Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yhteinen yhden nukleotidin polymorfismi (SNP), rs10795668, joka sijaitsee 10p14, ensin tunnistettiin merkittävästi liittyvän paksusuolisyövän riskin (CRC), jonka genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) vuonna 2008; kuitenkin toinen GWAS ja seuraava replikointi tutkimukset tuottivat ristiriitaisia ​​tuloksia.

Methods

Teimme tapauskontrollitutkimuksessa 470 ja 475 kontrollit Kiinan väestön ja sitten suorittaa meta-analyysi, integroimalla nykyinen tutkimus ja 9 julkaisuja arvioida yhdistyksen välillä rs10795668 ja CRC riski. Heterogeenisuus tutkimukset ja julkaisu bias arvioitiin

χ

2

-pohjaisen Q tilastollinen testi ja Egger testi, vastaavasti.

Tulokset

tapaus-verrokki tutkimuksen merkitsevä yhteys SNP ja CRC riski havaittiin, jossa per-A-alleelin OR 0,71 (95% CI: 0,54-+0,94,

P

= 0,017). Seuraavat meta-analyysin edelleen vahvisti merkittävää yhteyttä, jossa per-A-alleelin OR 0,91 (95% CI: 0,89-,93,

P

heterogeenisyys

0,05) Euroopan väestöstä ja 0,86 ( 95% CI: 0,78-0,96,

P

heterogeenisyys 0,05) Aasian väestöstä. Sitä paitsi, herkkyysanalyyseja ja julkaisu bias arviointi osoitti vahvaa vakautta ja tulosten luotettavuus.

Johtopäätökset

Tulokset meidän tapauskontrollitutkimuksessa ja seurasi meta-analyysi vahvisti merkittävän yhdistys rs10795668 CRC riski.

Citation: Qin Q, Liu L, Zhong R, Zou L, Yin J, Zhu B, et al. (2013) Genetic Variant kromosomissa 10p14 liittyy paksusuolisyövän riskin: Tulokset Case-Control Study ja meta-analyysi. PLoS ONE 8 (5): e64310. doi: 10,1371 /journal.pone.0064310

Editor: Struan Frederick Airth Grant, The lastensairaala Philadelphia, Yhdysvallat

vastaanotettu: 25 tammikuu 2013; Hyväksytty: 10 huhtikuu 2013; Julkaistu: toukokuu 22, 2013

Copyright: © 2013 Qin et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (NSFC-81172752, ja NSFC-81222038) ja Talent käyttöönotto suunnitelma Huazhong tiede ja teknologia (Li Liu). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Xiao-Ping Miao on PLoS One Editorial hallituksen jäsen. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja toinen naaraat, yli 1,2 miljoonaa uutta tapausta ja 608700 kuolemantapausta vuonna 2008 maailmanlaajuisesti [1]. Kehittyneissä maissa, mukaan valvonta- Epidemiology ja Lopputulokset tietokanta, CRC on toiseksi suurin syy syövän kuolemaan kehittyneissä maissa, jossa elinikäinen riski arvioidaan olevan 5-6% [2]. Kehitysmaissa kuten Kiinassa, esiintyvyys CRC ovat kasvaneet nopeasti viimeisen vuosikymmenen aikana, erityisesti kaupunkialueilla [3]. Shanghai, kuten kehittynyt kaupunki Kiinassa, kokenut vuotuinen lisäys 4,2% peräsuolen syövän esiintyvyys, joka oli jopa korkeampi kuin maailmanlaajuisesti (2%) [4].

CRC provosoi vuorovaikutuksia geneettisten ja ympäristötekijät. Kaikista syitä CRC, perinnöllinen geneettiset tekijät selittävät noin 35% taudin etiologiaa [5]. Kuitenkin korkea-penetrance mutaatioita, kuten ne,

APC

,

Smad4

ja

MMR

geenit, vastaavat alle 5%: ssa tapauksista patogeneesin CRC [6]. Lievästi tai kohtalaisesti penetrant alleelien selittäisi noin 8,3% etiologia tapauksissa familiaalinen yhdistäminen [7], [8]. On odotettavissa, että jäljellä osuus perinnöllinen alttius on todennäköisesti selittää matalan riskin variantteja [6].

