Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

on kannettu huolta siitä, turvallisuus bisfosfonaatteja; erityisesti mahdollinen yhteys bisfosfonaattien käytön ja ylemmän ruoansulatuskanavan (GI) syöpä. Kaksi julkaistut tutkimukset käyttäen eri tutkimuspopulaatiossa mutta vetää aiempien versioiden saman kansallisen UK tietokantaan, saavutti erilaiset johtopäätökset: yksi löytää mitään todisteita lisäämään riskiä mahalaukun tai ruokatorven syövän bisfosfonaattien käyttäjille ja yksi löytää pieni mutta merkittävästi lisääntynyt riski ruokatorven syöpä liittyy kestoon bisfosfonaattien käytön.

Menetelmät /Principal havainnot

suunnittelu-A case ohjaus tutkimuksessa verrattiin bisfosfonaattia määrättäessä tapauksissa ylemmän GI syövän 1995-2007 käyttäen UK ensihoidon sähköisen potilastiedot (GPRD).

Main tulosmittari-Suhteellinen riski (lähentyvän Odds Ratio harvinaisia ​​tapahtumia) ruokatorven ja mahalaukun syövän kehityksen bisfosfonaattien käyttäjille verrattuna ei-käyttäjille. Kertoimet olemisen tapauksessa ruokatorven syöpään, oikaistu tupakointi, lisättiin merkittävästi naisilla, joilla oli yksi tai useampi bisfosfonaatti reseptien, riskisuhde 1 · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) verrattuna ei- käyttäjille. Ei ollut merkittävää vaikutusta mahalaukun syövän naisilla, riskisuhde oikaistu tupakointistatus, 1,06 (95%: n luottamusväli 0,83-1,37) ja mitään ilmeistä riskiä miehillä joko ruokatorven tai mahalaukun syöpä, riskisuhde oikaistu tupakoinnista 0,78 (95 % CI 0,56-1,09) ja 0,87 (95% CI 0,55-1,36) vastaavasti.

Johtopäätökset /merkitys

Tuloksemme pieni mutta merkittävä kohonnut ruokatorven syöpään naisilla määrätty bisfosfonaatit ja perustuu eniten alttiina tapauksissa mennessä Britanniassa.

Citation: Wright E, Schofield PT, Seed P, Molokhia M (2012) Bisfosfonaatit ja riski ruoansulatuskanavan yläosan Cancer – Case Ohjaus Study käyttäminen General Practice Research Database (GPRD). PLoS ONE 7 (10): e47616. doi: 10,1371 /journal.pone.0047616

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 26 helmikuu 2012; Hyväksytty: 19 syyskuu 2012; Julkaistu: 24 lokakuu 2012

Copyright: © 2012 Wright et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre Guy n ja St Thomas ’NHS Foundation Trust ja Kings College London. GPRD aineisto Tämän tutkimuksen saatiin alla tutkimusyhteistyön lisenssin rahoittama Medical Research Council ja hyväksyi tutkimuksen riippumattoman tieteellisen neuvoa-antavan komitean GPRD (protokolla numero 09_093R). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: MM on saanut avustusta AstraZeneca ja Pfizer sekä vakavista haittavaikutuksista Consortium (yhteistyö korkeakoulujen teollisuus) tutkimuksiin haittavaikutusten reactions.This ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

on ollut 20-kertainen nousu määrääminen bisfosfonaattien yleensä ja alendronaatti erityisesti viime vuosina. Vuonna 1992 0 · 2% naisista yli 40 sisältyvät Britanniassa General Practice Research Database (GPRD) on määrätty bisfosfonaattiyhdiste mutta vuoteen 2005 mennessä oli noussut 4 · 1%. Samalla on ollut rinnakkainen väheneminen hormonikorvaushoidon (HRT) määrätä 8 · 2% vuonna 1991-7 · 0% vuonna 2005, 50% lasku vuodesta 2002, pääosin seurausta huoli liikaa rintasyövän syöpä (ja vähemmässä määrin munasarjasyöpä) ja kardiovaskulaaristen tapahtumien. [1]

Bisfosfonaatit ja erityisesti alendronaatin hyvin tiedetään aiheuttavan sekä dyspepsia ja tulehdusmuutoksia kuten syövyttävän esofagiitti, hidastunut paraneminen, ja limakalvon poikkeavuudet. [ ,,,0],2] monitumaisia ​​jättiläinen soluja on havaittu ruokatorven tulehdusnesteitä. Olipa nämä voivat muuttua pahanlaatuisiksi ei tunneta, mutta on huolestuttu siitä mahdollinen yhteys bisfosfonaattien käytön ja ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään. [3], [4]

