteinuria korreloi ORR muttei OS ja TTP. Joilla on kohonnut verenpaine tai proteinurian vanhuksilla bevasitsumabia saaneilla potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän liittyvät keston bevasitsumabia hoidon eivätkä edusta itsenäinen ennustetekijä.

Kiitokset

Tuki kolmannen osapuolen kirjallisesti apua tähän käsikirjoituksen tarjosi Roche Farma, Espanja.