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS), joka teki mahdolliseksi genotyypin satojen tuhansien single nukleotidipolymorfismien (SNP), jotka tag kytkentäepätasapaino- (LD) lohkot genomissa, tunnistivat uusia alttiuslokukset CRC [9] – [19]. Näistä loci, SNP, rs10795668, joka sijaitsee 10p14, oli ensiksi tunnistettiin Tomlinson, IP et al. voidaan merkittävästi liittyvän CRC riski on 4-vaihe GWAS kanssa 18831 tapauksia ja 18540 valvonnan eurooppalaisten [18]. Kuitenkin toinen GWAS raportoitu Peters, U. et ai. ei löytänyt rooli tämän variantin CRC herkkyyden kokeella joukko 2906 tapauksissa ja 3416 tarkastuksia ja 10 replikointi sarjaa 8161 tapauksissa ja 9101 tarkastuksia eurooppalaiset [17]. Vuonna replikointi tutkimuksissa osa tarjotaan tilastollista näyttöä tämän SNP CRC riski [20] – [22], mutta paljon enemmän epäonnistunut jäljitellä tätä yhdistys [6], [23] – [28]. Sitä paitsi, rs10795668 osoitti asukasluku keskuudessa Euroopan, Japanin ja Afrikkalainen Amerikan populaatioiden [23]. Koska alleelifrekvenssi ja LD malleja eri populaatiot ovat erilaisia, tämä variantti on saataisi selvittämään rooliaan CRC kehittämisessä. Replikaatiota tutkimukset yhdistyksen välillä rs10795668 polymorfismin ja CRC on tehty Pohjois-, Etelä- ja Hongkong Kiinan [20], [22], [25]. Tässä suoritimme replikointi tutkimus käsittää 470 ja 475 valvontaa Keski Chinese. Lisäksi meta-analyysi yhdistetään nykyinen tutkimus ja aiemmin julkaistu tutkimuksia rs10795668 suoritettiin edelleen selkeyttää suhdetta SNP ja CRC riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

tutkimus hyväksyi Institutional Review board of Tongji Medical College of Huazhong tiede ja teknologia. Ja kaikki osallistujat kirjallinen lupa osallistua tähän tutkimukseen.

Tutkimus väestön

Tutkimus koostui 470 CRC tapauksista on vasta diagnosoitu CRC ja 475 syöpää vapaa valvontaa. Potilaat peräkkäin palvelukseen välillä 01 tammikuu 2007 ja 31 marraskuu 2009 kahdeksannessa Hospital of Wuhan, Keski-Kiinassa, joka on sairaalassa erikoistunut peräsuolen sairauksien ja absorboivat enemmistö peräsuolen potilaista Wuhan ja lähialueilla. Kontrollit olivat syöpää vapaa asuvien henkilöiden Wuhan kaupunki ja ympäröivät alueet, jotka valittiin poolin terveillä vapaaehtoisilla vierailevat terveystarkastus keskus samassa sairaalassa samana aikana palvelukseen CRC potilaista. Sisällyttäminen kriteerit potilaista histopatologisesti vahvisti CRC, ilman aikaisempaa kemoterapiaa tai sädehoitoa ja mitään rajoituksia suhteen sukupuolen, iän tai sairauden vaiheessa. Tapaukset, joissa patologia raportti nimettyjen adenomatosis familiaris, tulehduksellinen suolistosairaus, suolen kasvainten, Lynch oireyhtymä, suoliston tuberkuloosi ja skistosomiaasia eivät olleet oikeutettuja. Valintakriteerit kontrollit sisälsivät syöpää vapaiden yksilöiden ja taajuus sovitetaan tapauksissa sukupuolen ja iän (± 5 vuotta). Kaikki koehenkilöt eivät liittyneet etnisen Han-kiinalaisia. Väestörakenteen ja lifestyle-informaation, ja lääketieteellisiä tietoja kerättiin koulutettu haastattelijat suora haastattelu käyttäen standardoituja kyselylomakkeita. Kliiniset tiedot olivat otetun sairaalasta potilastietoja. 5 ml perifeeristä laskimoverta otettiin kustakin osallistuja.

genotyypin

Perimän DNA uutettiin ääreisverinäytteestä käyttäen RelaxGene Veren System DP319-02 (Tiangen, Peking, Kiina) mukaan valmistajan ohjeita. Rs10795668 SNP genotyyppi käyttäen Sequenom MassARRAY alustan (Sequenom San Diego, CA, USA). Genotyypit kutsutaan käyttäen MassARRAY typer 4,0 ohjelmisto [29], [30]. Varmistaakseen laadunvalvonta, 5% monistaa näytteet valittiin sattumanvaraisesti uusittavuuden arvioimiseen, joiden konkordanssin oli 100%.