Wysowski [3], hänen kertomuksen Yhdysvaltain Federal Drug Administration (FDA), huomattava, että koska alkuperäisen markkinoille alendronaatin vuonna 1995 FDA oli saanut 23 raportit potilaista, joille kehittyi ruokatorven kasvainten lääkkeen käytön jälkeen. Tyypillisesti kaksi vuotta on kulunut siitä, potilaiden alkoi ottaen huumeiden ja alkaa ruokatorven syöpään. Euroopassa ja Japanissa vielä 31 tapausta ei ole raportoitu yhdistää ruokatorven syöpä ja bisfosfonaattien käytön. FDA raportointi ei sisältänyt nimittäjä tietoja. Wysowski ehdotti distaalinen ruokatorven syöpä saattaa liittyä bisfosfonaattien käytön, mutta suositeltava tiukempi tutkimus lähestyy riittävän koon, pituuden seurata, sisällyttäminen vertailuryhmällä, ja ohjaus sekoittavia muuttujia. Sillä välin kirjoittajat ilmoittivat, että lääkkeitä ei tulisi käyttää potilailla, joilla Barrettin ruokatorvi (epänormaali muutos solujen alaosan ruokatorven, ajatellaan johtuvan pääasiassa kroonisen happo refluksi mahasta, sen tärkein merkitys on lisääntynyt riski sairastua adenokarsinooma ruokatorveen). Kuitenkin Merck (päättäjät alendronaatin) eivät ole ilmoittaneet tapauksista ruokatorvisyöpää liittyvät bisfosfonaattien käytön niiden kliinisessä tietokannassa 17000 potilasta.

jälkeen FDA raportoi, nopea viestintä tutkimuksilla, joissa käytetään suuri kansallinen tietokanta Tanskassa ja Medicare edunsaajien Yhdysvalloissa päätökseen ei ollut näyttöä lisääntynyt riski ruokatorven syöpään bisfosfonaattien käyttäjille [5], [6]. Kuitenkin jälleen seuranta-aika oli lyhyt (2 vuotta). Koska suhteellinen harvinaisuus näiden ehtojen ja rajoitettu määrä potilaita, luottamusvälit olivat leveät ja oli mahdotonta päätellä, onko siellä voisi olla kliinisesti merkittävä -alueella. Kaksi julkaistut tutkimukset on tehty UK General Practice Research Database (GPRD) saavutti erilaisiin johtopäätöksiin. Cardwell ym. [7] retrospektiivinen kohorttitutkimus löytänyt mitään todisteita lisääntyminen yhdistetyn riskin mahalaukun ja ruokatorven syövän bisfosfonaattien käyttäjille verrattuna ei-käyttäjiin, riskisuhde 0 · 96, (95% CI 0 · 74- 1 · 49), mutta jälleen luottamusvälit olivat laaja (eli tutkimus on sopusoinnussa myös melko merkittävä vaikutus). Green et al. [8] suorittaa sisäkkäisiä tapaus verrokkitutkimuksessa käytetään otetun näytteen samasta tietokannasta ja löysi yleinen lisääntynyt riski ruokatorven syöpään bisfosfonaatti käyttäjät (Suhteellinen riski 1 · 30, 95% CI 1 · 02-1 · 66). Tämä lisääntynyt yli kymmenen reseptiä tai enintään kolmen vuoden käytön (RR 1 · 93). Vaikka nämä tutkimukset näyttävät antaa erilaisia ​​tuloksia, suhteellisen leveä luottamusvälit menevät päällekkäin olennaisesti, joten tulokset voivat olla sopusoinnussa samaa suuruusluokkaa riskin. Cardwell tutkimuksessa suhteellisen pieni osa altistuu tapauksista mukana rajoittava voima ja tarkkuus.

Dixon ja Solomon [9] ovat tarkastelleet yksityiskohtaisesti ristiriitaisia ​​tuloksia näiden kahden tutkimuksen ja totesi samalla, että vaikka rajaamiseen vertailu potilaalla on yli kolme vuotta altistumisen bisfosfonaatit (mahdollistaa induktion ja latenssi jaksoja) luottamusvälit suhteellisen riskin sekä tutkimuksiin sisältyi mahdollisuus 50% lisäys riskiä. At alle kolme vuotta altistumisen, vaikka kumpikaan tutkimuksessa todettiin kasvu suhteellinen riski ruokatorven syövän bisfosfonaattien käytön, Dixon ja Solomon huomauttavat, että luottamusvälit sekä span yhden ja siksi pitäisi sanoa, että tulokset ovat ”epäselviä” pikemminkin kuin ”ei ole vaikutusta”. Ylärajoilla RR: n 3 vuoden altistuksen ovat 1,73 ja 1,81 vastaavasti mukaan 95%: n luottamusvälit on kaksi määritystä. Ne panevat merkille ”on siis uskottava molemmissa tutkimuksissa, että vaikka paras arvaus olevan” ei lisää riskiä ”, voi olla niin paljon kuin 70%: n nousu perustason riskiä.”

