PLoS ONE: Escalation kanssa Yliannostus ohjaus käyttäminen Aika Myrkyllisyys Syöpä vaihe I Kliiniset kokeet
tiivistelmä
Escalation yliannostukseen ohjaus (EWOC) on Bayes mukautuva vaiheen I kliinisen tutkimuksen suunnittelu, joka tuottaa johdonmukaisen sekvenssit annosten samalla hallita todennäköisyyttä, että potilaat overdosed. Tämä muotoilu ei ota eksplisiittisesti huomioon aika, joka kuluu potilaan näytteille annosta rajoittava myrkyllisyys (DLT), koska esiintyminen DLT todetaan ennalta määrätyn aikaikkuna. Mallit arvioida suurin siedetty annos (MTD), jotka käyttävät tarkan ajan, jolloin DLT tapahtuu odotetaan olevan tarkempi kuin ne, joissa olevan muuttujan luokitellaan läsnäolo tai puuttuminen DLT, koska tiedot menetetään prosessissa luokittelu muuttujan. Kehitämme luokan parametrisen malleja aikaa myrkyllisyystietoja, jotta voidaan arvioida MTD tehokkaasti, ja esittää laajoja simulaatioita joka osoittaa, että menetelmä on hyvä suunnittelu käyttöominaisuudet suhteessa alkuperäiseen EWOC ja versio aika tapahtuman EWOC (TITE-EWOC ), joka jakaa painot tilille aika kuluu potilaan näytteille DLT. Menetelmä on esimerkkinä syöpä vaiheen I kliinisen tutkimuksen suunnittelimme, jotta voitaisiin arvioida MTD Veliparib (ABT-888) yhdistettynä kiinteään annoksilla gemsitabiinin ja intensiteettimoduloitua sädehoito potilailla, joilla on paikallisesti edennyt, YK-kokoisen haimasyöpä.
Citation: Tighiouart M, Liu Y, Rogatko A (2014) Escalation kanssa Yliannostus ohjaus käyttäminen Aika Myrkyllisyys Syöpä vaiheen I kliinisissä kokeissa. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10,1371 /journal.pone.0093070
Editor: Sam Eldabe, James Cook University Hospital, Yhdistynyt Kuningaskunta
vastaanotettu: 29 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 01 maaliskuu 2014; Julkaistu: 24 maaliskuu 2014
Copyright: © 2014 Tighiouart et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain National Center for Research Resources, Grant UL1RR033176, ja on nyt National Center for edistäminen Translational Sciences, Grant UL1TR000124 (MT ja AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), ja 2R01CA108646 -07A1 (AR). Sisältö on ainoastaan vastuulla kirjoittajien ja ei välttämättä edusta näkemykset NIH. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
Syöpä vaiheen I kliinisissä kokeissa ensimmäinen askel tutkinnassa turvallisuuteen mahdollisesti lupaavien uusien sytotoksisten tai biologisia lääkkeitä ihmisillä. Näissä tutkimuksissa potilaat ovat kertyneet oikeudenkäyntiin peräkkäin ja annos jaetaan seuraavaan potilaalle riippuu annoksia ja annosta rajoittava toksisuus (DLT) tilan kaikki aiemmin hoidetuilla potilailla. Tavoitteena on arvioida annostason, joka liittyy ennalta määrätty taso DLT.
Dose toimeksianto toteutetaan jälkeen DLT potilaan asemaan tarkkailussa on ratkaistu. Tämä tapahtuu yhden hoitosyklin aikana, joka tyypillisesti kestää 3-6 viikkoa. Tavoitteena annos
γ
kutsutaan suurin siedetty annos (MTD), ja määritellään annoksena, joka odotetaan tuottavan DLT tietyn osuuden
θ
potilaista: (1.1 ) B
useita tilastollisia menetelmiä on kirjallisuudessa ehdotettu valita MTD, katso [1], [2], [3], [4] tarkistamista. Tärkeä luokka menetelmiä, jotka tuottavat johdonmukaisesti sekvenssit annokset ovat Bayes adaptiivisen malleja, kuten jatkuvan uudelleen arvioinnin menetelmä (CRM) ehdottama O’Quigley et al. [5] ja sen muutokset [6], [7], [8], [9], [10], sekä lisääntyvä yliannostukseen ohjaus (EWOC), jonka ovat kuvanneet Babb ym. [11], Zacks et al. [12], Tighiouart et ai. [13], [14], [15], [16] ja Tighiouart ja Rogatko [17].