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin jonka hyvyys fit

χ

2

testi verrata havaittuun genotyyppi taajuudet odotetun genotyypin taajuuksia valvontaa. Pearsonin

χ

2

testiä käytettiin vertaamaan eroja jakeluun kategorisen muuttujien (sukupuoli, tupakointi, alkoholin käyttö ja suvussa syöpä) ja Opiskelijan

t

-testi was käytetään jatkuvia muuttujia [iästä ja kehon painoindeksi (BMI)]. SNP vähäisin alleelin taajuus (MAF) 0,35, voima meidän otoskoko laskettiin olevan 0,72 havaita OR = 0,7 tapauskontrollitutkimuksessa.

pääasiallinen vaikutus rs10795668, ehdoton logistinen regressio suoritettiin laskea kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (CI), oikaistu mahdollisten sekoittavien tekijöiden (ikä, sukupuoli, tupakointi, alkoholin käyttö ja BMI). Syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI, sillä mittarit vaikutuksen suuruuden laskettiin genotyyppien AG versus GG ja AA vs. GG. Jotta vältettäisiin oletukseen geneettisten mallien, hallitseva, resessiivinen ja lisäaine malleja analysoitiin myös. Kahden tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysit arvioitiin käyttäen todennäköisyys suhde joissa verrattiin sisäkkäisiä malleissa vain tärkeimmät vaikutukset ja mallit, joissa tärkeimmät vaikutukset sekä asiaan vuorovaikutuksen aikavälillä. Siellä ympäristötekijät, kuten tupakointi, alkoholin käyttö ja painoindeksi, sisällytettiin vuorovaikutuksessa malleissa. WHO: n mukaan asiantuntijoiden kuulemisen päätelmän, painoindeksin cut-off-piste ylipainoinen kiinalaisten asetettiin olemaan 24 kg /m

2 [31]. Bonferronin menetelmää sovellettiin useita vertailua korjausta. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS ohjelmistoa 12,0 (SPSS, Inc., Chicago, III) ja kaikki

P

arvot olivat kaksisuuntaisia ​​testattu huomattavan määrän 0.05.

Meta-analyysi of rs10795668 yhdessä CRC riski

Jotta voitaisiin edelleen tutkia yhdistyksen välillä rs10795668 ja CRC riski, meta-analyysi on suoritettu ohjeiden mukaisesti Edullisen Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) lausuma (https://www.prisma-statement.org) (tarkistuslista S1).

systemaattinen kirjallisuuden etsiminen suoritettiin PubMed /MEDLINE- ja ISI Web of Science ilman kielirajoituksia asti marraskuun lopussa, 2012. etsintä strategia perustui yhdistelmiin termejä ”rs10795668 tai 10p14” ja ”peräsuolen syövän tai peräsuolen kasvain”. Jotta laajentaa kattavuutta meidän hakuja, me suoritetaan edelleen hakuja Chinese Biomedical tietokantaan (CBM), joka perustuu saman strategian [32]. Lisäksi viittaukset palautetut artikkelia skannattu. Arvostelut, kommentit ja kirjeitä tarkistettiin myös lisätutkimuksia. Etsiminen suoritettiin kahtena kaksi riippumatonta arviointia (Qin Qin ja Li Liu).