Haber et al [10] pääteltiin kun tarkastellaan sekä vihreän ja Cardwell tutkimukset ja havainnointitutkimuksen esiintyvyys ruokatorven syövän hoitoon Barrettin ruokatorvi Bifosfonaatteja by Nugyen [11], sekä tapaustutkimusraportit Wysowski artikkelissa, että ”todisteita bisfosfonaattien käytölle ja riski ruokatorven syöpä on heikko ja ristiriitaiset ”.

päätavoitteena oli tehdä takautuva tapaus verrokkitutkimuksessa kanssa mahdollisimman teho käyttämällä suurta UK ensihoidon tietokantaan (jäljempänä GPRD), jotta onko yhteenliittymää välillä määrättäessä alendronaattia erikseen (ja bisfosfonaatit yleensä) ja kehittämään ylemmän GI maligniteetti. Olimme erityisen huolissaan saada tarpeeksi tilastollinen voima havaita pientä kasvua harvinainen, mutta vakava sairaus, ja siksi päätti tehdä sovitetun tapaus verrokkitutkimuksessa käyttämällä kaikkia tunnettuja tapauksia ruokatorven ja mahalaukun syöpään. Vaikka tämä on kolmas tutkimus käyttäen tietoja peräisin GRPD, se käyttää myöhemmin ja huomattavasti suuremman version tietokantaan ja se on huomattavasti tehokkaampi.

Methods

Source väestö

Tutkimus Potilaspopulaatiosta aikuiset (miehet naisia) rekisteröity jopa standardin GP (yleislääkäri) käytännöt Britanniassa General Practice Research Database (GPRD) välillä 1.1.1995 ja 31/12/2007. GPRD on ensihoidon tietokanta tilalla noin 5 miljoonaa anonyymin pitkittäisaineiston kirjaa potilaiden rekisteröity kansallinen terveysviranomainen (NHS) GP. [12] Vain UK yleisiä käytäntöjä tietojen hyväksyttyjen laatu voi edistää tietokantaan. Tiukka protokollia seuraa käytäntöjä tietojen syöttämistä. Tarkkuus ja täydellisyys GPRD tietojen, erityisesti suhteessa määrättäessä (lähes 100%) ja syövän diagnoosi (95%) on korkea ja on vahvistettu validointitutkimuksissa. [13], [14]. Aineisto uutto suoritettiin toukokuun 2010 versio GPRD.

Case ja ohjauksenmäärittelyjen

Kotelot oli kliininen tai lähete kirjaa tapahtuman ylemmän GI (UGI) syöpään tutkimusjakson aikana ja niiden ilmoittautumisaika.

UGI syöpä tapahtumaa löydettiin seuraavat READ koodit: (Katso liite S1 täydellinen lista) B

B11 + kaikki tytär koodit-pahanlaatuinen kasvain mahassa

B10 + kaikki tytär koodit-pahanlaatuinen kasvain ruokatorvessa

BB55-linitis plastica

BB5C-gastrinooma ja syövän

B105-pahanlaatuinen kasvain alin kolmannes ruokatorven

B10z-ruokatorven syöpä

B11-1-mahalaukun kasvain

joka tapauksessa neljä verrokeilla Hyväksytty ikä (+/- 2 vuotta) ja sukupuolen ja ilman kirjaa UGI syöpä on valittu tietokannasta. Havainnointi ikkuna matching käytettiin: eli havainnointi kaikkien neljän tarkastukset aloitettiin ennen kuin asiassa ja päättyi sen jälkeen asian. Havainto kertaa valvonnan etsitään tasan niille niiden Hyväksytty tapauksista. Valvontatapahtumat ulkopuolelle tarkkailuikkunaa tapauksen sivuutettiin. Ajan seuranta oli varhaisin: kuolema, viimeinen potilaskertomuksen, käytäntö siirtää tai lopussa tutkimuksen aikana.