rajoitus tällä grafiikalla on, että myrkyllisyys tulos koodataan binäärimuuttuja, läsnäolo tai puuttuminen DLT. Sillä tutkimuksissa, joissa pituus sykli hoito on kaksi kuukautta tai pidempään kuin hoitoja, joihin sädehoidon, yhteensä tutkimus kesto voi olla hyvin pitkä tehdä tutkimus ei käytännössä toteutettavissa. Tämä rajoitus motivoi mallien kehittämiseen arvioida MTD, joissa otetaan huomioon aika, potilaita on tarkkailtava, kun uudet potilaat ovat astumassa oikeudenkäyntiin. Cheung ja Chappell [18] jatkettiin CRM mahdollistaa viiveellä ilmaantuvia myrkyllisyys. Niiden lähestymistapa oli jakaa painot tilille aika kuluu potilaan näytteille DLT. Samanlaista lähestymistapaa mukautettu EWOC by MAUGUEN et al. [19]. He osoittivat, että toimintakuntoon ominaisuudet EWOC turvallisuuden kannalta ja MTD suositus säilyi samalla pituuden oikeudenkäynnin väheni verrattuna EWOC. Nämä lähestymistavat olettavat, että painot ovat lineaarinen funktio aikaa seurata arvo on 1, jos potilaalla ilmenee DLT. Tämä tarkoittaa, että potilaalla on DLT osoitteessa
eri
ajankohtina edistetään
samat
tiedot uskottavuusfunktio.
Tässä artikkelissa, me luokan kehittäminen adaptiivisen Bayes malleja, joissa otetaan huomioon paitsi tila DLT aikana tarkkailuikkunasta, mutta myös se aika, että potilas näytteille DLT. Nämä mallit odotetaan olevan tehokkaampia, kun arvioidaan MTD koska enemmän tietoja kerätään ja käytetään tutkimuksessa. Suunnittelu toiminta-ominaisuudet tutkitaan käyttäen laajoja simulaatioita ja verrataan kahta versiota EWOC ja aikaa tapahtuman EWOC (TITE-EWOC) kuvattu [19].
Methods
Tässä osiossa kuvaavat muotoilu olettamalla, että riski DLT annetusta annoksesta seuraa suhteellisten riskien mallia [20]. Suunnittelu kutsutaan EWOC-PH.
2,1 EWOC-PH
Anna
T
1,
T
2, …
t
n
olla positiivinen ehdottoman jatkuvien satunnaismuuttujien edustaa aikaa DLT. Oletetaan, että jokainen potilas on havaittu jopa aika
τ
jälkeen hän annetaan hoitoon. Käytännössä
τ
on yleensä sama kuin yhden syklin hoidon, joka vastaa 3 tai 4 viikkoa siitä lääkkeen annon tai jopa kauemmin hoitoihin liittyy säteilyä. Olkoon
D
n
= {(
Y
i
,
x
i
,
δ
i
),
i
= 1, …,
n
} olla havaitun datan, jossa
Y
i
= min (
t
i
,
τ
),
x
i
on annos kohdistettu potilaaseen
i
, ja
δ
i
=
I
(
t
i
≤
τ
). Toisin sanoen, jos
δ
i
= 1, vietämme DLT sisällä tarkkailuikkunasta, muuten aika DLT sensuroidaan ajankohtana
τ
. Huomaa, että täällä, oletamme, että DLT tilan kaikki potilaat voidaan ratkaista loppuun syklin hoidon. Menetelmiä voidaan yhtä hyvin soveltaa tapaukseen, jossa sensurointi tapahtuu ennen aika
τ
. Esimerkiksi aika DLT sensuroidaan ennen aika
τ
jos potilas tutkimuksesta poistamista sairauden etenemisen tai jos potilas osoittaa vakavan haittavaikutuksen ei katsota johtuvan hoitoon. Seuraavat klassisen määritelmän MTD jossa DLT tulosmuuttujana on binäärinen annetaan (1,1), me määrittelemme MTD
γ
kuin annos, jolla osuus
θ
potilaista näytteille DLT aikana havainnon ikkuna [0,
τ
], eli (2,1) B
arvo valittu kohde todennäköisyys
θ
riippuu luonteesta ja kliininen hallittavuutta DLT; se on asetettu suhteellisen korkea, kun DLT on ohimenevä, korjattavissa tai ei-hengenvaarallinen tila, ja pieni, kun se on tappava tai hengenvaarallista. Oletetaan, että annostasot kokeeseen valitaan väliltä [
X
min,
X
max].
2.1.1. Todennäköisyys.
Mallinnamme riskiä DLT tietyn annoksen
h
(
t