Tutkimukset otettiin tutkimukseen, jos ne täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: (1) alkuperäinen tutkimus; (2) arviointi yhdistyksen välillä rs10795668 ja CRC riski; (3) tapausverrokkitutkimuksista tai kohorttitutkimuksen suunnittelu; (4) tarjota kerroinsuhde (OR), jossa vastaava luottamus 95% väli (95% CI) tai riittävät tiedot niiden laskemisessa; (5) tutkimuksia ihmisillä; (6) genotyyppejä rs10795668 verrokeilla ovat HWE. Lähdimme tutkimuksia henkilöillä, joilla Lynch oireyhtymä. Case raportit, kommentteja, arvosteluja ja pääkirjoitukset myös ulkopuolelle. Jos tutkimuksissa näiden päällekkäisiä aiheita, vain tutkimuksessa suurin väestö lopulta mukana. Jos useampi kuin yksi maantieteellinen tai etninen väestö sisällytettiin yhteen raportissa, kunkin populaation tarkasteltiin erikseen. Kaikki tiedot poimittiin itsenäisesti kaksi arvioijat (Qin Qin ja Li Liu) ja erimielisyyttä oli ratkaisi kolmannen tekijän (Rong Zhong).

Seuraavat tiedot kustakin uutettiin tutkimus: ensin tekijän nimi, julkaisuvuosi , tutkimus maa, etnistä tutkimusväestöstä, tutkimuksen suunnittelu, tutkimus tyyppi, genotyypitysmenetelmää, numerot tapausten ja valvonnan ohjaus lähde, MAF. HWE kontrolleissa arvioitiin jälleen meta-analyysin mukaan hyvyys fit

χ

2

testi (

P

0,01) [33] – [35]. Yhdistettiin taajuus alleelin rs10795668 eri etnisten ryhmien arvioitiin käyttämällä käänteistä varianssi, jonka ovat kuvanneet Thakkinstian A. et al. [36]. Tilastollinen heterogeenisuus sisältämien tutkimusten meta-analyysissä arvioitiin Cochranin

Q

-statistic ja pidetään merkitsevä

P

0,05 [37].

I

2

tilastoa käytettiin sitten arvioida heterogeenisuus määrällisesti (

I

2

= 0-25%, ei heterogeenisyys;

I

2

= 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys;

I

2

= 50-75%, suuri heterogeenisyys;

I

2

= 75-100%, äärimmäinen heterogeenisyys ) [38]. Kiinteän vaikutukset malli, jonka käänteinen varianssi menetelmällä, käytettiin laskemiseen yhdistettyä arvio kun heterogeenisuus oli vähäinen; muuten, satunnainen vaikutusten malli, jonka Dersimonian ja Laird menetelmää sovellettiin [39]. Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimaan vaikutuksen kunkin tutkimuksen yleiseen arvioon peräkkäisellä poistamalla kunkin tutkimuksen [40]. Julkaisu bias arvioitiin suppilo juoni ja Eegger testi [41], [42]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin STATA tilasto-ohjelmalla (version11.0; Stata Corporation, College Station, Texas) ja kaikki

P

arvot olivat kaksisuuntaisia ​​testattu huomattavan määrän 0.05.

tulokset

tulokset tapauskontrollitutkimuksessa

Väestön ominaispiirteet.

ominaisuudet tutkimuksen aiheita olivat yksityiskohtaisesti taulukossa 1. ei ollut merkittäviä eroja jakelussa ikä, sukupuoli ja alkoholin käyttö tapausten ja kontrollien välillä. Keskimääräinen ikä [± keskihajonta (SD)] oli 58,1 (± 11,6) vuotias tapauksista ja 58,4 (± 13,1) vuotias kontrollille (

P

= 0,652). Enemmän tupakoitsijat havaittiin tapauksissa kuin verrokeilla (

P

0,001). Lisäksi BMI tapauksissa oli merkittävästi suurempi kuin kontrolleilla (

P

= 0,023).

Association analyysi.

genotyyppi tiedot rs10795668 tapauksista ja tarkastukset on esitetty taulukossa 2. genotyyppijakauman kontrolleissa noudatettu Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,433). Merkitsevää eroa genotyyppijakauman havaittiin tapausten ja kontrollien välillä (

χ

2

= 9,89,

P

= 0,007). Vuonna ehdoton Logistinen regressiomalli, yksilöiden AA genotyyppi osoittivat merkittävää vähentynyt CRC riski verrattuna niihin kantaa GG-genotyyppi (OR = 0,51, 95% CI: 0,28-0,94). Vuonna alleelinen Mallin mukaan A-alleelin kantajia osoitti myös merkittävästi vähentynyt riski verrattuna niihin, joilla G-alleelin kantajia (OR = 0,70, 95% CI: 0,52-0,93). Lisäksi merkittävästi vähentynyt riski CRC löydettiin myös lisäaineena mallissa, jossa per-A-alleelin OR 0,71 (95% CI: 0,54-0,94). Samoin merkitsevästi yhteydessä tämän polymorfismin ja laski CRC riski havaittiin hallitseva malli (OR = 0,65, 95% CI: 0,44-0,96). Vaikka mitään merkittäviä yhdistyksiä löytynyt AG versus GG ja väistyvä malli.