Altistumisen arviointi. (Bisfosfonaattien käytön) B

bisfosfonaattien käytön määriteltiin sellainen potilas koskaan määrätty bisfosfonaattiyhdiste tutkimusjakson aikana. Me otettu potilaita, joiden reseptiä bisfosfonaattien lisensoitu hoitoon Pagetin tauti tai luun etäpesäkkeitä (pamidronaatti, ibandronaatti) herkkyysanalyysiin sillä näillä potilailla olisi jo kärsivät syöpään tai Pagetin tauti. Kesto bisfosfonaattien käytön oli aika ensimmäisen ja viimeisen reseptiä. Olemme luokiteltu bisfosfonaattien käytön määrästä annettujen reseptien tutkimusaikana osaksi alhainen (alle 10 lääkemääräykset) ja korkea ( 10 reseptiä).

Kovariaatit

Koska covariates ja mahdollisten sekoittavien tekijöiden arvioimme läsnäolo tupakoinnin merkittävä riskitekijä UGI syöpään. Tupakointi määriteltiin sellainen kirjaa käytöstä vuodesta 1980. Olemme myös oikaistu alkoholin nauttiminen, dyspepsia, protonipumpun estäjä (PPI) käyttöä,

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

) tilan ja kehon painoindeksi (BMI), vaikka aiemmat tutkimukset eivät ole osoittaneet vaikutusta. [8]

Näytteet koon laskenta

Tyypillisesti harvinaisten sairauksien tapausverrokkitutkimukset käytetään tehokkuutta ja voimaa tarjota kelvollisen arvio riskien tai vaarojen suhteen. Useiden valvonta tapausta kohden voi lisätä voimaa, vaikka tehovoitto yli 4 tarkastukset on suhteellisen pieni. 8000 tapauksia 32000 valvonta, laskimme meillä olisi 89% voima havaita ero 2% (50% verrattuna 52%) hintaan, bisfosfonaattien käyttöä molemmille. Jos nopeus bisfosfonaattien käytön oli pienempi, pienin havaittavissa ristitulosuhteen kasvaisi; mutta sen kliinistä merkitystä olisi samanlainen. Esimerkiksi 4% käytettäväksi valvonta (realistisempi luku perustuu tuoreiden lukujen) [8] ja 4 · 8% käyttää tapauksissa, voisimme havaita riskisuhde on 1 · 21 88% teholla. Käytimme Hyväksytty (ikä ja sukupuoli) rakenne vähentää sekoittavia.

Tilastolliset menetelmät

Kun otetaan huomioon sovitetun tutkimusasetelma käytimme ehdollinen logistisen regression laskemiseen korjaamattomissakin odotusarvo suhteet (syrjäisimpien alueiden) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI) varten yhdistyksen välillä bisfosfonaattien käytön ja UGI syöpä. Me oikaistu tärkein sekoitin tupakointi sekä alkoholin nauttiminen, dyspepsia, protonipumpun estäjä (PPI) käyttöä,

H. pylori

tila ja painoindeksi (BMI). Me testattiin vuorovaikutusta sukupuolen ja bisfosfonaattien käytön ja riskien ylemmän GI syöpä. Poistimme analyyseja ruokatorven, mahasyövän ja alendronaatti yksin. Suoritimme herkkyysanalyyseja seuraavasti: lukuun bisfosfonaatteja käytetään hoitoon luustometastaaseja; ilman bisfosfonaatteja aloitettu 6 kuukautta tai vähemmän ennen diagnoosia UGI syövän ja ilman jos READ koodi UGI syöpä oli epävarma. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen Stata versio 11 (Stata Corporation, USA).

Tulokset

Olemme saaneet tietoja 8636 tapauksista UGI syöpä, jossa syöpä diagnoosi päivämäärä oli välillä 01 tammikuu 1995, ja 31 joulukuu 2007, ja 34544 valvonta, 4 tapausta kohden, Hyväksytty ikä (+/- 2 vuotta) ja sukupuoli. Alussa analysoitiin kokonaisen tietoaineiston ja sitten tarkasteltiin osajoukkojen ruokatorven ja mahalaukun syöpätapausta ja valvontaa. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto kuvailevia tilastoja erikseen tapauksissa ja valvontaa.

Tilastollinen analyysi

vaara kaikkien Bisfosfonaattien UGI syövän

Aluksi tutkittiin vaikutusta kaikkien bisfosfonaattien UGI syövän sekä miehiä että naisia ​​ja löysi Odds Ratio (OR) 1 · 13 (95% CI 0 · 99-1 · 28) miesten ja naisten yhdistettiin (liite S2). OR vaikutuksella kaikkien Bisfosfonaattien UGI syöpä naisilla oikaistu tupakoinnista oli 1 · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 56) ja 0 · 81 (95% CI 0 · 62-1 · 06) varten miehet.