Kahden tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutuksen analyysit.

tutkia mahdollisuuksia vuorovaikutukset rs10795668 ja tupakoinnista, alkoholin käyttää ja BMI, suoritimme kahden tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus analyyseja ehdoton Logistinen regressio. Tulokset näkyvät taulukossa 3. Mitään merkittävää vuorovaikutusta havaittiin mukaisesti

P

arvo vuorovaikutuksen aikavälillä (

P

≥0.017). Niistä yksilöiden BMI≥24 kg /m

2, kuljettaa AA ja AG genotyypit osoitti merkittävästi vähentynyt riski CRC verrattuna kanssa GG genotyypin, jossa OR = 0,45 (95% CI: ,22-,91). Kuitenkin yhdistys ei löytynyt joukossa yksilöiden BMI 24 kg /m

2.

Tulokset Meta-analyysin

Ominaisuudet sisältyi tutkimuksia.

Kuten kuviossa 1, 31 mahdollisesti merkitystä artikkeleita tunnistettiin ja seulottiin, joista 17 artikkelia täytti kriteerit. Kuitenkin, kun lisätutkimuksia, me jätetty 4 tutkimuksissa [26] – [28], [43] varten, jossa potilaiden Lynch oireyhtymä ja toinen 4 tutkimuksissa [44] – [47] hillitsemiseksi päällekkäin osallistujille mukana tutkimuksissa. Lopuksi yhdistetään nykyinen tutkimus, yhteensä 10 julkaisua [6], [17], [18], [20] – [25] kanssa 14 päivästä sarjaa, joka sisältää 39341 tapauksia ja 41566 valvonta otettiin mukaan meta-analyysissä (taulukko 4). Näistä 7 tutkimukset tehtiin eurooppalaiset, 5 aasialaisilla ja 2 Afrikkalainen amerikkalaiset. Genotyyppien rs10795668 verrokeilla sopeutui Hardy-Weinberg tasapaino kaikkien mukana tutkimuksissa (

P

0,01).

Frequency alleelin kontrollipopulaatioissa.

Ei merkittävää heterogeenisyyttä havaittu Euroopan ja Afrikkalainen Amerikan ryhmät (

P

heterogeenisyys

= 0,236 ja 0,462, tässä järjestyksessä). Yhdistetty taajuus käytetty kiinteää random-vaikutusten malli oli 0,327 (95% CI: ,322-+0,333) Euroopan valvonnan ja 0,063 (95% CI: ,051-+0,075) in Afrikkalainen amerikkalainen valvontaa. Oli merkittävä heterogeenisuus Aasian tutkimukset (

P

heterogeenisyys

0,001), ja yhdistetyt taajuus oli 0,385 (95% CI: 0,352-0,419) alle random-vaikutus malli. Nämä yhdistettiin taajuudet olivat samanlaiset kuin raportoidut dbSNP tietokantaan 0,353, 0,390 ja 0,065 eurooppalaisille, aasialaiset ja Afrikkalainen amerikkalaiset, vastaavasti. Koska eri frekvenssijakautuman SNP rs10795668 eri populaatioissa, meta-analyysi aloitettiin kussakin etninen ryhmä erikseen.