vaara kaikkien bisfosfonaattien ruokatorven syövän ja mahasyövän

Kun olemme analysoineet vaikutuksia kaikkien bisfosfonaattien ruokatorvisyöpää vain löysimme OR = 1 · 43 (95% CI 1 · 18-1 · 72) naisilla ja 0 · 87 (95% CI 0 · 65-1 · 18) miehillä. Vastaavat tulokset mahasyövän olivat OR 1,06 (95% CI ,83-+1,35) naisilla ja OR 0,77 (95% CI 0,50-1,20) miehillä. Säätäminen analyysit tupakoinnin tila ei muuttanut tuloksia merkittävästi. OR vaikutuksella kaikkien Bisfosfonaattien ruokatorvisyöpää oikaistu tupakoinnista oli 1 · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) ja naisten 0 · 78 (95% CI 0 · 56-1 · 09) varten miehet (taulukot 2 ja 3).

riski alendronaatin yksin ruokatorvisyöpää

Kun rajoitettu alendronaatille yksin löysimme vastaavan syrjäisimmät alueet 1,37 (95% CI 1,07 -1,75) ja naisten 0,78 (95% CI +0,50-+1,22). OR alendronaatin yksin ruokatorvisyöpää oikaistu tupakoinnista oli 1 · 42 (95% CI 1 · 10-1 · 83) ja naisten 0 · 73 (95% CI 0 · 46-1 · 17) miesten (taulukko 4).

vuorovaikutus bisfosfonaattien käytön ja ruokatorven syövän riskin sukupuoli

Tutustuimme vuorovaikutuksen bisfosfonaattien käytön ja ruokatorven syövän riskin sukupuoli, joka antoi OR = 1 · 27 (95% CI 1 · 10-1 · 47) naisilla (taulukko 2) ja 0 · 84 (95% CI 0 · 66-1 · 07) miesten (taulukko 3); toisin sanoen siellä näytti olevan vaikutusta naisilla, mutta ei miehillä. Vuorovaikutus bisfosfonaattien käytön ja sukupuoli, käyttäen uskottavuusosamäärä (LRT) oli tilastollisesti merkitsevä, p = 0,0011.

Herkkyysanalyysit

suoritettava kolme Herkkyysanalyysien yksikään jotka muuttivat merkittävästi tulokset (taulukko 5). Ensin ulkopuolelle bisfosfonaatit lisensoitu hoitoon luustometastaaseja, sillä näillä potilailla määritelmän olisi jo kärsii syöpään. Vastaava syrjäisimmillä alueilla vaikutuksella kaikkien Bisfosfonaattien UGI syövän oikaistu tupakoinnista olivat 1 · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 57) ja naisten 0 · 80 (95% CI 0 · 61-1 · 05) miehille. Toiseksi me ulkopuolelle reseptien bisfosfonaattien aloitettu enintään kuusi kuukautta ennen UGI diagnoosia päivämäärän perusteella, että aikaväli oli liian lyhyt bisfosfonaatit olla aiheuttajaa. Myöhempi syrjäisimmillä alueilla oikaistu tupakoinnista olivat 1 · 30 (95% CI 1 · 10-1 · 53) ja naisten 0 · 77 (95% CI 0 · 58-1 · 04) miehille. Lopuksi ulkopuolelle silloin, kun READ koodi UGI syöpädiagnoosin oli epävarma. Syrjäisimmillä alueilla oikaistu tupakoinnin näissä tapauksissa olivat 1 · 34 (95% CI 1 · 14-1 · 56) ja naisten 0 · 81 (95% CI 0 · 62-1 · 06) miehille.

keskustelu

Yhteenveto tärkeimmistä havainnoista

tulokset osoittavat, että naisten tapauksia ruokatorvisyöpää olivat huomattavasti todennäköisemmin on määrätty bisfosfonaatti kuin valvontaa. Tämä vaikutus oli selvempi, kun katsoimme alendronaatti sijaan kaikki bisfosfonaatit. Riski jäi merkittävä säätämisen jälkeen vaikutuksesta tupakoinnin. Ei ollut mitään merkittävää näkyvää vaikutusta miehillä joskaan luottamusvälit eivät sulje pois tätä. Ei myöskään ollut vaikutusta mahalaukun syöpään. Tarvittiin covariates – dyspepsia, PPI käyttö, painoindeksi, alkoholin nauttiminen ja

H. pylori

tila ei muuttanut tulosta.

Lukuun bisfosfonaatit määrätty luun etäpesäkkeiden; bisfosfonaatteja aloitettu 6 kuukautta tai vähemmän ennen diagnoosia ylemmän GI syövän ja tapauksia, joissa oli epävarmuutta READ koodaus asia ei merkittävästi muuttanut tuloksia.