Meta-analyysi rs10795668 in liittyvän CRC.

taulukossa 5 on esitetty, vain Aasian ryhmässä merkittävää näyttöä siitä heterogeenisuus havaittiin (

P

heterogeenisyys

= 0,031,

I

2 = 62,3%), siis syrjäisimpien Aasian ryhmä yhdistettiin alla random-vaikutusten malli, ja syrjäisimpien alueiden Euroopan ja Afrikkalainen amerikkalainen ryhmä molemmat yhdistettiin alle kiinteiden vaikutusten mallia. Merkitsevä yhteys variantin ja CRC riski havaittiin sekä Euroopan ja Aasian ryhmien kanssa syrjäisimpien alueiden 0,91 (95% CI: 0,89-0,93) (kuvio 2) ja 0,86 (95% CI: 0,78-0,96) (kuva 3), vastaavasti. Vaikka vuonna Afrikkalainen amerikkalainen ryhmä, variantti näytti raja käänteinen yhdessä CRC riski (OR = 1,24, 95% CI: 0,99-1,56) (kuva 4).

Euroopan aineistoja, lisäanalyysi ilman alustavan tutkimuksen [18] tehtiin, jotta vältetään bias. Sen jälkeen ilman alkuperäisen tutkimuksen näytteitä, yhdistyksen välisen muunnoksen ja CRC riski oli edelleen merkittävä, OR 0,94 (95% CI: 0,90-0,98,

P

heterogeenisyys

= 0,242) (Kuva S1) .

herkkyysanalyysit.

arvioimiseksi vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettiin lisäaine OR, herkkyysanalyysit tehtiin poistamalla yksittäisten tutkimuksessa peräkkäin. Kuten kuvassa S2, yhdistettyjen syrjäisimmät alueet olivat samanlaisia ​​ennen ja jälkeen poistetaan Jokaisessa tutkimuksessa osoittaa vankka vakautta nykyiset tulokset.

Julkaisu bias.

Funnel juoni ja Egger testi oli käytetään arvioitaessa julkaisun bias. Kuten näkyy kuviosta S3, muoto suppilon juoni tuntui symmetrinen. Ja Egger testi ei havainnut julkaisu bias (taulukko 5).

Keskustelu

SNP rs10795668 sijaitsevat 10p14 ensin paljastui liittyvän CRC riskiä monivaiheinen GWA tutkimuksessa, mutta ristiriitaisia ​​tuloksia on raportoitu seuraavat tutkimukset. Esillä tapauskontrollitutkimuksessa löytyi Merkitsevä yhteys rs10795668 polymorfismin ja CRC riski Kiinan väestön. Sitten seuraavat meta-analyysi ehdotti myös, että SNP oli merkitsevästi yhteydessä CRC riski. Tämä meta-analyysi oli ensimmäinen integroida julkaistiin GWA tutkimuksia ja replikointi tutkimuksia selventää vaikutusta rs10795668 vaihtoehtoa CRC riskiä.

SNP rs10795668 karttoja 82 kb LD lohkon (8,73-8,81 Mb) sisällä 10p14 [18]. Tomlinson IP et al. tutki kolmea ylimääräistä SNP tällä LD lohkossa (rs706771, rs7898455 ja rs827405) ja löytänyt todisteita yli yksi sairaus lokuksen alueella [18]. Kuten useimmat riskin variantteja tunnistettiin GWAS, rs10795668 asuinpaikka koodausalueissa geenejä. Lähin ennustettu geenit ovat

BC031880

, joka sijaitsee 0,4 Mb proksimaalisesti rs10795668, ja

LOC389936

, joka sijaitsee 0,7 Mb distaalisesti. Vaikka variantti rs10795668 on havaittu olevan yhteydessä CRC riski, tiedetään vähän funktio SNP. Selvittämään mahdollisia sääntelyyn toimintoja ilmaisun viereisen geenien, Loo LW toteutettiin cis-ilmentymisen polygeeninen ominaisuus analysoi ja löysi Merkitsevä yhteys matalan peräsuolen syövän riskin alleeli (A) rs10795668 klo 10p14 ja lisääntyneen ilmentymisen

ATP5C1

[48].