Vuodesta tiedot, 95 pois 4442 naisten tapauksista ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään vuosittain Britanniassa voitaisiin liittää bisfosfonaattien käytön (perustuen OR = 1 · 34 bisfosfonaatit naisilla UGI syöpä, 4442 uutta tapausta UGI syöpä naisilla vuonna 2007 ja 8 · 43% naisten tapauksista UGI syöpä on määrätty bisfosfonaatti). [15]

Miten tutkimuksemme erosi muista havainnoista

Solomon et al [6] vastauksessaan Wysowski artikkeli käyttää SEER (Surveillance, epidemiologia ja Lopputulokset ) rekisterin tietoja varaaminen ruokatorven syövän henkilöt saaneet bisfosfonaatteja suun kautta saavien kanssa muiden lääkkeiden osteoporoosiin ja yleinen esiintyvyys on näkijä rekisterissä. He eivät löytäneet eroa, mutta koska he myönsivät, koska harvinaisuus ruokatorven syöpä, luottamusvälit olivat hyvin laaja ja yhteensopiva vaikutus sekä mitään vaikutusta.

Nugyen et al [11] suoritetaan sisäkkäisen tapauskontrollitutkimuksessa tarkastellaan bisfosfonaattien käyttöä ruokatorven syövän tapausten ja kontrollien hoitoon Barrettin ruokatorvi. Tiedot ovat peräisin National veteraaniviraston tietokantaan. He eivät löytäneet merkittävää eroa ryhmien välillä, mutta tapausten määrä ja valvonnan olivat suhteellisen pieniä (116 ja 696 vastaavasti) ja määrä bisfosfonaattien käyttäjien molemmissa ryhmissä oli pieni, jonka kirjoittajat myöntävät rajoittaa voima havaita merkittäviä eroja ryhmiä.

Abrahamsen ja kollegat ovat raportoineet kahden kohorttitutkimusten tietojen avulla kansallisten rekisterien Tanskassa. Ensimmäinen vuonna 2009 [5], julkaisi vastauksena Wysowski tapauksessa raportteja, katsoi 13678 potilaalla on murtumia, jotka olivat käyttäneet bisfosfonaatit ja vertasi niitä 27356 hallintalaitteet samaa sukupuolta ja samanikäisiä ja murtuma tyyppi. He löysivät vähentänyt ruokatorvisyöpäriskit bisfosfonaattiryhmän ja eroa mahasyövän kahden ryhmän välillä. Kuitenkin seuranta oli suhteellisen lyhyt (2,2 vuotta) ja tapausten kokonaismäärä tunnistettu pieni (37 ja 48 varten maha- ja ruokatorven syöpä vastaavasti). Marraskuussa 2010 he raportoivat lisätutkimuksia, joka verrattiin 30606 alendronaatti käyttäjille 122424 verrokkeihin [16]. Tällä kertaa he löysivät pienempi riski mahasyövän alendronaattiryhmässä (OR 0,61; 95% CI 0,39-0,97) eikä lisääntynyt riski ruokatorven syöpään (OR 0,71; 95% CI 0,43-1,19), mutta luottamusväli ruokatorven syöpä on varsin laaja ja on yhteensopiva vaikutus sekä mitään vaikutusta. He totesivat myös, että alendronaatin käyttäjät olivat todennäköisesti on ollut hiljattain ylempi tähystykseen.

Vestargaard [17] suoritetaan toinen kohorttitutkimuksessa tanskalaista potilaista, mutta huomattavasti suurempi määrä. 103562 potilaat käyttävät lääkkeitä osteoporoosin verrattiin 310683 iän ja sukupuolen verrokeilla. He löysivät Lisääntynyt riski alendronaattihoidon ja etidronaatti ruokatorven syöpään (RR 2,32 ja 2,00 vastaavasti), joka näkyi voimakkaimmin pieniä annoksia ja lyhytkestoisia, mutta silti läsnä suurempia annoksia ja pidempiaikaisen.

Chen et al [18 ] ovat käyttäneet saatavien tietojen sairausvakuutusmaksu Tietokanta Taiwan (NHIRD) suorittaa tapaus ohjaus tutkimuksessa verrattiin alendronaatti reseptien 282 tapauksissa ruokatorven syöpään ja 2811 tarkastuksia. He löysivät 31,2% tapauksista oli määrätty alendronaatti ja 27,1%: n säätimiä rinnastaa säätää OR 0,61; 95% CI 0,21-1,75 joiden p-arvo on 0,36. Luottamusväli, kuten muissakin tutkimuksissa on yhteensopiva vähäinen vaikutus (esimerkiksi 50%: n lisäys tai vähennys) sekä mitään vaikutusta.

Ho et al [19] julkaisi äskettäin toisen tutkimuksen Taiwanista käyttäen samaa väittää tietokanta (NHIRD). Tämä oli suuri tapaus ohjaus tutkimuksessa verrattiin bisfosfonaattia määräämistä vuonna 16204 tapauksissa ruokatorven syövän 64816 valvontaa. Kaiken kaikkiaan he löysivät bisfosfonaattien oli määrätty 7,8% tapauksista vs. 3,6% valvonnan, mutta ne sitten tauko analyysin alas käyttötiheys bisfosfonaattien ja löytää vähenemässä syrjäisimpien alueiden välillä harvinaista käyttävät säännöllisesti 3,86-2,68 ja myös aika noudatetaan ja päätellä, että ei ole vaikutusta. Valitettavasti ei ole luottamusvälit raportoidaan ja numerot usein ja säännöllisesti bisfosfonaatin käyttäjät ovat hyvin pieniä kokonaisuudessaan; kirjoittajat luottaa perus virhe vertaamalla p-arvojen epätasainen kokoinen ryhmien sijaan, että voimassa oleva testi. [20] Jos tarkastellaan harvinaisen käyttäjäryhmä, jolla on suurin määrä tapausten ja kontrollien kolmen tarkasteluajanjaksoina niin OR: t ovat 3,86, 2,58 ja 2,27 yhden vuoden kolme vuotta tai viiden vuoden ap arvosta 0,001.

Tämä viimeinen tutkimus osoittaa ongelman tutkimukset sivuvaikutuksia lääkkeiden, joiden tulos on harvinainen sairaus (ruokatorven syöpä, esiintyvyys 9.8:100,000 UK ikävakioitu rate 2008) [15], ja altistuminen on myös suhteellisen pieni (keskimäärin määräämistä bisfosfonaattien Britanniassa 4,1% vuonna 2005) [1].

molemmat aiemmat tutkimukset tämän datan käytön setti (GPRD) seurasi erilaisia ​​lähestymistapoja ja oli oleellisesti pienempi määrä altistuneiden ruokatorven syöpätapauksista (79 Cardwell, 90 vihreä) kuin meidän. Heidän luottamusvälit ovat vastaavasti laajempi, ja on päällekkäisyyttä. (Cardwell: säätää HR 1 · 07 (95% CI 0 · 77-1 · 49) Vihreä: RR1 · 30 (95% CI 1 · 02-1 · 66). Osana harvinainen sairaus, pieni numeerinen ero riskisuhde, riskisuhde ja Odds Ratio voidaan jättää huomiotta. muodollinen testi ero ei ole mahdollista, koska tutkimukset hyödyntää samoja tietoja. on kuitenkin huomattava päällekkäisyys Cardwell Greenin tulokset 1 · 02 1 · 49.

Tässä tutkimuksessa, jossa 225 altistuu ruokatorven syöpä tapauksissa yli kaksi kertaa niin paljon, OR ruokatorven syöpään, miehille ja naisille oikaistu tupakointi, on 1 · 30 (95% CI 1,21 -1 · 39), joka on sisällä päällekkäisiä huomannut edellä, mutta luottamusväli on paljon kapeampi.

Mahdollisia mekanismeja yhdistys bisfosfonaattien ruokatorven syöpä ja miksi tämä voi vaihdella sukupuolen

mekanismi voi tapahtua tulehduksellinen muutoksia ruokatorven limakalvoon, tunnettu jo sivuvaikutuksena bisfosfonaattien. [21], [22] ilmeinen vaikutus miehillä voi olla), koska paljon pienempi paljon miehiä ( 25% kokonaismäärästä) määrätty bisfosfonaatit (ja siten vaikeuden osoittaa vaikutusta harvinainen sairaus) on kuitenkin merkittävä vuorovaikutus koe viittaa vahvasti siihen, että ero on todellinen; b) havainto, että keski-ikä miesten määrätty bisfosfonaatit (67 · 8) oli pienempi kuin naisilla (69 · 7) ja ilmaantuvuus UGI syövän kasvaa huomattavasti iän myötä. Kun vähensimme koko otoksen koko on 25% alkuperäisestä ja uudelleen juoksi analyysi, vaikutus naisilla, vaikka läsnä (OR1.2) ei ollut enää merkitsevä (p = 0,2). Naiset ovat yleensä määrätty bisfosfonaatit Osteoporoosin esiintyvien idiopathically taas miehet ovat todennäköisemmin määrätty bisfosfonaatit iatrogenically aiheuttanut osteoporoosin, tyypillisesti steroideja määrätty keuhkoahtaumatauti tai jopa ennaltaehkäisevästi, jos on suuri annos steroideja yli kolme kuukautta. Osa riskitekijöiden lisäksi pitkäaikainen steroidien käyttöä, kehittää osteoporoosi – tupakointi, runsas alkoholin nauttiminen, anoreksian /alhainen BMI, ja huono ravinto – ovat myös riskitekijöitä ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään. Vaikka korjaamalla nämä tekijät analyysissä ei muuttanut tuloksia voi olla, että ryhmänä osteoporoosia sairastavia naisia ​​on suurempi riski kuin miehet samanikäisiä ylempi GI syöpään.