ATP5C1

koodaa gamma alayksikköä katalyyttinen ydin (F1) mitokondriaalisen ATP nopaliinisyntaasin, entsyymi monimutkainen vastaavan ATP synteesissä, tiedetään olevan keskeinen rooli solujen hengitystä. Yhteinen tapahtuma kasvainsoluissa on aineenvaihdunnan siirryttäessä hengitystä (mitokondrioissa) glykolyysistä (sytosoliin), jota usein kutsutaan nimellä ”Warburg vaikutus” [49]. Useita mekanismeja voi panna kytkin, joista yksi on vähentynyt ilmentyminen beta-alayksikön ATP-syntaasi (F1) (

ATP5B

), mikä johtaa häiriöihin katalyyttinen tehtävä ATP-syntaasi kompleksi, tapahtuma, joka on aiemmin havaittu useita syöpätyyppejä [50], [51]. Lisääntynyt ilmentyminen

ATP5C1

liittyvät A- alleelin rs10795668 olisi johdonmukaista säilyttää toimintaan ATP syntaasin ja Soluhengitys ja mahdollisesti estämällä kasvaimen etenemiseen peräsuolen syövän. Kuitenkin

ATP5C1

, joka sijaitsee at10p15.1, ei ole lähin viereisen geenin. Joissakin tutkimuksissa [52], [53] viittaavat siihen, että GWAS riski vaihtoehtoa ei ensisijaisesti säädellä geenejä, jotka ovat lähimpänä. Transkription sääntelymekanismit vaikutti alleeliset tila voi liittyä monimutkaisia ​​chromatin vahvistuksen tilat ja toiminta kudoksessa eri yhteyksissä. Lisäksi useimmat variantit tunnistetaan GWAS merkitse todennäköisyyttä ollessa kytkennän kanssa ”todellinen” syy variantteja [54], joten on mahdollista, että polymorfismi on kytkentäepätasapainossa kanssa ”todellinen” syy loci. Mitä enemmän, ymmärtäminen biologinen funktio näiden lokusten keskittyen ei-koodaavan variantteja, ehkä on suurin haaste ”post-GWAS” aikakausi [55].

Meta-analyysin tulokset osoittivat merkitsevästi yhteydessä variantti rs10795668 ja CRC riski sekä Euroopan ja Aasian väestöstä, mutta Afrikkalainen amerikkalaiset yhdistys oli rajatapaus merkittävä ja vastakkaiseen suuntaan. Yhdistetty alleelin frekvenssi eri etnistä väestöä vaihtelivat. Lisäksi todettiin, että Kupfer SS et ai. myös, että siellä oli geneettinen heterogeenisyys CRC yhdistysten amerikkalaisia ​​Afrikkalainen versus eurooppalaista syntyperää [24]. Herkkyysanalyyseissä ja julkaisu bias arviointi osoitti nykyisen tuloksia tästä meta-analyysissä olivat luotettavia.

Jotkin rajoitukset tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi on puututtava. Ensinnäkin, otoskoko meidän tapauskontrollitutkimuksessa oli suhteellisen pieni, jolloin suhteellisen riittämätön tilastollinen voima. Toiseksi, meta-analyysi, julkaissut useita tutkimuksia oli edelleen riittämätön analyysien Aasian ja Afrikkalainen amerikkalainen ryhmä, joka saattaa peittää tai liioitella mahdollisen todellisen -alueella. Kolmanneksi, vaikka merkitsevästi yhteydessä rs10795668 ja CRC on vahvistettu tässä tutkimuksessa, toiminnalliset kokeilut ei ole tehty, niin onko tämä muunnos suojelee edelleen epäselvä.

Johtopäätöksenä meidän tapauskontrollitutkimuksessa kiinalaisessa väestön ja meta-analyysi varmisti, että variantti rs10795668 oli merkitsevästi yhteydessä CRC riski. Lisäksi toiminnan tarkastusta olisi suoritettava vahvistaa havainnot, jotka voivat auttaa purkamaan taustalla olevien mekanismien tämän variantin CRC kehittymistä ja etenemistä.

tukeminen Information

Kuva S1.

metsä juoni yhteenliittymän rs10795668 kolorektaalisyöpään eurooppalaisille ryhmä ilman alkuperäistä tutkimusta. (TIF) B doi: 10,1371 /journal.pone.0064310.s001

(TIF) B Kuva S2.

Herkkyysanalyysit eurooppalaisille ryhmä. (TIF) B doi: 10,1371 /journal.pone.0064310.s002

(TIF) B Kuva S3.

Funnel tontti julkaistu bias eurooppalaisille ryhmä. (TIF) B doi: 10,1371 /journal.pone.0064310.s003

(TIF)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0064310.s004

(DOC) B