vahvuudet ja rajoitukset

suurin vahvuus tutkimus on, että se perustuu yksi luotettava väestö näytteitä tasalla ja käyttää sähköisen potilaskertomuksen lähinnä hallinnollinen väittää data (Zhang et al [23] ovat kuvanneet liittyvät ongelmat käyttäen jälkimmäinen) . Se perustuu myös eniten tapauksia antaa suhteellisen tarkka luottamusväli. Olimme varmoja meidän otoskoko laskelmia pysty havaitsemaan jopa melko pienet erot ja että negatiivinen tulos olisi vahvoja todisteita vastaan ​​haitallinen vaikutus, joka oli tärkeä kansanterveyden näkökulmasta.

rajoitukset Tutkimuksemme ovat että noudattaminen bisfosfonaatteja ei muodollisesti mitattiin (mutta tämä on yleinen ongelma on suuri anonyymin tietokannan tutkimukset) ja vaikka tarkkuus GPRD syöpä koodit on todennäköisesti suuri niitä ei muodollisesti validoitu. Walker [24] on äskettäin julkaissut tutkimuksen tarkkuutta tunnistamista ruokatorven syövän GPRD ja totesi, että vaikka olennaisesti kaikki tapaukset, joissa on koodi ehto oli ruokatorven syöpä kliiniset puhkeamista saattaa olla huomattavasti aikaisemmin kuin ensimmäinen koodi tallennettu GPRD. Tämä voi vaikuttaa kohorttitutkimusten lyhyillä seurata kertaa, mutta ei tapausverrokkitutkimukset.

takautuvan pitkittäistutkimus on myös aina rajoituksia puutteellisten tietojen tallennus; lääkemääräyksen ei vapauteta /otettu; puuttuva tieto; mittaamatta sekoittavien tekijöiden jne

Ruokatorven syöpä on harvinainen mutta usein kuolemaan ja liittyy huomattavaa sairastuvuutta. Bisfosfonaatit yleensä ja alendronaatti erityisesti ollaan suositellaan, nykyisten osteoporoosin ehkäisyyn ohjeita, jotta yhä useammat miehet ja naiset pääasiallisesti vanhemmissa ikäryhmissä. Meidän tiedot tukevat pieni lisääntynyt riski ruokatorven syöpään naisilla määrätty bisfosfonaatit. Harvinainen sairaus, kuten tämä (esiintyvyys ruokatorven syövän 60-79 ikäryhmässä on 10 /100,100) se olisi erittäin suuri mahdollisille kohorttitutkimukset, riittävän pitkä seuranta vahvistaa ja selkeyttää koko yhdistyksen eikä kukaan ollut Tähän mennessä julkaistut kuitenkin Vinogradova et al [25] ovat äskettäin julkaissut protokolla suuri sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa käyttäen Qrisk tutkimustietokantaan (huomattavasti suurempia kuin GPRD) jossa tarkastellaan yhdistyksen välillä bisfosfonaatti määräämisen ja 10 yleisin primaarisyöpien diagnosoidaan potilailla vuosina 1996 ja 2011.

läsnäollessa yhdistyksen ja uskottava mekanismi huomioon mahdollisten syy (ärsyttää mahalaukun ja ruokatorven limakalvon) olisi järkevää noudattaa varovaisuutta määrättäessä bisfosfonaatit potilaille, joilla on ennestään riskitekijöitä ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään (vaikka valitettavasti monet näistä ovat myös riskitekijöitä osteoporoosin) ja on pienempi kynnys näitä potilaita tutkittaessa, jos on bisfosfonaatit, jos ne viittaavia oireita ylemmän GI syöpä.

tukeminen Information

Liite S1.

Luettelo Read /OXMIS koodit todisteena ylemmän GI maligniteetti.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047616.s001

(DOCX) B Lisäys S2.

vaikutus Bisfosfonaattien UGI syövän miesten ja naisten.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047616.s002

(DOCX) B